為此，F(xiàn)DA在《新英格蘭醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了一篇文章《真實(shí)世界證據(jù)——它是什么以及它能告訴我們什么？》（Real-World Evidence — What Is It and What Can It Tell Us?），呼應(yīng)21世紀(jì)治愈法案的同時(shí)向外界展示FDA自己的考量。
該文章澄清了大家十分關(guān)心的兩個(gè)問題：一是真實(shí)世界證據(jù)（RWE）并不等于不采用干預(yù)性試驗(yàn)和隨機(jī)化的試驗(yàn)設(shè)計(jì)；二是RWE用于審批仍要遵循嚴(yán)格的科學(xué)基礎(chǔ)。
該文的出發(fā)點(diǎn)是要糾正對于RWE這一概念的誤讀，認(rèn)為它與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)等其他科學(xué)證據(jù)的區(qū)別不在于類似隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）的設(shè)計(jì)，而在于數(shù)據(jù)由以獲取的環(huán)境。
而RWE最終用于支持審評審批，仍要通過科學(xué)的研究方法，對獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行合理的組織和解讀，形成有效的結(jié)論，而這些研究方法既可以包括干預(yù)性甚至隨機(jī)對照的設(shè)計(jì)，也可以是觀察性的。據(jù)此FDA認(rèn)為，RWE要從兩個(gè)維度進(jìn)行考量，即數(shù)據(jù)獲得和研究方法。
RWE vs. RCT
來源：根據(jù)FDA文章整理
RCT以其對無關(guān)變量的控制、極其標(biāo)準(zhǔn)化的結(jié)果生成形式和專業(yè)化人員的持續(xù)監(jiān)察，在產(chǎn)生科學(xué)證據(jù)方面擁有巨大優(yōu)勢。相對而言，人們往往認(rèn)為RWE是對于現(xiàn)有臨床實(shí)踐證據(jù)的總結(jié)、分析和解讀，而這些證據(jù)由于缺乏預(yù)先設(shè)計(jì)，難以排除諸多干擾因素，也就難以得出更為真實(shí)的結(jié)論。
但在FDA看來，RCT也有其本質(zhì)上的缺陷。從科學(xué)的角度來說，RCT通過一系列入選排除標(biāo)準(zhǔn)選取一定樣本的特定人群，無法確定在真實(shí)臨床實(shí)踐中的可推廣性，另外出于控制變量的設(shè)計(jì)，RCT很少獲得關(guān)于伴隨疾病和伴隨治療的信息，并且為了依從研究方案往往采取較多的干預(yù)措施，這在臨床實(shí)踐中也不太現(xiàn)實(shí)。
從成本角度來說，大型傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的費(fèi)用水漲船高，但由此獲得的臨床證據(jù)卻沒有得到相應(yīng)程度的積累，也就是說，每次審批決策都要重新開展規(guī)模相似的臨床試驗(yàn)，這意味著成本經(jīng)濟(jì)性較差。
相反，RWE植根于真實(shí)的臨床實(shí)踐，來源相當(dāng)廣泛，可以包括電子病歷、醫(yī)保數(shù)據(jù)庫、電子設(shè)備和APP、患者登記項(xiàng)目，甚至社交媒體。FDA認(rèn)為，這些資源的合理使用可以產(chǎn)生一些新的價(jià)值。
當(dāng)然，F(xiàn)DA承認(rèn)這里存在的問題很多，比如非研究目的產(chǎn)生的數(shù)據(jù)如何標(biāo)準(zhǔn)化，并且保證其準(zhǔn)確性和可靠性，此外不經(jīng)過嚴(yán)格的知情同意也會(huì)帶來數(shù)據(jù)隱私暴露的風(fēng)險(xiǎn)。
