9月13日，2020年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)暨青年委員會(huì)會(huì)議上，來自河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院肝病科的南月敏教授以近年來國內(nèi)外發(fā)表的幾項(xiàng)大型研究內(nèi)容為切入點(diǎn)，向我們分享了國內(nèi)外HILI的發(fā)展趨勢(shì)、影響因素、HILI臨床表現(xiàn)及分型、鑒別診斷、HILI與DILI的異同、診療原則和預(yù)防等幾個(gè)方面的重要內(nèi)容。
根據(jù)亞太數(shù)據(jù)顯示，DILI在普通人群中發(fā)生率1/100000~20/100000，而HILI在全部藥源性肝損傷中的構(gòu)成比為20%，占據(jù)第二位。美國的草藥和膳食補(bǔ)充劑所致DILI也逐年提升，由2005年7%提升至2012年19%。
按照藥物肝毒性分類，2020年版《中國藥典》將83種具有潛在毒性的中草藥進(jìn)行了分級(jí)，其中低毒性藥物占據(jù)31類，中毒性有42類，劇毒藥物10類。在這83個(gè)品種中，病例報(bào)道最為常見的包括何首烏，大黃、補(bǔ)骨脂、雷公藤等。在中醫(yī)體系中，出現(xiàn)HILI相關(guān)報(bào)道較多的則為骨傷科的活血化瘀劑（主要成分含朱砂、大黃）、安神劑（含何首烏、五味子、半夏、大黃）、解表劑（含朱砂、柴胡、薄荷）。這些藥物多含有生物堿、糖苷類、萜類內(nèi)酯、蒽醌類和重金屬等活性成分，也是引起藥物性肝損的最主要原因。
除了藥物本身的肝毒性外，中草藥應(yīng)用不規(guī)范、不合理聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致部分成分過量以及特異質(zhì)反應(yīng)也是引起HILI的重要因素。此外，合并皮膚病和骨關(guān)節(jié)病的患者更容易出現(xiàn)HILI。
HILI相關(guān)因素
中草藥誘導(dǎo)肝損傷的主要機(jī)制有氧化應(yīng)激途徑、細(xì)胞凋亡途徑和膽汁酸代謝途徑。
· 氧化應(yīng)激途徑中藥物活性成分被CYP450代謝，產(chǎn)生DHR/DHPAs，致ROS過量，代表藥物有含有生物堿類成分的何首烏、半夏、吳茱萸等中藥；
· 細(xì)胞凋亡途徑中，DHR/DHPAs激活BCL-2家族引起細(xì)胞凋亡；
· 膽汁酸代謝途徑中，GSH耗竭致其MMP-9滅活作用減弱，大量釋放入細(xì)胞間質(zhì)致其降解增加，阻礙膽汁酸流動(dòng)，引起膽汁酸淤積。
中草藥發(fā)生肝損傷潛伏期中位時(shí)間1~3個(gè)月，HILI的臨床表現(xiàn)無特異性，可以引起目前已知的所有急性、亞急性和慢性肝損傷類型。
急性和亞急性HILI臨床表現(xiàn)無特異性且臨床表現(xiàn)差異較大，可僅僅表現(xiàn)為無癥狀的肝臟生化指標(biāo)異常，部分肝細(xì)胞損傷型表現(xiàn)為乏力、食欲不振、厭油膩、惡心、嘔吐等；混合型肝損傷的患者出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多等變態(tài)反應(yīng)，嚴(yán)重者可合并腎損傷等多器官損傷。
慢性HILI可表現(xiàn)為多種慢性肝病形式，包括肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞?。℉SOS/VOD）、慢性肝炎、肝硬化、慢性肝內(nèi)膽汁淤積、硬化性膽管炎等。
相較于西藥，HILI在女性中的發(fā)病率高于男性（71% vs 51%），再激發(fā)陽性率及死亡率更高，且患者多以肝細(xì)胞損傷型為主。
《藥物性肝損傷診治指南》中RUCAM量表用于藥物和肝損傷之間因果關(guān)系的評(píng)價(jià)。然而，與西藥導(dǎo)致的DILI相比，中草藥與肝損傷之間的因果關(guān)系判斷更加復(fù)雜，如存在配伍禁忌、聯(lián)合用藥、中藥制劑中添加化學(xué)藥成分造成藥物濫用等，HILI診斷難度更大。在此次大會(huì)上，南教授也給出了中藥藥源性肝損傷因果關(guān)系的評(píng)估方法和標(biāo)準(zhǔn)。
HILI因果關(guān)系的評(píng)估方法和標(biāo)準(zhǔn)
及時(shí)發(fā)現(xiàn)及停用可導(dǎo)致肝損傷藥物是防止HILI進(jìn)展的根本措施。對(duì)于呈進(jìn)展性肝損傷且伴明顯臨床癥狀，應(yīng)合理選擇抗炎保肝藥無對(duì)癥支持治療。針對(duì)免疫特異質(zhì)/嚴(yán)重膽汁淤積患者，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能為重要救治措施。發(fā)生ALF/SALF的患者，則應(yīng)考慮肝移植。
表 特殊DILI的治療
在會(huì)議的最后，南教授提到了HILI的預(yù)防。她認(rèn)為重視中草藥的肝毒性，加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員的培訓(xùn)及廣大群眾的宣教，提高對(duì)HILI的認(rèn)識(shí)，同時(shí)應(yīng)提高中醫(yī)醫(yī)師的中醫(yī)辨證論治整體水平。
其次，對(duì)已有肝損傷報(bào)道的中草藥應(yīng)謹(jǐn)慎使用，嚴(yán)格限制劑量和療程，特別是對(duì)長期服用中草藥的既往有慢性肝病基礎(chǔ)的患者應(yīng)定期檢測(cè)肝功能。
最后，對(duì)于既往出現(xiàn)HILI患者應(yīng)避免再次使用與肝損中中草藥有相同或相似化學(xué)成分的中草藥。
南月敏教授
河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病科主任
主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，河北省高端人才，享受國務(wù)院特殊津貼專家
中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)候任主任委員
中國中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師協(xié)會(huì)肝病專家委員會(huì)副主任委員
中國民族醫(yī)藥學(xué)會(huì)肝病學(xué)/傳染病學(xué)分會(huì)常務(wù)理事
河北省醫(yī)學(xué)會(huì)第八屆理事會(huì)理事
河北省醫(yī)師協(xié)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)主任委員
河北省中西醫(yī)結(jié)合分會(huì)肝病專家委員會(huì)主任委員
河北省免疫學(xué)會(huì)感染免疫專家委員會(huì)主任委員
中華肝臟病雜志第六屆編輯委員會(huì)副總編輯
Frontiers in Oncology 副主編
ACAMC/WJH等雜志編委
承擔(dān)國家級(jí)及省部級(jí)課題27項(xiàng)及獲河北省科技獎(jiǎng)18項(xiàng)
發(fā)表SCI、中華系列/核心期刊論文170余篇，主編/參編著作13部
聯(lián)系客服
