海洋天然產(chǎn)物的應(yīng)用前景展望
中國海洋藥物 2000年第2期第19卷 綜述
作者：郭躍偉
單位：郭躍偉（中國科學(xué)院上海藥物研究所，上?！?00031）
泰爾紅紫(Tyrian)是一種由海洋軟體動物（海螺）中提取得到的一種色澤艷麗的染料。這種染料的問世大約是在公元前1600年，它的價(jià)格在當(dāng)時(shí)比黃金還要貴［1］。這是較早的一個(gè)海洋天然產(chǎn)物，亦是人類古代應(yīng)用生物技術(shù)獲得有用產(chǎn)品的一個(gè)成功的例子。直到中世紀(jì)人們對這種色素的興趣才有所下降。盡管如此，除了從鱈魚油（Cod fish oil）中發(fā)現(xiàn)的香料和維生素A和D之外，直到最近還沒有發(fā)現(xiàn)其它比該染料更有經(jīng)濟(jì)價(jià)值的海洋天然產(chǎn)物。
在過去的20多年，合成的有機(jī)物取代陸地土壤中微生物發(fā)酵物成為制藥工業(yè)醫(yī)藥產(chǎn)品的主要來源。但近年來隨著人類回歸大自然呼聲的增高，從天然資源中尋找新藥或其它人類生活必需品似乎重又變的熱門起來。這種變化可從檢索最近的專利申請目錄中看得很清楚。例如，在1994年歐洲專利局共受理了74000份專利申請，其中涉及天然產(chǎn)物的專利增加了5％，而有機(jī)合成物的專利申請卻有所下降［2］。天然產(chǎn)物申請專利最多的三個(gè)國家是美國、日本和法國。它們天然產(chǎn)物專利申請所占的百分比分別為39，22和18％。
值得注意的是在這些專利申請中，海洋天然產(chǎn)物占據(jù)了相當(dāng)大的比例。專利申請所涉及的領(lǐng)域也很廣泛。范圍從保健衛(wèi)生食品添加劑，矯形材料，用于聚合酶鏈反應(yīng)的熱穩(wěn)定聚合物，到生物膠粘材料。而且所有上述專利均已達(dá)到了商業(yè)應(yīng)用階段。尤其值得注意的是最近還有一些抗腫瘤藥物的專利申請。
本文擬通過對近年海洋天然產(chǎn)物工業(yè)應(yīng)用專利申請的分析，對海洋天然產(chǎn)物應(yīng)用前景進(jìn)行一個(gè)多方位的、廣角的展望，而不僅僅只局限于藥品市場。我們認(rèn)為海洋天然產(chǎn)物專利申請的內(nèi)容體現(xiàn)出了海洋天然產(chǎn)物的研究的趨勢與發(fā)展方向。不僅如此，因?yàn)閷＠暾埛从吵錾暾埲耍ㄖ饕且恍┐蠊荆┑?#8220;投資—效益回報(bào)”理念，這也為預(yù)測將來經(jīng)濟(jì)發(fā)展走勢提供了有用的線索。
一、專利申請人的情況
從1969年以來CA收載了200多項(xiàng)涉及海洋天然產(chǎn)物的專利。這些專利由大公司申請的占了64％，只有少數(shù)是公司與大學(xué)共同申請的。將近1/3工業(yè)應(yīng)用專利是由位于美國佛羅里達(dá)的一家公司(Harbor Branch Oceanographic Institution)所申請。該公司專門從事海洋天然產(chǎn)物的研究與開發(fā)。但他們的部分化學(xué)工作是由一些學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)完成的。與之情形相似的另一家公司是西班牙的PharmaMar，他們的化學(xué)工作則完全是由國外的實(shí)驗(yàn)室完成。
日本公司在申請專利中所占比例也很大。主要的兩家公司是Kawasaki Steel 和Sankyo,剩下的專利申請——約占全部專利的一半——分屬于40多個(gè)不同的公司。
