歐洲泌尿外科學(xué)會(EAU) 2020年系列指南已于2020年3月25日正式發(fā)布，其中性與生殖健康指南旨在全面概述與成年男性性健康和生殖健康相關(guān)的醫(yī)學(xué)方面。這些指南涵蓋了以前的EAU關(guān)于男性性功能障礙、男性不育癥和男性性腺功能減退的指南。本文由北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院泌尿外科于文曉博士、中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院男科高慶和博士對男性性腺功能減退癥（以下簡稱《指南》）進行解讀。分為上下兩部分包括男性性腺功能減退癥的定義、流行病學(xué)、病因?qū)W、病理生理、診斷及治療等內(nèi)容。本文由中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院男科郭軍主任醫(yī)師審校。
1.6 LOH治療
1.6.1治療LOH的適應(yīng)癥和禁忌癥
有癥狀而性腺功能低下（總睪酮<12 nmol/L）且無特定禁忌癥的患者適合接受睪丸激素治療（表4）。
絕對禁忌癥是未經(jīng)治療的乳腺癌和前列腺癌(PCA)。急性心血管事件以及未得到控制或控制不佳的充血性心力衰竭和嚴(yán)重的下尿路癥狀(國際前列腺癥狀評分(IPSS)>19)代表其他相關(guān)禁忌癥，因為沒有足夠的信息表明睪酮治療對這些患者存在長期效果。此外，靜脈血栓栓塞癥的陽性家族史需要進一步的分析，以排除未診斷的血栓-纖溶功能低下的情況。這些患者在睪酮治療開始前需要進行仔細咨詢。血細胞比容(HCT)高于54%應(yīng)根據(jù)臨床情況要求停用睪酮、減少劑量、改變劑型和靜脈滴注，以避免任何潛在的心血管并發(fā)癥。在睪酮治療開始之前，應(yīng)仔細評估較低的基線HTC水平(48-50%)，以避免治療過程中出現(xiàn)病理性升高，特別是在患有慢性阻塞性肺病(COPD)或阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)等高危男性的情況下。因此，弗雷明翰心臟研究表明，HTC>48%代表著與冠心病(CAD)風(fēng)險和死亡率增加相關(guān)的狀況，并與心血管疾病相關(guān)。最后，睪酮治療抑制促性腺激素和內(nèi)源性睪酮分泌以及精子生成。因此，睪酮治療在想要生育的個體中是禁忌。繼發(fā)性性腺功能減退癥的特征是促性腺激素水平低或不適當(dāng)?shù)卣?；因此，如果需要生育，其理論基礎(chǔ)是用促性腺激素和促黃體生成素類似物取代促性腺激素。
1.6.2睪酮治療結(jié)果
1.6.2.1性功能障礙
性功能問題是性腺功能減退患者的主要癥狀。一致證據(jù)表明，性腺功能低下的男性(總睪酮<12nmol/L)應(yīng)用睪酮治療可能對性生活的幾個方面有益處；相反，沒有證據(jù)表明使用睪酮治療對性腺正常男性性功能障礙有益。對性功能的有益影響似乎更多地與睪酮水平正?；嘘P(guān)，而不是使用的特定睪酮處方。最近使用國際勃起功能指數(shù)(IIEF)作為一個可能的結(jié)果評估工具，對僅使用安慰劑對照的RCT進行的薈萃分析顯示，睪酮治療顯著改善勃起功能(根據(jù)IIEF-勃起功能領(lǐng)域評分)，并且較嚴(yán)重的性腺功能低下癥(即總睪酮<8nmol/L)的患者比較輕的性腺功能低下癥患者(即總睪酮<12nmol/L)更有可能取得更好的改善。(注：根據(jù)國際勃起功能指數(shù)(IIEF))，睪酮治療可顯著改善勃起功能(根據(jù)IIEF-勃起功能領(lǐng)域評分)，且較嚴(yán)重的性腺功能低下(即總睪酮<12nmol>65歲)男性的12項性活動指標(biāo)中有10項持續(xù)改善，特別是性交、自慰和夜間勃起的頻率(根據(jù)PDQ-Q4衡量)。改善的程度顯示與血清總睪酮、FT和E2水平的升高成正比，無法證明閾值水平。此外，一項對220名患有或不患有T2 DM的METs男性的研究還發(fā)現(xiàn)，那些報告性問題的男性的性功能確實有所改善，IIEF評分有所改善，性欲和性滿意度也有特別的提高。
