老年性癡呆，一般指阿爾茨海默癥。在40歲之后，我們幾乎所有人都開始出現(xiàn)阿爾茨海默癥的病理改變。阿爾茨海默病是一種不可逆轉(zhuǎn)的進(jìn)行性腦部疾病，它會(huì)慢慢破壞記憶力和思維能力，最終導(dǎo)致老年性癡呆。近期，有研究發(fā)現(xiàn)一種常見藥物，可讓老年性癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低近70%。
最近發(fā)表的一項(xiàng)研究報(bào)道，在COVID-19大流行的第一年，老年阿爾茨海默?。ɡ夏晷园V呆）患者的死亡率激增了26%。
圍繞老年性癡呆，本號(hào)先后介紹了其致病和治療的最新進(jìn)展（老年性癡呆，目前的研究到了哪里？）、治療4天記憶力提升50%以上的記憶帽、可以將老年性癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低60%的體內(nèi)某基因改變、以及預(yù)測(cè)癡呆癥患者死亡年齡準(zhǔn)確率達(dá)75%的一種壽命計(jì)算器。
近期，在Nature子刊上的一項(xiàng)研究報(bào)道，某一種常見藥物可以將老年性癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低69%。
01
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尋找更有效的老年性癡呆治療藥物
大腦中β淀粉樣蛋白和tau蛋白的積累導(dǎo)致淀粉樣斑塊和tau神經(jīng)原纖維纏結(jié)，是阿爾茨海默病相關(guān)大腦變化的兩個(gè)標(biāo)志。然而，目標(biāo)尚不存在有效的抗β淀粉樣蛋白或抗tau小分子阿爾茨海默病治療方法，在過去十年中許多針對(duì)此類治療的臨床試驗(yàn)都已失敗告終。
最近研究表明，β淀粉樣蛋白和tau蛋白之間的相互作用對(duì)阿爾茨海默病的影響比任何一種蛋白質(zhì)本身都要大。由此，作用于這兩種蛋白質(zhì)分子網(wǎng)絡(luò)交叉靶點(diǎn)的藥物應(yīng)該具有最大的成功潛力。
研究人員使用大型基因圖譜網(wǎng)絡(luò)整合遺傳和其他生物學(xué)數(shù)據(jù)，以確定FDA批準(zhǔn)的1600 多種藥物中的哪些可以有效治療阿爾茨海默病。對(duì)于那些同時(shí)靶向β淀粉樣蛋白和tau蛋白的藥物，給予更高的得分。
02
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西地那非是最佳候選
研究初步篩選出66種候選藥物，隨后基于多種因素的專業(yè)知識(shí)確定了丹曲林、去鐵胺、蘭索拉唑和西地那非四種頂級(jí)候選藥物。
西地那非，俗稱偉哥，主要用于治療男性勃起功能障礙。西地那非是一種磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑。PDE5在人腦中廣泛表達(dá)。最近的研究表明，磷酸二酯酶抑制劑通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元可塑性、減少tau磷酸化、改善認(rèn)知障礙和提高腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的水平。
西地那非在臨床前模型中已被證明可以顯著改善認(rèn)知和記憶，被列為最佳候選藥物。
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西地那非降低老年性癡呆風(fēng)險(xiǎn)能力
研究人員利用超過700萬人的商業(yè)保險(xiǎn)大型數(shù)據(jù)庫對(duì)用藥情況進(jìn)行大規(guī)模分析，比較西地那非使用者和非使用者之間阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的差異。
分析發(fā)現(xiàn)，在6年的隨訪中，服用西地那非的患者患阿爾茨海默病的可能性比未服用該藥物的患者低69%。
并且在不同藥物與西地那非的比較中發(fā)現(xiàn)，與服用氯沙坦的人相比，服用西地那非的人患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)降低了55%；與服用二甲雙胍的人相比，風(fēng)險(xiǎn)降低了63%；與服用地爾硫卓的患者相比，患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)降低了65%；與服用格列美脲的組相比，服用西地那非的人患阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險(xiǎn)也降低了64%。
針對(duì)那些已患慢性疾病的患者的亞組分析發(fā)現(xiàn)，西地那非的使用降低了患有冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓和2 型糖尿病的個(gè)體患阿爾茨海默病的可能性。
為了進(jìn)一步探索西地那非對(duì)阿爾茨海默病的影響，研究人員通過使用干細(xì)胞開發(fā)阿爾茨海默癥患者衍生的腦細(xì)胞模型，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)西地那非促進(jìn)腦細(xì)胞生長(zhǎng)并降低tau蛋白的過度磷酸化，后者是導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)的標(biāo)志。
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寫在最后
盡管上述研究觀察到服用西地那非可以降低69%的老年性癡呆風(fēng)險(xiǎn)。但研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)每日服用西地那非的劑量大小與阿爾茨海默病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的大小并沒有相關(guān)性。
此外，西地那非更可能在更為富有的人中使用。財(cái)富增加與阿爾茨海默病相關(guān)性老年性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。因此不能排除是社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位不平等而不是西地那非導(dǎo)致的阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的降低。
總之，西地那非在預(yù)防老年性癡呆方面有很大的潛力，但目前其是否可在臨床上用于預(yù)防老年性癡呆，還需要進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證西地那非對(duì)阿爾茨海默病患者的臨床益處。
參考文獻(xiàn)
JAMA Neurol. 2022 Mar
Nature Aging. 2021 Dec
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