三個(gè)美國的文化教育機(jī)構(gòu)在海洋天然領(lǐng)域也很活躍。他們是阿里桑那州立大學(xué)(Arizona State University)，依利諾斯大學(xué)(University of Illinois)和加州大學(xué)(University of California)。目前已進(jìn)入臨床有望成為抗癌新藥的didemine B［3，4］和dolastatin10［5，6］就是由伊利諾斯大學(xué)K.L.Rinehart和阿里桑那州立大學(xué)G.R.Pettit教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)的。
其它一些國家（如澳大利亞、加拿大、丹麥、意大利、荷蘭、波蘭、羅馬尼亞、瑞典、瑞士等）也有海洋天然產(chǎn)物專利的申請，但數(shù)目較少，每個(gè)國家不超過5個(gè)。
應(yīng)當(dāng)指出，僅從我們所調(diào)查的為數(shù)不多的一些海洋天然產(chǎn)物的工業(yè)應(yīng)用專利申請資料的統(tǒng)計(jì)分析，要想得出一個(gè)關(guān)于海洋天然產(chǎn)物的研究的發(fā)展趨勢的大致結(jié)論是不太可靠的。盡管如此，由70年代只有少數(shù)的專利申請（僅有幾個(gè)有關(guān)前列腺素的專利申請）到80年代中期直至今日海洋天然產(chǎn)物專利申請數(shù)目大量增加的事實(shí)反映出人們（尤其是企業(yè)界）對海洋天然產(chǎn)物的研究、開發(fā)應(yīng)用經(jīng)歷了一個(gè)由冷到熱、由缺乏興趣到興趣日濃的過程。確實(shí)，海洋天然產(chǎn)物的用途十分廣泛，從醫(yī)藥衛(wèi)生制品到食品添加劑的各個(gè)領(lǐng)域均可發(fā)現(xiàn)海洋天然產(chǎn)物的應(yīng)用，這就是為什么海洋天然產(chǎn)物研究是當(dāng)前一個(gè)熱門研究課題的原因。
二、專利申請涉及的領(lǐng)域
海洋天然產(chǎn)物專利申請所涉及的領(lǐng)域十分廣泛。其中有關(guān)人類健康和健康食品的專利占了全部申請的80％或82％（如果化妝品也算在內(nèi)的話）。申請化妝品專利的主要是法國［7］、瑞士［8］和日本［9］。最近的例子如從巴哈馬采集到的一種柳珊瑚中分離得到一種二萜葡萄糖甙(Pseudopetrosin C)發(fā)現(xiàn)有護(hù)膚作用也被申請了專利。目前該化合物已在紐約以Resilience的商品名上市。
藥物發(fā)現(xiàn)專利集中在抗癌和抗病毒產(chǎn)物，反映出不僅上述兩家專門從事海洋天然產(chǎn)物藥物研究開發(fā)的公司使用的是最廣泛應(yīng)用的篩選系統(tǒng)，而且美國國立癌癥研究所（NCI）和其它研究機(jī)構(gòu)也是使用相同的篩選模型。利用這一模型已發(fā)現(xiàn)許多體內(nèi)有活性的抗腫瘤化合物，其中效果最強(qiáng)的化合物是Didemine B［3，4］和 Dolastatin10［5，6］，兩個(gè)化合物均為多肽（前者為縮環(huán)五肽，后者為直鏈五肽）。與此相反，僅有少數(shù)體內(nèi)有活性的抗病毒化合物出現(xiàn)：他們是Didemine的混合物和已為人們所熟知的阿糖腺苷——A(ara-A)［10］，前者治療病毒效果不太好，而后者已在臨床使用。
日本的Sankyo公司在通過細(xì)菌發(fā)酵培養(yǎng)尋找抗細(xì)菌和抗真菌藥物方面作了大量的工作［11］，他們還發(fā)現(xiàn)了很多具有較好應(yīng)用前景的小肽化合物［12］，而美國的一些研究機(jī)構(gòu)則從綠藻中尋找到一些抗炎藥物，如連有單半乳糖基甘油基的5，8，11，14，17一二十碳五烯酸（EPA）［13］。