1.6.2.2與睪酮充足的男性相比，遲發(fā)性性腺功能減退癥患者的身體成分和代謝特征與較大百分比的脂肪含量和較小的肌肉含量有關(guān)。低睪酮的主要影響是增加內(nèi)臟脂肪，但也會導(dǎo)致肝臟和肌肉中脂質(zhì)的沉積，并與動脈粥樣硬化有關(guān)。如上所述，一些已發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，睪酮療法降低了體脂，增加了肌肉含量。此外，通過睪酮治療也發(fā)現(xiàn)可以減少腰圍、降低體重和BMI，這些效果在治療12個月后更加明顯。然而，應(yīng)該認識到，這些結(jié)果主要來自注冊和觀察性試驗，由于睪酮暴露組的非隨機分布存在選擇性偏差的風(fēng)險，這些試驗具有重大局限性。因此，從隨機對照試驗得出的數(shù)據(jù)顯示，只有相同數(shù)量的脂肪含量和肌肉含量得到改善，而體重沒有任何改變。
1.6.2.3情緒和認知
幾項觀察性研究記錄了抑郁癥狀、生活質(zhì)量下降和性腺功能減退之間的關(guān)系。然而，性腺功能減退與抑郁癥的發(fā)病率之間的特定關(guān)系尚未明確。只有少數(shù)安慰劑對照的RCT研究了睪丸激素療法在改善抑郁癥狀中的作用。來自TTrials的數(shù)據(jù)表明，使用多種儀器作為連續(xù)措施，睪丸激素療法可改善情緒和抑郁癥狀。然而，最終的影響幅度很小。根據(jù)這一數(shù)據(jù)，對現(xiàn)有研究進行的最大規(guī)模的薈萃分析，包括來自27項隨機對照試驗的1890名性腺功能低下的男性(基線總睪酮<12nmol/L或FT<225pmol/L)，證明睪酮治療的陽性效果在癥狀較輕的患者中尤為明顯。睪酮治療T2 DM的BLAST研究報告說，與沒有抑郁的男性相比，那些有抑郁的男性對性功能障礙癥狀的反應(yīng)較少。有關(guān)睪酮治療對生活質(zhì)量影響的可靠數(shù)據(jù)有限。盡管最近的薈萃分析表明睪酮治療比安慰劑有顯著的效果，但其幅度較低，異質(zhì)性較高，因此降低了該效果的科學(xué)價值。睪酮療法在認知障礙患者中的作用更加不確定。TTrials評估了493名與年齡相關(guān)的記憶障礙患者接受睪酮治療的效果，以評估認知功能幾個方面的可能改善。然而，最終結(jié)果未能證明睪酮療法在改善認知功能方面有任何有益的效果。
1.6.2.4骨
證據(jù)表明，骨礦化需要在正常范圍內(nèi)循環(huán)性類固醇。輕度性腺功能減退與骨量減少/骨質(zhì)疏松之間的可能聯(lián)系很弱，而嚴(yán)重性腺功能減退(總睪酮<3.5 NM)經(jīng)常與骨質(zhì)丟失和骨質(zhì)疏松癥有關(guān)，與患者年齡無關(guān)。兩個獨立的薈萃分析顯示，睪酮治療對骨密度(BMD)有積極影響，在腰椎水平的影響最高。同樣，來自TTrials的數(shù)據(jù)證實，睪酮治療增加了性腺功能減退男性的骨密度，特別是在腰椎水平。然而，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)不足以確定單獨使用睪酮治療對骨折風(fēng)險的影響。此外，在高危骨折的性腺功能減退患者中使用睪酮治療作為抗吸收治療的輔助手段還沒有確定。因此，對于性腺功能低下的骨折高危男性，單用抗吸收療法必須是首選治療方法。聯(lián)合抗再吸收治療和睪酮治療應(yīng)僅與性腺功能減退相關(guān)的癥狀聯(lián)合使用。
1.6.2.5活力和體力
睪酮刺激肌肉生長和力量的作用是公認的。因此，雄激素-合成類固醇(AAS)在幾項競技運動中已被用作提高體能的增強劑。為此，性腺功能低下男性的睪酮治療已被證明既能增加肌肉質(zhì)量，又能減少脂肪質(zhì)量，但對最終體重的影響有限。盡管有這些證據(jù)，睪酮療法在行動能力受限的老年男性中的作用仍不清楚。1999-2004年國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查的結(jié)果無法得出總體循環(huán)睪酮水平和體力活動量之間的任何聯(lián)系。然而，在非肥胖男性中，那些體力活動量最高的四分位數(shù)的人比那些體力活動最低的四分位數(shù)的人有明顯的低或低于正常睪酮的可能性。來自TTrials的數(shù)據(jù)表明，睪丸素治療不會顯著增加參加身體功能試驗的387名受試者在6分鐘內(nèi)步行距離增加>50米的比例或絕對步行距離增加。然而，當(dāng)TTrials的整個人群被考慮時，報告了對這兩個參數(shù)的顯著的積極影響，盡管影響不大。類似的數(shù)據(jù)也來自活力試驗。