但FDA認(rèn)為這些問題是可以嘗試解決的，包括建立大規(guī)模研究網(wǎng)絡(luò)，并構(gòu)建計(jì)算化的模型，直接從復(fù)雜的數(shù)據(jù)來源中提取所需的臨床特征數(shù)據(jù)。最終目的是讓研究人員能夠利用這些特征數(shù)據(jù)，按照自己的目的識(shí)別和構(gòu)建研究隊(duì)列。
孤立的數(shù)據(jù)沒有任何意義，RWE數(shù)據(jù)也只有在合理的研究設(shè)計(jì)中才能體現(xiàn)出價(jià)值，并最終引向?qū)徟鷽Q策。FDA認(rèn)為，對RWE數(shù)據(jù)的分析并沒有突破臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方法，但除了通常認(rèn)為的觀察性試驗(yàn)以外，也可以采用類似于RCT設(shè)計(jì)的干預(yù)性試驗(yàn)。
FDA認(rèn)為，真實(shí)世界的干預(yù)性試驗(yàn)可以不像傳統(tǒng)RCT那樣需要?jiǎng)趧?dòng)密集的臨床研究支持，對試驗(yàn)人員的臨床研究水平可能也不用要求太高。隨后FDA耐人尋味地列舉了兩個(gè)在真實(shí)世界中采取干預(yù)性試驗(yàn)的著名案例，分別是1954年進(jìn)行的麻痹性脊髓灰質(zhì)炎疫苗大型試驗(yàn)，以及2015年啟動(dòng)的阿司匹林心血管獲益研究（ADAPTABLE）。
前者是有史以來進(jìn)行的規(guī)模最大、結(jié)果最為公開的試驗(yàn)之一，疫苗和安慰劑對照組共計(jì)~60萬兒童，另有開放試驗(yàn)組~100萬兒童。當(dāng)時(shí)已有小規(guī)模臨床試驗(yàn)表明療效，但決策方對該疫苗的安全性以及作用機(jī)制的有效性提出質(zhì)疑。
研發(fā)人員認(rèn)為，“計(jì)算出的風(fēng)險(xiǎn)（calculated risk）”支持該疫苗的臨床應(yīng)用，而如果繼續(xù)進(jìn)行大樣本研究，可能會(huì)讓更多的兒童患上這種脊髓灰質(zhì)炎，錯(cuò)失疾病預(yù)防的最佳時(shí)機(jī)。因此，設(shè)計(jì)了這項(xiàng)真實(shí)世界的隨機(jī)對照研究，但對照組的使用增加了“計(jì)算出的風(fēng)險(xiǎn)”，因此又增設(shè)了一個(gè)開放性試驗(yàn)組。
阿司匹林的大型試驗(yàn)離我們時(shí)間很近，起因是我們感覺到它在心血管疾病中的獲益，但從現(xiàn)有的回顧分析中無法得出確證性的結(jié)論，也無法確定最佳的給藥方案，而一旦這個(gè)百年老藥確實(shí)有效，人們每天僅需要花不到一美分的錢。因此在2萬名患者中設(shè)計(jì)了1:1兩種給藥方案的隨機(jī)對照研究。
這兩個(gè)案例，一為新藥開發(fā)，一為適應(yīng)癥擴(kuò)展，共同特點(diǎn)是在進(jìn)行臨床實(shí)用性研究之前有足夠的理論和試驗(yàn)支持表明獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，并且規(guī)模巨大。
采取這種研究，或者是有較為明確的獲益和迫切的臨床需求，如疫苗、某些孤兒藥，或者是已有大量臨床應(yīng)用但證據(jù)不夠明確，如案例中的阿司匹林。
此外，這種研究介于上市前研究和上市后研究之間，研究成本由誰負(fù)擔(dān)可能是一個(gè)問題。這兩個(gè)案例均由公共機(jī)構(gòu)資助。FDA稱也在與業(yè)界合作，探索傳統(tǒng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與臨床實(shí)踐結(jié)合的其他途徑。
觀察性研究可能是人們對RWE的主要期待。FDA也認(rèn)為，觀察性研究具有重要價(jià)值，但多是從輔助功能來闡述的，比如為前瞻性試驗(yàn)提供理論假設(shè)，評估干預(yù)性試驗(yàn)的結(jié)果外推性，用于安全性和用藥實(shí)踐的監(jiān)測等等。