用于骨外科的產(chǎn)品專利具有潛在巨大的市場［14］。法國Inoteb公司發(fā)明了用新卡里多尼亞的石珊瑚骨架填充在生物可吸收介質(zhì)中的技術(shù)［15］，而美國Norian公司則通過非蛋白指導(dǎo)下的生物合成來獲得這種材料［16］。
專利申請中用于免疫調(diào)節(jié)的藥物不多。這主要是由于當(dāng)前藥理學(xué)家更傾向于殺死病原體而不是去增加病人的抵抗能力的治療策略。當(dāng)然，找到一個(gè)有效的免疫調(diào)節(jié)劑也不是一件容易的事。治療熱帶病的藥物專利也不太多，可能由于制藥公司并不認(rèn)為這是一個(gè)有利可圖的市場。
在食物領(lǐng)域，具有抗氧化、降低膽固醇及治療動脈粥樣硬化并可再生利用的產(chǎn)品專利很多。生產(chǎn)這些產(chǎn)品可通過人工水產(chǎn)養(yǎng)殖軟體動物或甲殼綱類動物以滿足需求。而另外一些產(chǎn)品如二十二碳六烯酸（DHA）對嬰兒出生后的腦發(fā)育很重要。日本Kawaskai Steel公司已能從甲藻的培養(yǎng)物中生產(chǎn)DHA［17］。該化合物的市場商品名為Formulaid,主要用于非母乳哺養(yǎng)而靠牛乳的嬰兒的一種補(bǔ)充食品。Sagami 化學(xué)研究公司利用細(xì)菌培養(yǎng)物生產(chǎn)EPA［18］，而Shimizu實(shí)驗(yàn)室則從中生產(chǎn)蝦青素(astaxantin)［19］。反/順-β-胡蘿卜素則在許多熱帶國家通過敞開式培養(yǎng)綠藻而生產(chǎn)［20］。
在海洋生活來源的技術(shù)/實(shí)驗(yàn)室工具藥方面，最近酶領(lǐng)域非?；钴S。產(chǎn)品有用于鏈聚合酶反應(yīng)（PCR）的聚合酯酶［21］以及蛋白酶［22］、酪氨酸酶［23］、塑料——消化酶［24］甚至熒光素酶［25］。用于水產(chǎn)養(yǎng)殖的普通生物膠粘蛋白［26］和膠粘多糖［27］也是令人感興趣的產(chǎn)品。還有一些大分子毒素則被用于離子通道研究的工具。例如石房蛤毒素(saxitoxin)和河豚毒素(tetrodotoxin)作為鈉離子通道拮抗劑，而短裸甲藻毒素(Brevetoxin)則作為鈉離子通道活化劑等［28］。
相反，盡管有著美好的市場前景，但幾乎沒有海洋生物來源的天然抗生物附集(antifouling)［29］產(chǎn)品，這很可能是由于海洋次生代謝產(chǎn)物在海水中不穩(wěn)定，易于降解的緣故。抗海洋生物附集目前主要還是靠合成無機(jī)產(chǎn)品，最近有很多這方面的專利。
三、海洋天然產(chǎn)物專利申請與海洋生物的關(guān)系
從專利申請中涉及的海洋生物種類來看，尋常海綿綱(demosponges)的海綿一直是海洋天然產(chǎn)物化學(xué)家研究首選的海洋生物，這是因?yàn)樗鼈円子诓杉?，而且往往含有很多結(jié)構(gòu)罕見的，具有抗癌或抗病毒活性的次生代謝產(chǎn)物。這就是在海洋天然產(chǎn)物專利申請中源于海綿的天然產(chǎn)物最多的原因。
原生生物(protists)在專利申請的數(shù)量上排在第二位，但卻是最早成功地開發(fā)出商業(yè)產(chǎn)品的。這些原生生物來源的商業(yè)產(chǎn)品主要是由培養(yǎng)甲藻Crypthecodinium cohnii來生產(chǎn)DHA［17］以及從綠藻綱杜氏藻dunaliella屬的微藻中生產(chǎn)反／順-β-胡蘿卜素［20］。另外紅、褐藻還是多糖的來源［30］
許多珊湖專利申請與70年代Upjohn公司前列腺素的工作有關(guān)。盡管如此，最近從構(gòu)成礁石的石珊瑚中開發(fā)出骨外科的材料值得注意［15，16］。