1.6.3治療選擇
1.6.3.1生活方式因素
如上所述，功能性性腺功能減退常常與肥胖和代謝紊亂有關(guān)。因此，減肥和改變生活方式應(yīng)該是所有患有性腺功能減退的超重和肥胖男性的首選方法。先前的薈萃分析證明，低卡路里飲食能夠通過增加總睪酮和FT、降低雌激素和恢復(fù)正常的促性腺激素循環(huán)水平來逆轉(zhuǎn)肥胖相關(guān)的繼發(fā)性性腺功能減退。最近的一項最新薈萃分析證實了這一點，該分析顯示睪酮的增加與體重減輕顯著相關(guān)。通過體力活動也可以得到類似的結(jié)果，這與預(yù)定運動的持續(xù)時間和減肥效果有關(guān)。然而，應(yīng)該認識到，在低卡路里飲食和體力活動后觀察到的睪酮水平的增加相當(dāng)溫和(1-2nmol)。此外，應(yīng)該認識到，60%到86%的減肥率在三年后恢復(fù)，75%到121%的減肥率在五年后恢復(fù)。通過減肥手術(shù)可以獲得更大的睪酮增加，這會導(dǎo)致平均增加約10nmol/L，這取決于體重下降的程度。改變生活方式是管理肥胖的一個相關(guān)而重要的部分；然而，一些證據(jù)表明，與單純改變生活方式相比，在肥胖男性中，接受睪酮治療的男性從睪酮缺乏相關(guān)癥狀的癥狀緩解中獲益最大，而未接受治療的男性則沒有。因此，有限的證據(jù)表明，在有癥狀的性腺功能減退的男性中結(jié)合生活方式干預(yù)和睪酮治療可能會產(chǎn)生更好的結(jié)果。特別是，一項大型的安慰劑對照RCT正在進行中，目的是確定睪酮治療聯(lián)合生活方式干預(yù)或單獨生活方式干預(yù)是否可以在兩年內(nèi)降低T2 DM發(fā)病率并改善糖耐量。這次RCT的結(jié)果將更好地闡明這一點。
1.6.3.2治療選擇
有幾種睪酮制劑可供選擇(表5)。不同睪酮產(chǎn)品之間的直接比較仍然缺乏。睪酮治療的候選人應(yīng)該充分了解所有可用的睪酮制劑的可能風(fēng)險和益處。最終的選擇應(yīng)該基于臨床情況、睪酮制劑的可用性以及患者的需要和期望。
1.6.3.2.1口服配方
睪酮與一種長鏈脂肪酸(十一酸睪酮；TU)的酯化反應(yīng)使睪酮能夠通過淋巴系統(tǒng)被腸道吸收，繞過肝臟代謝。自20世紀(jì)70年代以來，該配方一直在油酸中使用，最近又在蓖麻油和月桂酸丙二醇酯(TU CAPS)的混合物中進行了重新配方，使藥物可以在室溫下保持，而不會對產(chǎn)品產(chǎn)生任何降解。主要的限制與生物利用度差有關(guān)，而生物利用度強烈依賴于膳食脂肪含量。最近，美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)了一種口服TU的新配方，該配方加入了液體填充的硬膠囊給藥系統(tǒng)，并含有更高數(shù)量(225mg)的化合物，從而提高了口服利用度。在一項持續(xù)約4個月的開放標(biāo)簽研究中(NCT02722278)，在接受TU CAPS配方的166名性腺功能低下的受試者中，有145人(87%)在治療結(jié)束時的平均總睪酮濃度在正常的優(yōu)性腺范圍內(nèi)。然而，TU CAPS化合物在歐洲不可用。美斯特隆是一種5α-二羥色胺衍生物，可用于口服。與DHT一起，它不能轉(zhuǎn)化為雌激素，可以用于有限的時期和特定的適應(yīng)癥，如出現(xiàn)疼痛的女性乳房。然而，缺乏完整的睪丸素生物活性嚴(yán)重限制了其長期使用。
1.6.3.2.2腸胃外制劑
注射用睪酮制劑可根據(jù)其半衰期進行分類(表5)。丙酸酮是一種短期酯類制劑，需要多次分級劑量(通常為50毫克，每兩到三天一次)，因此是其使用的主要限制。Cypiate和Enanthate-T酯是短期制劑，需要每兩到四周給藥一次。一些國家提供了一種含有混合睪丸酮酯(TU、異丙酸酯、丙酸苯酯、丙酸-蘇斯塔農(nóng)?)的配方，可使睪酮更順暢地釋放到血液循環(huán)中。使用這些較舊的配方與血漿睪酮濃度的大幅波動有關(guān)，這通常被患者報告為令人不快，并可能導(dǎo)致副作用，如紅細胞增多癥。更持久的TU注射制劑已被廣泛獲得；該制劑已被證明具有非常好的安全性/效益性，最初的劑量方案為每12周1，000毫克，然后是6周的負荷量，但可以在3至5次注射后根據(jù)谷底(注射前水平)調(diào)整到10至14周的頻率，以維持治療范圍內(nèi)的水平(通常大于12nmo/L，在那個時間點低于18nmol/L)。