但如果要直接利用觀察性研究得出藥物是否有效的結(jié)論，F(xiàn)DA認(rèn)為需要有充分依據(jù)來消除觀察性研究中的眾多不確定因素。隨后FDA列舉了一反一正兩個(gè)例子。
對于精準(zhǔn)醫(yī)療藥物和罕見病藥物，由于大多實(shí)行加速批準(zhǔn)，其最終臨床效果的不確定性本就很大，如果再采用觀察性試驗(yàn)結(jié)果來判別療效，就更容易導(dǎo)致不真實(shí)的結(jié)論。
對于醫(yī)療器械來說，產(chǎn)品迭代是典型的研發(fā)路徑，可以根據(jù)以往前代產(chǎn)品的臨床經(jīng)驗(yàn)了解觀察性試驗(yàn)中存在的不確定因素，這樣利用觀察性試驗(yàn)就有可能得出更真實(shí)的結(jié)論，支持審批決策。
FDA還特別友情提醒，不要過于指望通過觀察性研究做到“quick win”，具體如何操作還要等待FDA出臺(tái)指南。
如果說到藥品器械審批的進(jìn)化，那必然存在于三個(gè)方面，即更科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)，更快的速度，更低的成本。
從RWE這件事來看，F(xiàn)DA并非完全放棄傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)，也并非一股腦地將RWE作為審批的單一標(biāo)準(zhǔn)，并且提出未來更加合理利用RWE的一些方向，這至少比單純考量傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)在方法論上更加科學(xué)，并且即使只有部分產(chǎn)品滿足利用RWE的要求，至少整體的審批速度不會(huì)更慢。
成本方面，唯一有可能擴(kuò)大成本的地方在于大規(guī)模的真實(shí)世界干預(yù)性試驗(yàn)，但一方面考慮到省去了傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的大量人力成本，一方面有可能會(huì)受到公共機(jī)構(gòu)的部分資助（如阿司匹林研究PCORnet），似乎也不會(huì)顯著增加審批決策的成本。
21世紀(jì)治愈法案的棋局已定，就看FDA如何落子。RWE的考量，無論是不是審評審批的進(jìn)化，至少是在審批體系中納入了一個(gè)新的決策維度，即RWE在審評決策中的權(quán)重。
政策作為調(diào)節(jié)工具，每個(gè)決策維度上的嚴(yán)格程度應(yīng)該有相應(yīng)的價(jià)值與之匹配，更嚴(yán)格的決策標(biāo)準(zhǔn)理應(yīng)帶來更明顯的價(jià)值。比如，新藥比仿制藥審評要求更嚴(yán)格，相應(yīng)有獨(dú)占權(quán)和先發(fā)定價(jià)優(yōu)勢，否則會(huì)出現(xiàn)政策套利，改變現(xiàn)有的產(chǎn)業(yè)發(fā)展格局。
RWE相比于傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)，更大可能是降低了成本，縮短了時(shí)間。在這一政策維度上，F(xiàn)DA已經(jīng)提到，對于孤兒藥和精準(zhǔn)醫(yī)療藥物等一些產(chǎn)品的適應(yīng)癥擴(kuò)展，可能不適合采用RWE觀察性研究作為審批標(biāo)準(zhǔn)，但比起未來可能利用觀察性試驗(yàn)就可實(shí)現(xiàn)適應(yīng)癥擴(kuò)展的藥物，相對成本就有所升高。
那么是否還應(yīng)有別的鼓勵(lì)或者限制措施？這對于未來藥企的研發(fā)布局、CRO的業(yè)務(wù)整合方式和資本的配置都會(huì)有深遠(yuǎn)的影響。FDA的風(fēng)向也可能會(huì)變，但市場需要知道游戲規(guī)則是什么。
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