腸道微生態(tài)組成與改變 在人體，腸道菌群是一個(gè)復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)。眾所周知體內(nèi)的毒素大多數(shù)是通過(guò)腎臟分泌尿液排出體外的，但當(dāng)人體腎功能下降的時(shí)候，腎功能排毒的作用就減弱了，所以在早、中期的CRF患者中往往通過(guò)口服藥物進(jìn)行腸道排毒，比如口服腎衰寧、尿毒清、包醛氧化淀粉等藥物治療，但口服藥物部分患者往往也存在惡心、腹脹等消化道癥狀，導(dǎo)致藥物吸收利用度差。
由于 腸道菌群復(fù)雜的組成與功能， 我們可以將其視為一種新陳代謝活躍的內(nèi)生器官。 如上所述，正常的腸道微生態(tài)對(duì)人體眾多生理功能的維護(hù)和發(fā)揮起著重要的作用，當(dāng)這種平衡受到破壞時(shí)， 便會(huì)引起一系列腸內(nèi)外疾病，同樣，某些腸外疾病的發(fā)生發(fā)展也會(huì)導(dǎo)致腸道微生態(tài)發(fā)生改變，引起腸道菌群的失調(diào)。 腸道菌群與慢性腎臟疾病相互作用。CKD相關(guān)的腸道微生態(tài)改變 多數(shù)的非感 染性疾病與生態(tài)失調(diào)相關(guān)，是因?yàn)槠洳荒芾^續(xù)維持對(duì) 菌群的生理控制，從而影響腸道免疫功能。
CKD引起的代謝和血液動(dòng)力學(xué)變化同樣可以改變腸道菌群的組成和功能，目前已有數(shù)據(jù)資料證實(shí)了這一點(diǎn)， Sekirov等 發(fā)現(xiàn)，尿毒癥患者以及尿毒癥 模型大鼠發(fā)生腸道菌群失調(diào)， 其中致病菌數(shù)量增多。Manco等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，尿毒癥大鼠出現(xiàn)腸道菌群移位增加， 菌群從腸道進(jìn)入腸系膜淋巴結(jié)，肝臟，脾臟，并且伴隨血清IL－6和C反應(yīng)蛋白的高水平表達(dá)。Sandek等 證明慢性腎臟病患者體內(nèi)， 循環(huán)血液中內(nèi)毒素/LPS水平隨著CKD階段性的進(jìn)展而升高，并且在透析病人中達(dá)到最高。那么CKD是如何影響腸道菌群的呢？慢性腎臟病患者到達(dá)后期階段，腎臟 功能出現(xiàn)衰竭， 許多代謝廢物不能經(jīng)腎臟排泄而蓄積于體內(nèi)，通過(guò)腸壁血管大量進(jìn)入腸腔，尿毒癥毒素進(jìn) 入腸道，促使腸內(nèi)細(xì)菌的生活環(huán)境發(fā)生根本性變化，從而使腸道菌群的結(jié)構(gòu)、數(shù)量、組成、分布發(fā)生顯著的改變。
總的來(lái)說(shuō)，就會(huì)引起益生菌的減少和腐生菌的過(guò)度生長(zhǎng)，其中因素可能包括代謝性酸中毒，尿毒癥毒素的殘留，腸壁容量超負(fù)荷，抗生素濫用以及口服鐵劑引起的病原菌增生等。 國(guó)內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)慢性腎臟疾病的狀態(tài)下病人腸道菌群改變明顯，腸道細(xì)菌總數(shù)與肌酐濃度成正相關(guān)，并隨腎功能損害加重，腸道細(xì)菌數(shù)量及種類逐漸增加，細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，出現(xiàn)大量的機(jī)會(huì)致病菌。眾所周知，腸道內(nèi)細(xì)菌可以利用和分解腸腔內(nèi)的含氮物質(zhì)，糞便內(nèi)所含的氨基酸即是腸道細(xì)菌分解內(nèi)源性含氮物質(zhì)所產(chǎn)生的，國(guó)外的研究者發(fā)現(xiàn)慢性腎衰竭患者的部分氨基酸是由腸道內(nèi)的細(xì)菌分解腸道內(nèi)的尿素而來(lái)。慢性腎衰竭患者由于低蛋白飲食，其內(nèi)源性蛋 白質(zhì)的丟失顯著減少。因此，氮的丟失大于攝入，患 者處于負(fù)氮平衡狀態(tài)。
另外，腎衰竭時(shí)，經(jīng)腸道排出的其他非氮化合物如氨、胺、胍類衍生物，尿酸等增 多， 這也為細(xì)菌的生長(zhǎng)提供了良好的營(yíng)養(yǎng)環(huán)境。腸道天然免疫系統(tǒng)能區(qū)分共生菌和病原菌，對(duì)共 生菌產(chǎn)生免疫耐受， 而對(duì)病原菌及其他抗原物質(zhì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)。CKD發(fā)生時(shí)腸道微生態(tài)改變，造成內(nèi)毒素 血癥、 細(xì)菌移位等，而這些變化與腸道免疫屏障破壞有著密切的聯(lián)系。 2．2腸道菌群失調(diào)對(duì)CKD的影響 腸道菌群與 人體是共生關(guān)系，腸道致病菌的增長(zhǎng)，益生菌的減少反之同樣會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生一系列的影響。正常的腸道黏膜屏障包括物理、化學(xué)、生物和免疫屏障。由于飲食等因素，腸道菌群發(fā)生結(jié)構(gòu)，數(shù)量，分布，種類的改變，益生菌減少，致病菌過(guò)度生長(zhǎng)，導(dǎo)致腸道微生態(tài)發(fā)生改變，進(jìn)而引發(fā)一系列的病理過(guò)程。