1.6.3.2.3睪酮透皮制劑
在現(xiàn)有的透皮制劑中，睪酮凝膠是最常用的制劑。這種凝膠很快就會被角質(zhì)層吸收，在皮下組織內(nèi)形成一個蓄水池，每天使用一次后，睪丸素就會從皮下組織中持續(xù)輸送24小時。這些配方已被證明可以使血清睪酮水平正?；?，具有極好的安全性。此外，特定設(shè)備和皮膚增強劑的引入使藥物的皮膚滲透性更好，從而減少了潛在的副作用。與睪丸激素貼片相比，局部皮膚不良反應(yīng)有限，但它們可能會在與皮膚表面近距離接觸期間允許睪酮轉(zhuǎn)移。可以通過穿衣服或?qū)⒛z涂抹在通常不接觸的皮膚表面(例如，大腿內(nèi)側(cè)表面)來降低風(fēng)險。此外，為了減少凝膠的使用總量和皮膚上的殘留量，睪酮凝膠的新配方被引入，睪酮濃度為1.62-2%。另一種透皮睪酮制劑包括一種外用的、基于酒精的睪酮(2%)溶液，每天必須使用計量噴霧器將其涂抹在腋下一次。這種睪丸素配方在歐洲是買不到的。應(yīng)監(jiān)測睪酮水平，以優(yōu)化睪酮劑量。最好在使用凝膠后2-4小時內(nèi)采血，以吸收的睪酮峰值水平作為適當(dāng)治療水平的參考。使用后的睪酮水平可能會有所不同，可能需要重復(fù)測量，特別是有時由于不經(jīng)意間，靜脈穿刺部位的皮膚可能會被凝膠污染，導(dǎo)致假升高的結(jié)果。在一些歐洲國家，DHT以2.5%的水醇凝膠的形式出售。它被迅速吸收，在2-3天內(nèi)達到穩(wěn)定狀態(tài)。與已報道的甲甾酮相似，DHT不是芳香化的，但可用于治療特殊情況，如男性乳房發(fā)育癥和小陰莖。
1.6.3.2.4經(jīng)粘膜制劑
1.6.3.2.4.1經(jīng)口腔睪酮制劑
在幾個國家仍有睪酮口腔制劑。它由一種緩釋粘附性口腔睪丸素片劑組成，每天需要兩次涂抹在上牙齦上。該藥片在口腔中不能完全溶解，必須在12小時后取出。該配方已被證明可以將睪酮水平恢復(fù)到生理范圍內(nèi)，局部問題輕微或短暫，包括牙齦水腫、起泡和牙齦炎。
1.6.3.2.4.2經(jīng)鼻睪酮制劑
一種用于鼻腔給藥的凝膠在一些國家有售，包括美國和加拿大。它需要使用特定的計量泵每天給藥兩到三次。該應(yīng)用快速、非侵入性、方便，并且避免了與其他外用產(chǎn)品觀察到的二次轉(zhuǎn)移。
1.6.3.2.5真皮下制劑
皮下植入睪酮顆粒在美國、英國和澳大利亞都有銷售，是目前可獲得的最長的睪酮配方，持續(xù)時間從4個月到7個月。然而，該過程是侵入性的，可能對患者沒有吸引力。
1.6.3.2.6抗雌激素制劑
包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)和芳香化酶抑制劑(AI)，已被認為是恢復(fù)功能性繼發(fā)性性腺功能減退或特發(fā)性不育男性睪酮水平和生育能力的“非標(biāo)簽”治療方法。從本質(zhì)上講，它們通過防止雌激素下調(diào)性健康和生殖健康-2020年3月HPG軸發(fā)揮作用，因此對患有肥胖癥和代謝障礙的男性特別有用。在后一種情況下，假設(shè)是脂肪組織過多導(dǎo)致芳香化酶活性和雌激素水平增加，導(dǎo)致HPG受損。由于其可能的作用機制，它們需要一個完整的HPG軸，并且由于HPG軸的器質(zhì)性損傷，它們不能在原發(fā)性性腺功能減退或繼發(fā)性性腺功能減退中發(fā)揮作用。兩種SERM都已用于臨床實踐，SERM根據(jù)靶組織的不同將ER與激動劑或拮抗劑作用結(jié)合，AIS可防止雄激素通過芳香化酶轉(zhuǎn)化為雌激素。到目前為止發(fā)表的證據(jù)很差；所有這些產(chǎn)品都是標(biāo)簽外的治療方法，由于SERM對靜脈血管的興奮作用，可能會使男性更容易患上靜脈血栓栓塞性疾病。在這種情況下，應(yīng)該警告患者靜脈血栓栓塞性疾病的潛在風(fēng)險增加，盡管缺乏數(shù)據(jù)。長期使用這些藥物可能導(dǎo)致骨密度降低和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展，潛在地增加骨折的風(fēng)險。
