格列奈類藥物研究進(jìn)展
翟清 孫子林
東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院內(nèi)分泌科
摘要： 近年發(fā)現(xiàn)，早期相胰島素分泌能力的損害是2型糖尿病發(fā)展的重要因素之一。格列奈類藥物是一種新型促胰島素分泌的藥物，起效快，作用時(shí)間短，較磺酰脲類能更好地控制餐時(shí)血糖的增高，降低餐后血糖高峰。其安全性良好，極少發(fā)生餐后低血糖，有著改善胰島素抵抗，抗動(dòng)脈粥樣硬化及抗氧化應(yīng)激等作用。本文就格列奈類藥物的作用機(jī)制、研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用情況等作一概述。
關(guān)鍵詞：糖尿??；胰島素分泌；格列奈類藥物
Abstract：The impairment of the ability of early phase of insulin secretion is an important factor of type 2 diabetes and its complications．Glinides represent a new rapid onset and short duration insulin-secreting agents that ameliorate postprandial hyperglycemia by improving insulin secretory dynamics to a normal level more efectively than sulfonylureas.The drug,which demonstrates limited risk of hypoglycemia,is safe for use and can prevent cardiovascular disease of diabetes mellitus and its complications.This article is to sum up the pharm acological properties and clinical application of glinides．
Key words：diabetes mellitus;insulin secretion;glinides
傳統(tǒng)的糖尿病治療目標(biāo)是控制空腹血糖水平(FPG)和糖化血紅蛋白(HbAlc)水平，但近年發(fā)現(xiàn)，早期相胰島素分泌能力的損害是2型糖尿病發(fā)展的重要因素之一。針對(duì)餐后血糖(PPG)的治療已顯示出可改善血糖控制，減緩動(dòng)脈粥樣硬化和其他心血管事件的發(fā)生發(fā)展【1】。格列奈類藥物能誘導(dǎo)快速、高幅度的胰島素第一時(shí)相的分泌，并且呈血糖濃度依賴性，能很好的抑制餐后高血糖帶來(lái)的危害性并且可以長(zhǎng)期控制血糖而不引起低血糖及體重增加，有著廣闊的應(yīng)用前景。
1. 格列奈類藥物的作用機(jī)制及特性比較
格列奈類藥物主要有瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)和米格列奈(mitiglinide)。那格列奈是苯丙氨酸衍生物，化學(xué)名為N-(反式-4-異丙基-環(huán)己基羰基)-D-苯丙氨酸，不含磺酰脲基團(tuán)，也無(wú)氮茴苯酸部分。瑞格列奈屬于苯甲酸衍生物，是最早上市的非磺脲類促胰島素分泌劑。米格列奈系苯基延胡索衍生物，也是格列奈類藥物中的一個(gè)新型的促胰島素分泌藥物。
格列奈類藥物通過(guò)抑制胰腺B細(xì)胞膜上ATP敏感的鉀離子通道(Kir6.2／SUR1)，抑制K+的外流，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化，從而開(kāi)放電壓依賴的L型鈣離子通道，使胞外Ca2+大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，發(fā)揮促進(jìn)胰島素釋放的作用。與磺酰脲類藥物相比，格列奈類藥物具有“快開(kāi)-快閉”的特性，其“快開(kāi)”作用刺激胰島素分泌的模式與食物引起的生理性早期相胰島素分泌相似，可以有效地增強(qiáng)早期相胰島素分泌，從而控制餐后血糖增高；而它的“快閉”作用不會(huì)同時(shí)導(dǎo)致基礎(chǔ)或第2相胰島素分泌的升高，能夠預(yù)防高胰島素血癥，并減少低血糖傾向。這種“快開(kāi)-快閉”的特性，起到模仿生理性胰島素分泌的作用，可防止對(duì)B細(xì)胞的過(guò)度刺激，有保護(hù)B細(xì)胞的功能【2】。另一特點(diǎn)為促分泌作用具有葡萄糖敏感性，即在空腹?fàn)顟B(tài)下服用藥物，僅僅使血中胰島素和葡萄糖水平發(fā)生較輕微的變化，不會(huì)引起低血糖風(fēng)險(xiǎn)。