源于細(xì)菌、海鞘(ascidians)和軟體動物(molluscs)的專利申請數(shù)目排第四位。在細(xì)菌專利中，海鞘和來自毛里求斯島的截尾海兔屬動物Dolabella auricularia［5］中發(fā)現(xiàn)了一些具有顯著抗癌活性的化合物。源于草苔蟲(bryozoans)的專利很少，只有從Bugula neritina和Amathia convoluta 中發(fā)現(xiàn)了含量極低的難以開發(fā)利用的抗腫瘤大環(huán)內(nèi)酯值得一提［31］。源于較高等真菌、脊椎動物（魚）和棘皮類動物（用于保健食品添加劑）的專利亦很少。
從專利涉及的海洋生物的地域分布上看，生長在太平洋盆地，主要是沖繩附近海域的海洋生物占了全部專利申請的一半，而大西洋北部海域——主要是巴哈馬和加勒比?！纳锛s占了專利申請海洋物種的1/3。剩下的生物分屬于印度洋、紅海和地中海。
這些數(shù)據(jù)并不意味著只有這些海域才富含可工業(yè)開發(fā)利用的海洋生物資源。但是，熱帶或亞熱帶水域，尤其是珊瑚礁地區(qū)的海洋生物占了專利申請的大多數(shù)的事實(shí)反映出由海洋生物種類的分布最多的海域極易產(chǎn)生極大的分子結(jié)構(gòu)多樣性，而后者又與海洋生物的生物活性密切相關(guān)。應(yīng)當(dāng)指出，上述海域的選擇某種程度上是基于邏輯推理的偏見及司法管理的限制。后一原因正在日益成為制約海洋天然產(chǎn)物研究開發(fā)的瓶頸。這是由于很多發(fā)展中國家現(xiàn)在意識到了遺傳性資源的價(jià)值，對一些大公司要求到其管轄海域開發(fā)海洋生物產(chǎn)品的請求提出大大超出公司承受能力的經(jīng)濟(jì)條件。
四、海洋天然產(chǎn)物的種類
從化合物結(jié)構(gòu)類型來看，海洋天然產(chǎn)物專利申請集中在Acetogenin這類化合物，其1/3屬于大環(huán)內(nèi)酯。這些化合物盡管在自然界很少，而且結(jié)構(gòu)過于復(fù)雜使得工業(yè)化合成非常困難［32］，但往往具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性［31］。其它申請專利的Acetogenin主要是聚不飽合脂肪酸、聚醚以及熟知的前列腺素類化合物（例如前列腺素）；其余化合物則分屬甘油和神經(jīng)鞘酯類、聚乙烯類、環(huán)過氧化物、含噻唑啉結(jié)構(gòu)的脂肪酸衍生物和五環(huán)聚不飽和化合物。在聚不飽和脂肪酸中，除了被廣泛用作食品添加劑和化妝品的EPA、DHA以及制藥公司正在對其進(jìn)行認(rèn)真評價(jià)的神經(jīng)鞘酯類，很難看出該類化合物還會有其它方面的工業(yè)用途。
僅次于Actogenin專利申請數(shù)目的化合物是生物堿，這類化合物主要來自于海綿和海鞘，盡管他們屬于無法再生性利用資源，但有可能通過工業(yè)化全合成而加以利用［33］。
在萜類化合物中，反/順-β-胡蘿卜素［20］和蝦青素［34］作為食用色素有著世界范圍的重要市場。
多糖作為食品和醫(yī)學(xué)科學(xué)工具都有專利申請。盡管只占全部專利申請的3.5％，但由于多糖屬于可再生性利用資源，其潛在的應(yīng)用前景值得重視。抗腫瘤作用很強(qiáng)的多肽Dolastatin10［6］和環(huán)縮肽Didemine B［35］以及去氫Didemine B［36］也有望成為臨床藥品。
五、結(jié)論和展望