1.6.3.2.7促性腺激素
考慮到前述關(guān)于使用抗雌激素的限制，促性腺激素治療應(yīng)被視為希望成為父親的繼發(fā)性性腺功能減退癥男性的標(biāo)準(zhǔn)治療(表5)。這種治療是基于使用從孕婦尿液中提純的人絨毛膜促性腺激素(HCG)。最昂貴的重組人絨毛膜促性腺激素(RhCG)和促黃體生成素(RhLH)配方?jīng)]有提供臨床優(yōu)勢。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)的薈萃分析，HCG應(yīng)該與FSH一起使用，因為聯(lián)合治療會產(chǎn)生更好的結(jié)果。與HCG相似，使用重組FSH(RFSH)與尿源性制劑相比似乎沒有提供任何優(yōu)勢。
1.7性腺機能減退管理的安全性和進展
1.7.1性腺機能減退和生育問題
藥物治療性腺機能減退的目的是提高睪丸激素水平。首選是施用外源性睪丸激素。然而，盡管外源性睪丸激素對性腺功能低下的臨床癥狀有好處，但它也抑制垂體腺的促性腺激素分泌，導(dǎo)致精子發(fā)生和精子細胞成熟受損。因此，性腺功能減退男性不宜使用睪丸激素治療。當(dāng)存在繼發(fā)性性腺功能減退癥時，促性腺激素療法可以維持正常的睪丸激素水平并恢復(fù)精子產(chǎn)生。
1.7.2男性乳腺癌
體外和體內(nèi)研究已清楚地證明，乳腺癌的生長受到睪丸激素和/或通過不同機制和途徑轉(zhuǎn)化為E2的顯著影響。因此，SERMs的使用仍然代表著治療該癌癥的重要治療選擇。尚無關(guān)于睪丸激素治療在成功治療男性乳腺癌患者中的作用的信息；因此，治療和活動的男性乳腺癌應(yīng)被視為睪丸激素治療的絕對禁忌癥。
1.7.3下尿路癥狀/良性前列腺增生
基于前列腺生長取決于雄激素的假設(shè)，歷史上睪丸激素治療引起了對受良性前列腺增生（BPH）影響的患者加重下尿路癥狀（LUTS）的可能性的一些擔(dān)憂。然而，臨床前和臨床數(shù)據(jù)表明，雄激素水平低而不是高可能會降低膀胱容量，改變組織組織學(xué)并降低平滑肌與結(jié)締組織的比率，從而損害尿動力學(xué)。
一項對60名接受睪丸激素治療的患者進行了為期6個月的試驗顯示，盡管PSA含量增加，但排空后殘留尿液和前列腺體積無顯著差異，而IPSS所測量的儲藏癥狀卻得到了明顯改善。更大的治療前前列腺體積是LUTS改善的預(yù)測因素。一項對428名接受睪丸激素治療八年的男性的長期研究表明，IPSS評分顯著改善，Qmax和殘余尿量無變化，但前列腺體積也顯著增加。同樣，來自男性性腺機能減退登記處（RHYME）的數(shù)據(jù)，包括999名受試者，隨訪了3年，也沒有記錄前列腺特異性抗原（PSA）水平的差異，接受睪丸激素治療的男性的IPSS總評分與對于那些未經(jīng)治療的人。在意大利注冊中心（SIAMO-NOI）也報道了類似的結(jié)果，該研究收集了來自15個中心的432名性腺功能減退男性的數(shù)據(jù)。因此，與安慰劑相比，可用的薈萃分析未發(fā)現(xiàn)LUTS發(fā)生明顯變化。根據(jù)最新文獻，沒有理由阻止性腺功能減退/ LUTS患者的睪丸激素治療。相反，有證據(jù)表明雄激素給藥的益處有限。唯一值得關(guān)注的是重度LUTS患者（IPSS評分> 19），因為這些患者通常不包括在RCT中，因此限制了這些受試者中睪丸激素治療的長期安全性數(shù)據(jù)。
1.7.4前列腺癌（PCa）
大量的觀察性研究未能證明循環(huán)中較高的睪丸激素水平與PCa之間有任何關(guān)聯(lián)。另一方面，旨在調(diào)查睪丸激素水平低與PCa風(fēng)險之間關(guān)系的分析研究發(fā)現(xiàn)，fT水平非常低的男性患上中低級PCa的風(fēng)險降低，但沒有患上高度疾病的機會顯著增加。這種獨特的模式在先前的研究中也得到了報道，例如衛(wèi)生專業(yè)人員隨訪研究，PCPT和度他雄胺減少前列腺癌事件（REDUCE），具有不同的意義。最新的薈萃分析（包括27份安慰劑對照的RCT）未發(fā)現(xiàn)睪丸激素治療1年后PSA水平升高的證據(jù)。當(dāng)考慮報告PCa發(fā)生的11項研究時，薈萃分析未發(fā)現(xiàn)PCa風(fēng)險增加的證據(jù)。