健康君說
“‘絕癥’不絕望”這個系列是一位優(yōu)秀的美國科學(xué)家，同時也是四期癌癥患者的博客連載。原作者Tom Marsilje博士是菠蘿的同事，翻譯由諾華制藥一批優(yōu)秀中國科學(xué)家義務(wù)完成。
翻譯: 張毅 朱雪峰
兩種療法，兩個境遇
Cobimetinib（MEK抑制劑）和Atezolizumab（PDL1抑制劑）的組合療法從免疫學(xué)角度對微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌（MSS-CRC）可能有效。當(dāng)這一可能性在臨床中得到了初步驗證，這對組合在2016年便大放異彩，立刻占據(jù)了各大媒體的頭條。
而與此同時，還有一個免疫療法，也是針對MSS型患者，卻悄無聲息地結(jié)束了一期臨床。不是結(jié)果不好，也不是因為結(jié)果沒有公布。我懷疑之所以沒有引起媒體的重視和報道，可能是因為臨床結(jié)果發(fā)表在科學(xué)期刊（“Cancer Cell”，雖然是一流的科學(xué)期刊）而不是醫(yī)學(xué)期刊上。
近期，這個療法的主要負(fù)責(zé)人也意識到宣傳力度不夠，于是紛紛在各個主要科學(xué)/醫(yī)學(xué)會議上作報告，比如在我九月份參加的這個第二屆CRI-CIMT-EATI-AACR國際癌癥免疫療法大會（大會的主題是“將科學(xué)轉(zhuǎn)化為生存”）上宣傳。
我打算把我聽到和看到的有關(guān)這一臨床試驗的數(shù)據(jù)跟大家分享一下。雖然只是完成了初期臨床試驗，但結(jié)果卻十分振奮人心。
老藥新用
回收在廣義上講對社會和環(huán)境的意義重大，但是你有沒有聽說過藥物回收？
回收藥物的正式說法是“藥物再利用”。眼下，這是一個十分活躍的研究領(lǐng)域，而我對此也是非常欣賞。原因有很多，一個主要的原因是可以減少FDA審批時間，以及與之相關(guān)的藥物開發(fā)費用。
藥物回收的核心想法是FDA批準(zhǔn)的藥物已證實對某一種疾病有效，而現(xiàn)在考慮它在其他疾病中會不會也起作用？如果此類藥物在臨床前研究中顯示對某個新的病癥可能有效，那么只要在臨床試驗中證實的確如此，就差不多可以直接申請ＦＤＡ審批了。它的安全性、生產(chǎn)工藝還有很多其他方面的測試都已經(jīng)在之前的臨床開發(fā)過程中解決了。
這么看，回收藥物的研究是一種非常省時省力的藥物研發(fā)途經(jīng)。
馬拉韋羅(Maraviroc)：一種趨化因子受體CCR5拮抗劑
馬拉韋羅（商品名：Selzentry，美國之外也叫Celsentri）是一個抗艾滋病藥,２００７年被FDA批準(zhǔn)。它是一種趨化因子受體CCR5拮抗劑。CCR5受體，是一種蛋白，是艾滋病毒進(jìn)入其免疫系統(tǒng)宿主細(xì)胞必需的工具。而當(dāng)馬拉韋羅在免疫細(xì)胞里和CCR5受體結(jié)合后，艾滋病毒蛋白GP120便不能和CCR5受體結(jié)合，從而導(dǎo)致艾滋病毒顆粒無法進(jìn)入免疫細(xì)胞，有效阻斷了艾滋病毒對人體的攻擊。
經(jīng)作者允許，圖文轉(zhuǎn)自Cancer Cell (2016)
馬拉韋羅阻斷CCR5受體的其他潛能：用于針對微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌癥（MSS-CRC）免疫治療
馬拉韋羅在免疫細(xì)胞里阻止CCR5受體和艾滋病毒攜帶的蛋白結(jié)合，從而防止人體免疫細(xì)胞被病毒傳染。但它的用處遠(yuǎn)不止于此！在癌癥腫瘤免疫學(xué)研究中，發(fā)現(xiàn)馬拉韋羅對巨噬細(xì)胞有調(diào)節(jié)作用。