細(xì)菌的直接黏附攻擊，所產(chǎn)生毒素的間接刺激，均可引起腸上皮細(xì) 胞的結(jié)構(gòu)功能障礙， 細(xì)胞發(fā)生皺縮，表面膜蛋白減少，細(xì)胞間緊密連接被破壞，分泌黏液減少，釋放防御素 減少，一系列的改變導(dǎo)致腸黏膜機(jī)械屏障被破壞，黏膜通透性增加， 當(dāng)腸黏膜通透性增加至一定程度時(shí)，腸道細(xì)菌和毒素大量移位入血，激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)， 促進(jìn)其釋放大量的細(xì)胞因子、炎癥因子、氧自由基等細(xì)胞有毒物質(zhì)，再次加重腸黏膜屏障本身的炎性損傷。
氧化應(yīng)激又可促進(jìn)細(xì)菌和內(nèi)毒素的移位， 形成惡性循環(huán)。這種循環(huán)導(dǎo)致系統(tǒng)炎癥發(fā)生。長(zhǎng)期的菌群失調(diào)引發(fā)持續(xù)的系統(tǒng)炎癥狀態(tài)，持久的系統(tǒng)炎癥狀態(tài) 又是預(yù)示CKD患者惡性生存的獨(dú)立因素之一 。有些并發(fā)癥決定了CKD患者的死亡率，如動(dòng)脈粥樣硬化的形成，蛋白質(zhì)的加速代謝，機(jī)體耗竭增多，而系統(tǒng)的炎癥可以加速這些并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。另 外， Aronov等發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸的細(xì)菌會(huì)產(chǎn)生尿毒癥毒素，例如α－苯乙酰谷氨酰胺，也會(huì)加速CKD并發(fā)癥的發(fā)生。 細(xì)菌的產(chǎn)物可激活不同類別細(xì)胞上的識(shí)別受體，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，腎臟內(nèi)外的巨噬細(xì)胞等 。
TLＲ4是動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)介體，其信號(hào)上調(diào)可能是CKD患者AS加速的驅(qū)動(dòng)因素。TLＲ介導(dǎo)的腎臟免疫細(xì)胞活化已經(jīng)被證實(shí)可以加快CKD的發(fā)生發(fā)展。進(jìn)入血循環(huán)的細(xì)菌產(chǎn)物可以活化組織巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞，在腎臟及血管壁內(nèi)，產(chǎn)生促炎介質(zhì)，活化沉默的疾病過(guò)程，發(fā)生炎癥反應(yīng)和其他相關(guān)的免疫損傷。同樣的，腸道菌群的定向干預(yù)可能會(huì)積極影響CKD狀態(tài)。 盡管屬于系統(tǒng)炎癥性疾病， CKD患者仍然處于一種獲得性免疫缺陷狀態(tài)，會(huì)引發(fā)致命的感染。我們知 道，在早期敗血癥中，細(xì)菌產(chǎn)物通過(guò)NF－κB信號(hào)通路激活TLＲs和免疫細(xì)胞釋放促炎因子。在菌血癥中，主要發(fā)生細(xì)胞數(shù)增加，發(fā)熱，炎癥，休克等。然而，如果是長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)的TLＲ活化，卻會(huì)引起一個(gè)伴隨的“沉默”階段，這個(gè)現(xiàn)象就好比是“內(nèi)毒素耐受”或“代償性抗炎綜合征” 。