那格列奈關(guān)閉鉀通道的能力低于瑞格列奈，但它與磺脲類受體結(jié)合的速度更加迅速，分別是瑞格列奈的3倍和格列美脲5倍，而迅速恢復(fù)K通道功能的速度分別是瑞格列奈的5倍和格列美脲的2倍，而且，它對(duì)小鼠胰島細(xì)胞的促分泌作用能迅速地被逆轉(zhuǎn)，而瑞格列奈則不然。瑞格列奈不僅能有效地控制餐后血糖，在降低空腹血糖和HbAlc與格列本脲也有相等的作用。米格列奈與前二者不同，即使在lOOuM的高濃度下也不會(huì)關(guān)閉Kir6.2rSUR2A型(心臟和骨骼肌)或Kir6.2rSUR2BK+通道,而那格列奈在100nM的濃度下關(guān)閉Kir6．2rSUR2B型K+通道，在luM的濃度下關(guān)閉Kir6.2rSUR2A型K+通道，可見(jiàn)，米格列奈對(duì)胰島B細(xì)胞K+通道有著更加高的選擇性，即使心肌受損后也不會(huì)影響心肌功能，因此就這點(diǎn)而言，它比其它降糖藥物更適于糖尿病合并冠心病患者【3】。
格列奈類藥物吸收迅速，服藥后1h左右即可達(dá)到峰值；其半衰期較短，在1.5h以內(nèi)可快速消除。這種特點(diǎn)對(duì)其能夠模仿生理性胰島素分泌具有重要意義。其蛋白結(jié)合率較高，在體內(nèi)主要通過(guò)肝藥酶系統(tǒng)氧化代謝，經(jīng)膽汁排泄，可使用于老年糖尿病和輕中度肝腎功能不全患者【4】。
2．格列奈類藥物的研究進(jìn)展
2.1恢復(fù)胰島素分泌第一時(shí)相，改善胰島素抵抗
在餐后，胰島素的分泌呈雙相形式。首先，在受到血糖升高的刺激后，胰島素短時(shí)快速釋放，約3～5 min達(dá)到高峰，10 min內(nèi)下降至近初始水平，即為第1相(早期相)；隨即胰島素逐漸緩慢升高，30 min達(dá)高峰，即第2相。胰島素上述分泌特征對(duì)保持機(jī)體胰島素敏感性、維持血糖穩(wěn)定是必需的。Teruo Shiba經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)胰島素分泌早期波的丟失是2型糖尿病常見(jiàn)的缺陷，那格列奈可通過(guò)增強(qiáng)餐后早期胰島素分泌從而明顯改善餐后血糖過(guò)度偏移，依賴于胰島素抵抗程度，有區(qū)別地影響空腹胰島素水平和HOMA-RI指數(shù)（homeostasis-insulin resistance index）【5】。Yoji Hazama等在高血糖鉗夾實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)7天那格列奈的治療可顯著增加高血糖引起的胰島素分泌，但尿中C肽量卻明顯下降，另外，在正常血糖高胰島素鉗夾實(shí)驗(yàn)中，那格列奈治療可使葡萄糖液輸注率也顯著增加，表明那格列奈可顯著減輕胰島素抵抗【6】。同時(shí)，Chun-Chun Yang等人經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，瑞格列奈給藥4個(gè)月組與格列齊特組相比，有著更好的促第2相胰島素分泌的作用【7】。動(dòng)物研究證實(shí)糖尿病大鼠在服用米格列奈后15分鐘門(mén)靜脈胰島素水平明顯升高，15～120分鐘后外周血糖迅速下降，不引起第二時(shí)相和總胰島素量的變化。格列奈類藥物作用特點(diǎn)是“快開(kāi)”、“快閉”。“快開(kāi)”作用模擬食物引起的生理性的第一時(shí)相胰島素分泌，“快閉”作用不會(huì)引起基礎(chǔ)或第二時(shí)相胰島素分泌的升高。可預(yù)防高胰島素血癥，改善胰島索抵抗。
2.2抗動(dòng)脈粥樣硬化，降低心血管事件發(fā)生率
流行病學(xué)研究證明餐后高血糖對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化形成有著重要影響。Atsuko tanaka等經(jīng)研究證明那格列奈可以顯著降低餐后血糖，并降低餐后1小時(shí)的血漿胰島素水平。在非肥胖型的以血糖水平波動(dòng)為特征的2型糖尿病病人中，那格列奈治療還可以減輕單核細(xì)胞對(duì)主動(dòng)脈內(nèi)皮層的黏附作用，降低胸主動(dòng)脈內(nèi)膜層厚度【8】。此外，那格列奈可以通過(guò)作用于乳糜顆粒和極低密度脂蛋白-C（VLDL-C）殘余顆粒降低餐后高甘油三酯（TG），降低肝臟甘油三酯的堆積；通過(guò)抑制內(nèi)源性的脂解作用抑制餐后游離脂肪酸的水平增高【9】；降低纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）和組織型纖維蛋白酶原激活劑（t-PA）的水平,而后者降低的水平要高于前者，從而可以改善餐后纖溶狀態(tài)【10】。