但是，一年的隨訪時間被認為太短，無法得出有關(guān)PCa發(fā)生的結(jié)論。此外，該分析也僅限于隨訪時間超過一年的研究，但未發(fā)現(xiàn)PSA水平有明顯變化或PCa風(fēng)險增加。此外，在三項獨立的注冊表研究中，對1,000多名接受睪丸激素治療的患者進行了為期五年的中位隨訪，結(jié)果PCa的發(fā)生率始終低于一般人群的報告發(fā)病率。最近的一項大型觀察性研究報告了類似的結(jié)果，該研究包括10,311名接受睪丸激素治療的男性和28,029名對照，平均隨訪時間為5.3年。此外，同一項研究還顯示，與對照組相比，睪丸激素治療累積劑量最高的三分位數(shù)受試者的PCa風(fēng)險降低。對于PCa幸存者，尚未確定其復(fù)發(fā)和進展風(fēng)險的安全性。文獻中的數(shù)據(jù)有限，大多數(shù)病例系列沒有提供足夠的數(shù)據(jù)來得出明確的結(jié)論（例如，隨訪時間不足，樣本量小，對照組缺乏，研究人群和治療方案的異質(zhì)性等）。最近，一項來自13項研究的薈萃分析包括608名患者，其中109名有高危PCa病史，隨訪時間為1到189.3個月，這表明睪丸激素治療不會增加風(fēng)險。生化復(fù)發(fā)，現(xiàn)有證據(jù)非常有限，限制了數(shù)據(jù)解釋?？梢詮牧硪豁椝C萃分析得出類似的考慮，該薈萃分析包括大量研究（n = 21）。重要的是要認識到，分析的絕大多數(shù)研究包括格里森評分<8的低風(fēng)險患者?？傊?，最近的文獻不支持性腺功能減退男性進行睪丸激素治療的PCa風(fēng)險增加。另一方面，盡管顯然有必要在晚期PCa男性中避免使用睪丸激素，但長期無PCa幸存者雄激素安全性的前瞻性數(shù)據(jù)，如果沒有疾病復(fù)發(fā)，則應(yīng)謹慎選擇對癥治療性腺功能減退的男性在這種情況下。具體而言，應(yīng)充分建議患者在這種情況下睪丸激素治療的長期效果尚不清楚，需要進一步研究。如果在開始睪丸激素治療之前未發(fā)現(xiàn)隱匿性PCa的存在，則治療可能掩蓋了在治療6至9個月后PSA早期升高所檢測到的癌癥。由于缺乏關(guān)于安全性的有力證據(jù)，因此，應(yīng)與患者充分討論在先前接受過PCa治療的有癥狀的性腺功能減退男性中是否可能使用睪丸激素治療，且僅限于低風(fēng)險受試者。
1.7.5心血管疾病
證據(jù)表明性腺功能減退的男性患CVD的風(fēng)險增加。 LOH是否是動脈粥樣硬化的原因或結(jié)果尚未明確確定。遲發(fā)性性腺功能低下與CV危險因素有關(guān)，包括中樞性肥胖，胰島素抵抗和高血糖，血脂異常（總膽固醇升高，LDL-膽固醇，甘油三酸酯和HDL-膽固醇低），血栓形成傾向和慢性炎癥狀態(tài)。動脈粥樣硬化本身是一種慢性炎性疾病，其將促炎性細胞因子釋放到循環(huán)系統(tǒng)中，已知該因子可抑制睪丸激素從HPG軸釋放。在MetS和/或T2DM男性中使用睪丸激素治療的RCT證據(jù)表明，在心血管風(fēng)險中有一些益處，包括降低中央肥胖，胰島素抵抗，總膽固醇和LDL膽固醇以及抑制循環(huán)細胞因子。但是，由于這些研究的模棱兩可性質(zhì)，因此不建議將睪丸激素療法用于特定癥狀以外的適應(yīng)癥。
已發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，LOH與全因和CVD相關(guān)的死亡率增加相關(guān)。這些研究得到薈萃分析的支持，該分析得出結(jié)論認為性腺功能低下是心血管疾病死亡和發(fā)病的危險因素。重要的是，睪丸激素水平低的男性與經(jīng)血管造影證實為冠心病的性腺癌男性相比，早期死亡的風(fēng)險是其兩倍?？v向人口研究報告說，與下三個四分位數(shù)的合并數(shù)據(jù)相比，睪丸激素在正常范圍的上四分位數(shù)的男性發(fā)生CV事件的數(shù)量減少了。 PCa的雄激素剝奪治療與CV事件和猝死的風(fēng)險增加有關(guān)。相反，兩項長期的流行病學(xué)研究報道，血清睪丸激素水平正常的男性心血管事件減少。勃起功能障礙與CVD獨立相關(guān)，可能是男性患有動脈粥樣硬化的首例臨床表現(xiàn)?；加行韵俟δ艿拖潞?或ED的男性可能患有潛在的CVD的知識應(yīng)促使對他們的CV風(fēng)險狀況進行個人評估。