為此，當(dāng)受損的腸道屏障和增加的菌群及毒素移位足以引起系統(tǒng)炎癥時(shí)，這個(gè)持續(xù)的過(guò)程是否會(huì)同樣引起隨后的反作用效果呢？在單個(gè)細(xì)胞水平，新生成的免疫細(xì)胞可以經(jīng)歷一個(gè)短暫的活化過(guò)程，長(zhǎng)期下來(lái)便是耐受階段，這就可以解釋，對(duì)于CKD患者，在系統(tǒng)水平上，炎癥狀態(tài)與免疫缺陷共同存在。 新近國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，腸道的益生菌改變亦會(huì)影響CKD患者。如雙歧桿菌可以調(diào)節(jié)患者腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)，將明顯減少尿素氮及腸源性毒素的量，有助于患者臨床表現(xiàn)、營(yíng)養(yǎng)及總體狀況的改善。乳酸菌也有可能清除更多的尿毒癥毒素，但其機(jī)制不清楚，仍有待 進(jìn)一步研究。
益生菌具有維持菌群平衡，提高機(jī)體免疫力，修復(fù)腸道黏膜損傷，提供營(yíng)養(yǎng)，協(xié)助體內(nèi)新陳代謝，降壓，調(diào)節(jié)血脂等多種作用，腸道益生菌減少將給CKD患者的綜合治療帶來(lái)不利影響。腸道菌群與慢性腎臟疾病進(jìn)展的防治 腸道菌群作為調(diào)節(jié)人體生理功能的一個(gè)重要因 素，在腸外疾病的發(fā)生發(fā)展中也同樣行使著作用。CKD會(huì)直接或間接的影響腸道菌群的組成和屏障功能，而反過(guò)來(lái)菌群產(chǎn)物通過(guò)破壞屏障，毒素入血，移位增加，激活免疫反應(yīng)，引起一系列的系統(tǒng)炎癥。我們認(rèn)為，研究慢性腎臟疾病狀態(tài)下腸道微生態(tài)失衡機(jī)制，腸道物理、免疫屏障受損及細(xì)菌移位機(jī)制，是目前減少內(nèi)毒素血癥及相關(guān)的并發(fā)癥如動(dòng)脈粥樣硬化、機(jī)體耗竭增加等的新興研究方向。
然而，腸道菌群的自身結(jié)構(gòu)和組成復(fù)雜，參與慢性腎臟病發(fā)生發(fā)展的確切機(jī)制仍不明確，有待更深入的研究。腸道菌群失調(diào)與CKD的發(fā)病及發(fā)展互為因果、密切相關(guān)，避免腸道菌群失調(diào)，從共生菌角度預(yù)防和治療CKD是一值得探索的新途徑。 此外，中醫(yī)藥治療重視全身陰陽(yáng)平衡及臟腑功能協(xié)調(diào)，提高機(jī)體免疫力，改善體質(zhì)，以扶正祛邪。腸道 菌群平衡與中醫(yī) “陰平陽(yáng)秘”的理論契合，清熱解毒藥物除直接的抗菌作用外，其調(diào)節(jié)菌群失調(diào)及免疫紊亂 的作用即是調(diào)和陰陽(yáng)的作用?？赏ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)菌群失調(diào)，與腸道益生菌群“相須、相使”，與腸道致病菌群“相 畏、相殺”，以“共生菌”的方式預(yù)防和治療慢性腎臟病進(jìn)展，有待我們進(jìn)一步從中醫(yī)理論和實(shí)踐中研究 證實(shí)。
調(diào)節(jié)慢性腎病患者的腸道菌群可能能夠調(diào)節(jié)這些關(guān)鍵的尿毒癥毒素的合成。首先是飲食習(xí)慣的改變，減少這些能產(chǎn)生尿毒癥毒素的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入，一方面可以減少毒素的產(chǎn)生，另一方面一些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)本身也能增加細(xì)菌代謝產(chǎn)生毒素的能力。CIC-2氯離子通道激活劑魯比前列酮是一種治療便秘的藥物，有利于恢復(fù)腸道中乳桿菌科和普氏菌屬的細(xì)菌，顯著降低小鼠的腎衰竭和血漿硫酸吲哚酚的水平。盡管還不清楚這是否與腸道菌群的改善有關(guān)，但至少可有效的保護(hù)腎功能。益生元、益生菌和合生元旨在增加腸道中糖類分解的細(xì)菌和減少蛋白水解細(xì)菌的數(shù)量來(lái)改善腸道菌群的組成和活性。
益生元是一種通過(guò)選擇性的刺激一種或少數(shù)幾種細(xì)菌的生長(zhǎng)與活性而對(duì)宿主產(chǎn)生有益的影響從而改善宿主健康的不可被消化的膳食成分。低聚果糖菊粉能夠減少血液透析患者的對(duì)甲酚的水平，但不能改變硫酸吲哚酚的水平。益生菌是一種活性微生物，合生元是益生元與益生菌的組合。在腎病患者中，合生元能夠改變腸道菌群的組成，增加雙歧桿菌的數(shù)量，降低硫酸對(duì)苯酚的水平，但不能改變硫酸吲哚酚的水平。在另一項(xiàng)小型的臨床研究中發(fā)現(xiàn)由干酪乳桿菌、短雙歧桿菌和低聚半乳糖組成的合生元能夠降低血液透析患者總的對(duì)甲酚的水平。進(jìn)一步了解腸道菌群改變對(duì)尿毒癥毒素水平的影響將有助于延緩慢性腎病的進(jìn)程。
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