惡心，是醫(yī)療保健中最常見的癥狀之一。對于人體而言, 惡心的起源可謂是五花八門：從懷孕、暈車、偏頭痛、視覺不適感到吃了腐敗食物或接受化療，這種令人不快的感覺總在困擾著人類。雖然惡心的感覺時而“到訪”，但在重要的情況下，例如：當身體攝入毒素或感染時，惡心會促使嘔吐，幫助我們排出有害物質(zhì)以維持健康。然而，當惡心發(fā)生在其他情況下，例如懷孕期間，或作為癌癥或糖尿病治療的副作用時，它就可能成為一個嚴重的問題。例如，有患者因嚴重的惡心感而放棄了拯救生命的治療。此外，不加控制的嘔吐會導致電解質(zhì)失衡，在極少數(shù)情況下，還會引發(fā)危及生命的脫水。目前臨床上的抗惡心藥物通常不那么有效，很大程度上是因為科學家們對產(chǎn)生惡心的機制還沒能完全理解。近日，發(fā)表在《Cell Reports》上的一項新研究中，來自哈佛醫(yī)學院的研究團隊闡明了引發(fā)惡心的基本生物學原理，并指出了一個重要的臨床靶點。該研究為開發(fā)更有效的抗惡心藥物奠定了基礎(chǔ)。研究第一作者、哈佛醫(yī)學院細胞生物學系研究員張楚楚說：“因此，在了解惡心的機制以前，我們無法真正開發(fā)出更好的治療策略。”上世紀五十年代，科學家們在催吐實驗中發(fā)現(xiàn)切除腦干postrema區(qū)域會使動物對大部分的催吐劑沒有反應。因此，postrema區(qū)域被認為與惡心有關(guān)。該區(qū)域位于腦干中的第四腦室，而且位于血腦屏障之外。這意味著，postrema區(qū)域可以接觸到血液中的各種物質(zhì)。兩年前發(fā)表在《Neuron》上的一項研究中，該團隊發(fā)現(xiàn)了引起惡心的postrema區(qū)域興奮性神經(jīng)元及其相關(guān)受體，并描述了表達GLP1受體的神經(jīng)元。GLP1是一種與血糖和食欲控制有關(guān)的蛋白質(zhì)。他們指出，這種受體是糖尿病藥物的常見靶點，而惡心是糖尿病藥物的主要副作用。實驗顯示，當帶有GLP1受體的神經(jīng)元被激活時，小鼠會表現(xiàn)出惡心的跡象；而當關(guān)閉該神經(jīng)元時，惡心行為就會停止。研究人員還繪制了位于血腦屏障外惡心誘導神經(jīng)元群，以便可以檢測出血液中的毒素，從而了解哪些受體在postrema區(qū)域（AP）表達，哪些類型的通路可能參與了惡心信號傳導。研究人員表示，干預惡心的一個傳統(tǒng)方法是使用藥物抑制劑阻斷這些信號通路。在這項新研究中，該團隊重點關(guān)注了postrema區(qū)域的興奮性神經(jīng)元和抑制性神經(jīng)元，以試圖找到新的能消除惡心的方法。首先，他們探索了postrema區(qū)域抑制性神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能。通過對這些神經(jīng)元的解剖和映射研究發(fā)現(xiàn)，它們形成了一個與附近興奮性神經(jīng)元相連的密集網(wǎng)絡(luò)（見下圖）。當研究人員激活這些抑制性神經(jīng)元時，小鼠停止了通常由興奮性神經(jīng)元引發(fā)的惡心行為。紅色為抑制性神經(jīng)元，白色為興奮性神經(jīng)元在進一步研究中，研究人員在postrema區(qū)域確定了三種類型的抑制性神經(jīng)元，其中一種表達GIP受體，GIP是一種在進食后由消化系統(tǒng)釋放的小蛋白質(zhì)，它刺激胰島素的釋放以控制血糖。張楚楚說：“我們很好奇這種機制是如何發(fā)揮作用的，是否能通過控制GIP受體標記的抑制性神經(jīng)元群來消除惡心行為?！?/span>隨后，研究人員發(fā)現(xiàn)，當使用GIP激活這些抑制性神經(jīng)元時，由化學信使GABA引發(fā)的抑制性電流流向附近的興奮性神經(jīng)元，從而降低了它們的活性。在行為水平上，給予小鼠GIP以激活這些抑制性神經(jīng)元可以消除惡心行為；而當抑制性神經(jīng)元被破壞時，即使在給予GIP后，小鼠仍會表現(xiàn)出惡心的跡象。該團隊指出，由于小鼠不會嘔吐，所以這項研究是觀察動物是否存在暗示惡心的行為，例如避免使用有毒物質(zhì)?？紤]到人類擁有相同的通路，他們認為這種機制可能也存在于人體中。研究人員表示，在藥理學可及的大腦區(qū)域識別抑制性神經(jīng)元，可以簡單地利用這些神經(jīng)元消除惡心的反應。位于postrema區(qū)域的腦干抑制性神經(jīng)元可能是抗惡心藥物開發(fā)的一個重要的臨床靶點。這無疑是開發(fā)抗惡心治療的新策略。張楚楚說，GIP已經(jīng)被研究作為一種潛在治療惡心的方法。事實上，初步研究表明，給予GIP或激活GIP受體可以減少能嘔吐動物的惡心癥狀，包括雪貂、狗和鼩鼱。科學家目前正在將GIP納入靶向GLP1受體的糖尿病治療中，目的是減少引發(fā)惡心的副作用。該團隊表示，將繼續(xù)探索惡心的基本生物學原理，包括大腦中這些抑制性神經(jīng)元是如何自然激活的，以及還有哪些大腦區(qū)域參與控制它們的活動。他們還希望研究抑制性神經(jīng)元表達的其他受體，以及參與這些表達過程的信號因子。張楚楚說：“由于引發(fā)惡心的方式不同，可能有不同的受體和信號因子可以作為抑制惡心的藥物靶點。我們想更多地了解各種惡心機制，以便我們能夠根據(jù)具體情況制定更好的治療策略?！?/span>論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110953
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2020.11.010
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