分析最近的海洋天然產(chǎn)物專利表明共有4個(gè)國家的5個(gè)公司和3個(gè)學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)在海洋天然產(chǎn)物研究開發(fā)方面十分活躍。當(dāng)然經(jīng)濟(jì)效益并不一定與專利申請的數(shù)字成正比。但是一個(gè)可再生利用的產(chǎn)品（不管其是來源于野生海洋生物、生物技術(shù)或者化學(xué)合成），才是獲得成功的首要因素。遺憾的是只有少數(shù)幾個(gè)海洋天然產(chǎn)物藥物專利申請符合這一條件。一些來自于稀有動物，或是結(jié)構(gòu)復(fù)雜難以全合成的化合物，如大環(huán)內(nèi)酯類，盡管生物活性確鑿，但是由于基因工程技術(shù)的落后，目前還難以進(jìn)入市場。但是通過人工養(yǎng)殖無脊椎動物以獲得生物活性化合物（產(chǎn)品）的努力已初見成效。美國加州的Ca1BioMarine Technology公司已能通過人工養(yǎng)殖多室草苔蟲Bugula neritina來生產(chǎn)抗癌化合物bryostatin1。
另一方面，即使是一個(gè)可再生利用的產(chǎn)品，如果要想進(jìn)入臨床正式上市也需要經(jīng)過一個(gè)相當(dāng)長的藥品審批程序。所以目前市場上海洋來源的藥品很少也就不奇怪了。如阿糖腺苷-A(ara-A)［10］，對它的研究始于60年代初，但80年代該藥才獲準(zhǔn)正式上市。
其它一些海洋產(chǎn)品，例如用于骨外科的特殊材料，相對來講要比藥物審批的要求簡單容易一些。借助于幾個(gè)好的專利技術(shù)就可打開廣闊的應(yīng)用市場［15、16］。對海洋天然健康食品［17～20］、化妝品［7～9］的審批程序也不是很嚴(yán)格，海洋天然產(chǎn)物在這方面的應(yīng)用前景十分廣闊。海洋天然產(chǎn)物作為技術(shù)性產(chǎn)品及實(shí)驗(yàn)室工具的情形也是同樣的。尤其用于水產(chǎn)養(yǎng)殖［27，37］的生物粘膠材料及耐熱聚合酶的專利都有很好的市場前景。
那么化學(xué)全合成技術(shù)在海洋天然產(chǎn)物應(yīng)用方面將會發(fā)揮什么樣的作用呢？盡管實(shí)際上復(fù)雜化合物全合成在應(yīng)用上不大可能，但是對一些結(jié)構(gòu)相對簡單的化合物或?qū)σ恍┯猩锘钚缘暮Ｑ筇烊划a(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾方面，化學(xué)全合成技術(shù)將會發(fā)揮重要作用。這方面所做的工作很少。最成功的例子只有食品添加劑β-胡蘿卜素、殺蟲劑巴丹(Cartap)［38］的鹽酸鹽以及抗病毒藥阿糖腺苷(ara-A)。與之形成對比的是，在有機(jī)化學(xué)合成雜志上可看到大量的文章報(bào)道用經(jīng)典方法對復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)小片斷進(jìn)行合成的研究。另一方面，海洋天然產(chǎn)物化學(xué)家對海洋天然產(chǎn)物構(gòu)—效關(guān)系的研究也重視不夠，而這一點(diǎn)對生產(chǎn)化學(xué)合成藥物的廠家來講是十分重要的信息。
總之，海洋就象一個(gè)巨大的金礦，蘊(yùn)藏著無限的寶藏，等待著我們?nèi)ふ?、開發(fā)。相信進(jìn)入21世紀(jì)，隨著海洋生物工程技術(shù)的發(fā)展完善，海洋天然產(chǎn)物的應(yīng)用前景必將更加美好。
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