應(yīng)評估已患有CVD的男性和接受雄激素剝奪療法的患者的個人危險因素（例如生活方式，飲食，運動，吸煙，高血壓，糖尿病，血脂異常）并進行治療。初級保健臨床醫(yī)生可以降低心血管疾病的風(fēng)險，但是應(yīng)積極推薦睪丸激素治療的臨床醫(yī)生對他們進行適當(dāng)?shù)淖稍?。如果合適，可以將其轉(zhuǎn)介給心臟病專家進行風(fēng)險分層和合并癥的治療。關(guān)于睪丸激素治療是否會影響心血管預(yù)后，尚無RCT可以提供明確的答案。 Ttrial（n = 790）對老年男性的一項研究，TIMES2（n = 220）和針對MetS和T2DM男性的BLAST研究以及對老年男性的脆弱和虛弱研究-所有持續(xù)時間一年-沒有發(fā)現(xiàn)重大不良心血管事件（MACE）的增加。在這種情況下，MACE被定義為心血管死亡，非致命性急性心肌梗塞，急性冠狀動脈綜合征，中風(fēng)和心力衰竭的綜合癥狀。在接受睪丸激素治療的已知心臟病患者中，在3到12個月之間進行的隨機對照試驗并未發(fā)現(xiàn)MACE事件增加，但確實報告了心臟缺血，心絞痛和功能鍛煉能力的改善。歐洲藥品管理局（EMA）表示，“相互承認和權(quán)力下放程序協(xié)調(diào)小組”（CMDh）是代表歐盟成員國的監(jiān)管機構(gòu)，已達成共識，沒有一致的證據(jù)表明心臟病風(fēng)險增加缺乏激素的男性患有睪丸激素（一種稱為性腺機能減退的疾?。?。但是，將根據(jù)最新的安全性證據(jù)更新產(chǎn)品信息，并警告在使用這些藥物治療男性之前，應(yīng)通過體征和癥狀以及實驗室檢查來確認睪丸激素缺乏。總體而言，就MACE而言，干預(yù)研究的當(dāng)前可用數(shù)據(jù)表明，長達三年的治療，睪丸激素治療的風(fēng)險沒有增加。目前公開發(fā)表的證據(jù)表明，對于睪丸激素水平正常的患者，睪丸激素治療對診斷為性腺功能減退的男性具有MACE中性或有益作用。但是，對于睪丸激素治療三年的療程，這些發(fā)現(xiàn)可能被認為是足夠可靠的，此后沒有可用的研究可能排除進一步的或長期的CV事件。
1.7.5.1心臟衰竭
嚴(yán)重慢性心力衰竭的男性禁止使用雌甾酮治療，因為體液潴留可能導(dǎo)致病情加重。包括十二個月持續(xù)時間中的一個在內(nèi)的一些研究表明，患有中度慢性心力衰竭的男性可能會受益于低劑量的睪丸激素，這些睪丸激素水平可達到正常范圍的睪丸激素水平。如果決定治療患有慢性心力衰竭的男性性腺功能減退癥，則必須定期對患者進行臨床評估以及睪丸激素和血細胞比容的仔細隨訪。有趣的觀察是，未經(jīng)治療的性腺功能低下會增加心力衰竭男性的再入院率和死亡率。
1.7.6紅細胞增多癥
血細胞比容升高是睪丸激素治療最常見的副作用。促紅細胞生成是一種正常的生物學(xué)作用，它會增加向睪丸激素敏感組織（例如橫紋肌，平滑肌和心?。┑难鯕廨斔?。通常在睪丸激素治療開始后的三到十二個月內(nèi)，血細胞比容超出正常范圍的任何升高都是明顯的。但是，在隨后增加睪丸激素劑量，將制劑模式從局部給藥轉(zhuǎn)換為腸胃外給藥以及出現(xiàn)合并癥（可能與血細胞比容增加（例如呼吸系統(tǒng)疾病或血液病）有關(guān)）的情況下，也會發(fā)生紅細胞增多癥。沒有證據(jù)表明血細胞比容增加到54％（包括54％）會對健康造成任何不利影響。如果血細胞比容超過54％，則說明睪丸激素是獨立的，但CV事件和死亡率升高的相關(guān)性較弱。任何關(guān)系都是復(fù)雜的，因為這些研究是基于任何原因引起的繼發(fā)性紅細胞增多癥，包括吸煙和呼吸系統(tǒng)疾病。沒有具體的研究，包括只有睪丸激素誘導(dǎo)的紅細胞增多癥的男性。三項大型研究尚未顯示任何證據(jù)表明睪丸激素治療與靜脈血栓栓塞風(fēng)險增加有關(guān)。然而，一項研究表明，在開始睪丸激素治療后六個月，風(fēng)險增加達到峰值，然后在隨后的時期下降。沒有研究報告是否監(jiān)測了血細胞比容，睪丸激素和/或E2水平。較高的內(nèi)源性睪丸激素或E2水平與較高的靜脈血栓栓塞風(fēng)險無關(guān)。一項研究報告了42例靜脈血栓栓塞，其中40例診斷為潛在的血栓形成性疾?。ò蜃覸 Leiden缺乏癥，凝血酶原突變，高半胱氨酸尿癥）。