而米格列奈不僅可以降低糖尿病大鼠外周TG和乳糜顆粒水平，還可以抑制脂蛋白酯酶mRNA的表達(dá)。這些都有助于格列奈類藥物保護(hù)心血管，對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。Itaru Maruyama等經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)于缺血再灌注的心臟，米格列奈對(duì)冠脈灌注血流和再灌注后心功能都沒(méi)有影響，而格列本脲和格列美脲則顯著增加左室舒張末壓，降低左室收縮壓和左室形成壓。米格列奈對(duì)胰島B細(xì)胞K+通道的高度選擇性是其減少心血管副作用的一個(gè)重要因素。就對(duì)心血管影響而言，米格列奈比格列本脲和格列美脲更為安全【11】。
2.3抗氧化應(yīng)激和抗炎作用
2.4其他
二肽基肽酶（Dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV）是腸促胰島素最主要滅活劑，DPP-IV抑制劑是一類治療2型糖尿病的新型藥物。研究表明，有一些抗糖尿病藥物可抑制DPP-IV，最強(qiáng)的抑制劑是那格列奈，在25umol/l的低治療濃度時(shí)胰島素釋放作用仍很活躍，可以阻止胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）被DPP-IV降解。在活體外實(shí)驗(yàn)中，那格列奈和GLP-1對(duì)胰島素的釋放作用是累加的。在肥胖糖尿病小鼠模型體內(nèi)，那格列奈可促進(jìn)GLP-1降糖，促進(jìn)胰島素釋放，這一過(guò)程伴隨體內(nèi)高循環(huán)濃度的GLP-1和DPP-IV低活性水平。那格列奈作為餐前胰島素促泌劑，可能部分上依賴于抑制GLP-1的降解，這與抑制胰島B細(xì)胞K離子通道從而促胰島素分泌作用可以互相補(bǔ)充。這種互補(bǔ)作用是有治療意義的，從而顯示出那格列奈與腸促胰島素聯(lián)合使用治療2型糖尿病的可能性【15】。
3.臨床應(yīng)用
多個(gè)國(guó)家廣泛的臨床前和臨床研究證實(shí)了格列奈類藥物的有效性。總數(shù)達(dá)3 ,164 例,療程8～24 周的8個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)或陽(yáng)性藥對(duì)照試驗(yàn)表明,3118例使用那格列奈患者血糖降至基線。與安慰劑相比,60mg/tid 組HbA1c平均降低015 %;120mg/tid 組平均降低017 %;60mg/tid 組FPG平均降低817mg/dL ,120mg/tid 組平均降低1316mg/dL【16】。一項(xiàng)健康受試者參加的開(kāi)放性試驗(yàn)表明，那格列奈刺激胰島素分泌作用與瑞格列奈和安慰劑相比，更加迅速，作用更強(qiáng)。另外，國(guó)內(nèi)外眾多臨床研究均顯示，那格列奈／瑞格列奈與二甲雙胍合用，可以發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，更好地降低餐時(shí)血糖水平，使胰島素敏感指數(shù)(ISI)顯著上升，是治療初發(fā)T2DM的有效方案【17，18】。此外，Miguel Civera等人在試驗(yàn)中選擇已使用2-3種口服降糖藥血糖控制仍不理想的2型糖尿病患者，隨機(jī)分組并分別使用瑞格列奈+二甲雙胍+NPH，二甲雙胍+NPH及單獨(dú)NPH，治療維持24個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)A組HBA1c為7.2±0.7%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于BC組，餐后血糖控制也優(yōu)于后二者（P<0.07）。而在體重增加及低血糖事件上三組無(wú)明顯區(qū)別【19】。