巨噬細(xì)胞和微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌癥（MSS-CRC）
在先天免疫系統(tǒng)里，有一種免疫細(xì)胞叫做巨噬細(xì)胞。但巨噬細(xì)胞是十足的墻頭草：當(dāng)它是M1型時，它可以攻擊癌細(xì)胞，當(dāng)它是M2型時，它卻幫助癌細(xì)胞避免Ｔ細(xì)胞的識別和進(jìn)攻。眼下的一個熱門領(lǐng)域就是研究如何控制巨噬細(xì)胞在M1和M2型之間的轉(zhuǎn)換。
在結(jié)直腸腫瘤里的巨噬細(xì)胞（即“腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）”）通常是M2型的，也就是說是幫助癌細(xì)胞（鬼子）的“偽軍”?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)可以通過把M2型的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變成M1型，讓腫瘤里的巨噬細(xì)胞變成攻打癌細(xì)胞的“友軍”。因為這些轉(zhuǎn)變成M1型的巨噬細(xì)胞存在于腫瘤內(nèi)部，它們可以直接殺死周圍的腫瘤細(xì)胞。不僅如此，作為先天免疫系統(tǒng)的一部分，這些巨噬細(xì)胞還可以間接參與后天免疫系統(tǒng)對癌細(xì)胞的攻擊。
科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)CCR5受體是一個負(fù)責(zé)M2與M1之間轉(zhuǎn)換的主要開關(guān)，研究結(jié)果發(fā)表于近期的Cancer Cell期刊上。人們驚奇地發(fā)現(xiàn)，CCR5受體被馬拉韋羅之類的拮抗劑阻斷后，腫瘤組織里的偽軍們（M2型巨噬細(xì)胞）就妥妥地轉(zhuǎn)化為友軍了（M1型巨噬細(xì)胞）。很神奇對不對？
而這僅僅是一部分好消息！人們還發(fā)現(xiàn)CCR5受體被阻斷后，化療可以重新殺死這些腫瘤了。要知道科學(xué)家們測試的腫瘤都是化療已經(jīng)無法殺死的腫瘤。為什么馬拉韋羅這類CCR5受體的阻斷劑會讓化療恢復(fù)功力，重新殺癌呢？近期的一些研究表明，以殺死細(xì)胞為目的的化療會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞召集Ｍ２型巨噬細(xì)胞，幫助腫瘤增強化療抵抗力。馬拉韋羅把Ｍ２型巨噬細(xì)胞變成Ｍ１型，偽軍投誠為友軍戰(zhàn)士！腫瘤再無法抵抗化療，后院失火，直接被從內(nèi)部投誠的巨噬細(xì)胞殺死了。很開心對不對？
讓我們來看看初期臨床數(shù)據(jù)
在一個只有14個病人的初期臨床試驗中，病人接受FDA批準(zhǔn)的抗艾滋病藥馬拉韋羅的治療，每人每天給藥兩次，每次300毫克。所有的病人都是MSS型的結(jié)直腸癌患者，而且都對化療出現(xiàn)了耐藥癥狀。然而，這個小小的初期臨床試驗顯示了不俗的治療效果：
（１） 腫瘤組織大面積壞死，而附近的健康組織沒有受到影響。
（２） 轉(zhuǎn)移到肺部的腫瘤部分消失。
（３） 腫瘤生長受到抑制，化療的耐藥性指標(biāo)減弱。這可以歸功于腫瘤內(nèi)部的巨噬細(xì)胞從M2轉(zhuǎn)化為M1型，轉(zhuǎn)而攻擊癌細(xì)胞。
（４） 多種在病人身上失效的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物重新對腫瘤產(chǎn)生作用。
（５） 副作用不強，在可接受范圍內(nèi)。最普遍的副作用是肝酶升高。
一張圖勝過萬語千言。我們來看看一個病人的ＣＴ掃描圖。這是轉(zhuǎn)移到肺部的腫瘤在治療前后的比較圖。病人接受的是馬拉韋羅單一藥物治療。左圖箭頭所指的是腫瘤，右圖里那個腫瘤已經(jīng)徹底消失了！