通過評估組織纖溶酶原激活物或纖溶酶原激活物抑制物-1酶的活性或纖維蛋白原水平，在患有慢性穩(wěn)定型心絞痛的男性的睪丸激素治療的RCT中，對凝血沒有不良影響。對睪丸激素治療的RCT進行的薈萃分析報告說，靜脈血栓栓塞癥的病例通常與潛在的未被診斷的血友病-血纖蛋白溶解異常有關(guān)。如果開始治療前基線水平接近正常上限，則使用睪丸激素療法更可能發(fā)生血細胞比容升高。在睪丸激素治療中血細胞比容升高的額外風(fēng)險包括因素，例如基線時的吸煙或呼吸道疾病。更高的血細胞比容值在腸胃外而不是局部用藥中更為常見。對于已患有CVD的男性，建議在開始睪丸激素治療之前明確診斷為性腺功能減退，并在治療過程中監(jiān)測睪丸激素和血細胞比容。在不存在任何合并癥或急性心血管或靜脈血栓栓塞的情況下血細胞比容升高可以通過減少睪丸激素劑量，改變配方或通過靜脈穿刺術(shù)（500mL）升高血細胞比容很高來解決，并在必要時重復(fù)進行。通常無需停止睪丸激素治療。
1.7.7阻塞性睡眠呼吸暫停
沒有證據(jù)表明睪丸激素療法可導(dǎo)致睡眠呼吸暫停的發(fā)作或惡化。已經(jīng)證明，合并持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）加上睪丸激素凝膠的治療比阻塞性睡眠呼吸暫停更有效。在一項隨機對照試驗中，與安慰劑相比，治療嚴(yán)重睡眠呼吸暫停的男性睪丸激素治療七周后氧飽和度指數(shù)和夜間低氧血癥降低，但這種變化在治療十八周后不明顯，并且與基線睪丸激素沒有關(guān)聯(lián)水平。
1.7.8進展研究
事實證明，性腺功能減退男性的睪丸激素替代療法可有效緩解癥狀和體征，并具有特定的時間依賴性。 TTrials清楚地表明，睪丸激素治療最早可在開始睪丸激素治療后三個月改善性癥狀。從可用的薈萃分析中得出了相似的結(jié)果。因此，應(yīng)在治療三個月后計劃首次評估。根據(jù)患者特征以及生化測試結(jié)果，可能需要在六個月或十二個月進行進一步評估。表6總結(jié)了在睪丸激素治療期間應(yīng)監(jiān)測的臨床和生化參數(shù)。
設(shè)計試驗的目的是將年輕人的血清睪丸激素濃度維持在正常范圍內(nèi)（280-873 ng / dL或9.6-30 nmol/L。這種方法產(chǎn)生了良好的獲益/風(fēng)險比。睪丸激素水平評估的正確時機可能會因所用睪丸激素制劑的類型而異（表5）。睪丸激素參與紅細胞生成和前列腺生長，因此在睪丸激素治療之前和期間必須對PSA和血細胞比容進行評估，但重要的是要認識到，年齡小于40歲的男性中PCa的風(fēng)險非常低。70歲以上男性的PCa死亡尚未被認為足以在一般人群中進行監(jiān)測，因此，通過測定40歲以下男性和70歲以上男性在睪酮治療期間的PSA和DRE來篩選PCa應(yīng)與患者討論。
基線評估以及至少每年的糖代謝曲線評估可能是一個合理的考慮因素，尤其是在功能性性腺功能減退癥的治療中。此外，由于睪丸激素治療對低或中度骨折風(fēng)險的性腺功能減退的男性可能有益，因此在基線和睪丸激素治療后的18-24個月內(nèi)，也可能考慮采用雙能X線骨密度儀（DEXA）骨掃描，尤其是在那些性腺功能減退更為嚴(yán)重的受試者。直腸指檢可以發(fā)現(xiàn)前列腺異常，甚至在PSA值正常的男性中也可能出現(xiàn)。因此，在基線和睪丸激素治療期間，所有男性都必須接受DRE。因PSA增加或前列腺異常而停止睪丸激素治療或進行前列腺活檢的決定應(yīng)基于當(dāng)?shù)豍Ca指南。人們普遍認為，比起睪丸激素療法，血細胞比容的任何增加> 54％都需要撤消睪丸激素療法和靜脈放血，以避免潛在的副作用，包括靜脈血栓栓塞和CV事件，尤其是在高危人群中。在風(fēng)險較低的患者中，可以通過減少睪丸激素的劑量以及通過更換穿刺術(shù)和靜脈穿刺術(shù)來控制這種情況。應(yīng)當(dāng)仔細調(diào)查靜脈血栓栓塞的陽性家族史，并就睪丸激素治療向患者提供咨詢，以避免/預(yù)防血友病-血纖蛋白溶解的情況。最后，對于已患有CVD或具有較高CVD風(fēng)險的男性，應(yīng)謹慎使用。
致謝：本文翻譯工作得到了中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院男科研究生郭俊、趙豐協(xié)助完成！