目前，一種新型且快速起效的胰島素促泌劑—米格列奈也顯示出其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。如前述，由于其對(duì)K+通道的高度選擇性，而被推薦用于糖尿病合并冠心病患者。體內(nèi)外試驗(yàn)均證明，無(wú)論在健康者或糖尿病動(dòng)物模型中，米格列奈促進(jìn)胰島素分泌作用均優(yōu)于那格列奈及瑞格列奈，能更好控制餐后高血糖。臨床試驗(yàn)中，能長(zhǎng)期良好控制2型糖尿病病人餐后高血糖，降低空腹及HbA1c，不良反應(yīng)發(fā)生率接近安慰劑組【20】。國(guó)外一項(xiàng)Ⅱ期雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究將患者分為4組，分別予米格列奈5mg/tid、10mg/tid、20mg/tid及安慰劑治療12周，結(jié)果顯示隨著米格列奈劑量增加，HbA1c下降越明顯，20mg/tid組達(dá)0.38%（P<0.025），低血糖癥狀發(fā)生頻度在10mg/tid組最低，為2.2%。國(guó)外進(jìn)行的另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)以伏格列波糖為對(duì)照藥，米格列奈30mg/qd，伏格列波糖0.6mg/qd和安慰劑的12周間給藥，HbA1C的變化量為主要評(píng)價(jià)項(xiàng)的二重盲檢并行組間比較試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)米格列奈與速效型降血糖藥伏格列波糖比較，HbA1C,FPG,餐后血糖1小時(shí)值和餐后血糖2小時(shí)值等各種血糖控制指標(biāo)的改善均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，安全性方面，胰島素分泌促進(jìn)藥相類似的一般問(wèn)題諸如低血糖癥狀的發(fā)現(xiàn)頻度與伏格列波糖一樣少，伏格列波糖特有副作用消化道癥狀少見(jiàn)。上述結(jié)果表明，在食物療法、運(yùn)動(dòng)療法后血糖得不到很好控制下，米格列奈作為2型糖尿病患者的降血糖藥有著臨床有用性確認(rèn), 可成為α葡萄糖昔酶抑制劑治療無(wú)法有效控制血糖的患者替代療法。Yoshihara T等通過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)米格列奈聯(lián)合甘精胰島素治療可以降低2型糖尿病病人空腹及餐后高血糖，尤其是某些亞群更為突出（年齡51.9±16.0歲P<0.005，BMI25.7±3.3Kg/m2P<0.05以及試驗(yàn)前短效胰島素用量較小者）【21】。
4.安全性評(píng)價(jià)
格列奈類藥物總體安全性較好，與磺酰脲等其他類型降糖藥相比，其低血糖發(fā)生率較低。其常見(jiàn)不良反應(yīng)包括惡心、腹痛、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，頭痛、眩暈及輕度興奮等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，以及頭痛、背痛、關(guān)節(jié)痛、上呼吸道感染、乏力、震顫等【22】。少見(jiàn)的過(guò)敏反應(yīng)如皮疹、瘙癢、蕁麻疹也有報(bào)道。肝酶升高的少見(jiàn)病例也曾引起注意，不過(guò)是輕微或一過(guò)性的，很少需要停藥【23】。
大量對(duì)健康志愿者的臨床研究表明，格列奈類藥物與地高辛、茶堿、華法林、西咪替丁、利福平、酮康唑、乙炔雌二醇、硝苯地平、HMG-CoA還原酶抑制劑等藥物合用，無(wú)明顯藥物相互作用。唯一會(huì)發(fā)生潛在不良相互作用的藥物是吉非貝齊【22】。國(guó)外許多研究表明，格列奈類藥物可用于伴有非酒精性脂肪肝和腎功能不全的T2DM患者，但禁用于1型糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒的治療和有格列奈類藥物過(guò)敏史的病人。對(duì)孕婦的安全性尚需證實(shí)。對(duì)肝功能損傷的病人應(yīng)用時(shí)應(yīng)格外注意。
5.小結(jié)
隨著對(duì)PPG與糖尿病關(guān)系的研究與認(rèn)識(shí)，控制PPG已經(jīng)成為防治糖尿病及其并發(fā)癥的重要手段之一。格列奈類藥物擁有安全、有效的餐后血糖控制機(jī)制、獨(dú)特的作用特點(diǎn)，能誘導(dǎo)快速、幅度高的胰島素第一時(shí)相的分泌，能很好的抑制餐后高血糖帶來(lái)的危害性和長(zhǎng)期控制血糖而不引起低血糖及體重增加。另外，它還有改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝障礙，抗動(dòng)脈硬化，抗氧化應(yīng)激等作用，對(duì)于2型糖尿病及其伴有并發(fā)癥患者有更為廣闊的應(yīng)用前景。
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