經(jīng)作者允許，圖文轉(zhuǎn)自Cancer Cell (2016)
在這個臨床里，有些病人只接受馬拉韋羅，而另外的一些病人在接受馬拉韋羅的初期治療后，開始接受馬拉韋羅和從前失敗的化療組成的組合療法。在下面的表格里可以看到８個病人接受了組合療法，其中，３個病人出現(xiàn)部分響應(yīng)，至少３０％的腫瘤消減；而另外的５個病人雖然沒有出腫瘤消減，但所有人的臨床指標(biāo)都出現(xiàn)好轉(zhuǎn)的跡象。
在這個只有14人的一期臨床試驗中馬拉韋羅就已經(jīng)獲得如此好的臨床表現(xiàn)，這足以鼓舞人們招募更多的病人開始二期臨床試驗。好消息是，2017年一月，二期臨床將在德國開始。這個二期臨床將包括馬拉韋羅和免疫療法的組合療法，以及馬拉韋羅和化療藥物的組合療法。
這個針對馬拉韋羅展開的藥物再利用將會引發(fā)很多有趣的后續(xù)故事。第一，有很多公司都作過CCR5受體拮抗劑的研究。這項臨床研究的結(jié)果可能促使包括馬拉韋羅在內(nèi)的更多的CCR5受體拮抗劑進(jìn)入臨床試驗去驗證療效。如果順利的話，可能很快會得到FDA批準(zhǔn)治療結(jié)直腸癌。
第二，馬拉韋羅是FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的抗艾滋病藥物，市場有售。雖然更多的驗證研究還在進(jìn)行中，這個臨床結(jié)果可能會促使醫(yī)生開出非適用癥的處方。有人可能要問這合法么？其實只要腫瘤醫(yī)生可以證實開出的處方是基于臨床數(shù)據(jù)，哪怕只是初期結(jié)果，只要有可能改善病人病情，那么這樣的處方就是合法的。目前，針對結(jié)直腸癌的臨床試驗很少，馬拉韋羅在這個小小的一期臨床中的表現(xiàn)卻很棒，而它的臨床安全性也已經(jīng)通過對艾滋病人治療中獲得。這些因素疊加起來，我預(yù)測，將促使很多結(jié)直腸癌病人和醫(yī)生討論馬拉韋羅能否成為自己的治療藥物。
那么目前的狀況是？
必須承認(rèn)，14人的臨床試驗非常小，很多時候小的臨床結(jié)果在之后的大型試驗中無法重復(fù)。但另一方面，臨床的藥效，包括客觀響應(yīng)率，在很大一部分病人身上有顯著體現(xiàn)。在這個臨床試驗中，馬拉韋羅無論是作為單一藥物還是和各種化療藥物組合，都對結(jié)直腸癌有效。
2017年一月，二期臨床試驗即將在德國開始。不幸的是，很多四期的MSS型結(jié)直腸癌患者可能等不到二期結(jié)果公布的那一天。
當(dāng)四期的MSS型結(jié)直腸癌患者看到令人激動的初步臨床結(jié)果，了解馬拉韋羅作為處方藥在美國有售，那么其中的很多人，尤其是無藥可治的病人會開始和腫瘤醫(yī)生討論馬拉韋羅能否成為自己的治療藥物，通過醫(yī)生開出非適用癥的處方對自己的癌癥進(jìn)行治療。
就我個人而言，化療的效果越來越差。如果沒有新的治療手段介入，我的生命燭火即將燃燼。在這個情況下，向醫(yī)生尋求其他治療途徑，對我來說是再自然不過的了。我肯定會和我的腫瘤醫(yī)生討論是否把馬拉韋羅用于我的癌癥治療。
當(dāng)然，這類藥物的治療結(jié)果因人而異。
如果你決定要和你的腫瘤醫(yī)生討論馬拉韋羅，我強烈建議你在討論之前把這篇科學(xué)文章的原文打印出來（我在文后附有鏈接）。完整的原文會給醫(yī)生提供更多的信息，這對做出醫(yī)學(xué)決斷會非常有幫助。而我的博文受各方面限制，只能簡要介紹這篇科學(xué)文章中的重要信息。你可以花３０美元買下原文的電子版，也可以在很多大學(xué)的圖書館里免費借閱。
如果回收利用可以功在社會，功在地球，那么，馬拉韋羅的再利用也將造福于結(jié)直腸癌患者！
