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mRNA納米藥物全景解讀：最新進(jìn)展、挑戰(zhàn)，臨床轉(zhuǎn)化及未來方向

編輯丨王多魚
排版丨水成文
mRNA是一類新興的治療性藥物，可用于預(yù)防和治療多種疾病。Moderna和輝瑞-BioNTech生產(chǎn)的兩種高效mRNA疫苗在預(yù)防新冠肺炎方面大獲成功，突顯了mRNA技術(shù)在改變生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究方面的巨大潛力。

mRNA在穩(wěn)定性、免疫原性、體內(nèi)遞送和跨越多種生物屏障的能力等方面面臨的挑戰(zhàn)，近年來，已經(jīng)在很大程度上通過mRNA工程和遞送的進(jìn)展得到了解決。

2022年11月10日，哈佛醫(yī)學(xué)院陶偉、麻省理工學(xué)院Robert Langer、卡羅林斯卡學(xué)院曹義海等人在 Nature Medicine 發(fā)表了題為：The landscape of mRNA nanomedicine 的綜述論文。

這篇綜述概述了mRNA納米藥物，討論了基于mRNA的治療面臨的技術(shù)挑戰(zhàn)，并將其與生物學(xué)機(jī)制和臨床結(jié)果聯(lián)系起來。該綜述介紹了在不斷發(fā)展的mRNA納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的最新進(jìn)展和創(chuàng)新，以及正在進(jìn)行的臨床轉(zhuǎn)化和未來提高臨床療效的方向。

曹義海（左）、Robert Langer（中）、陶偉（右）

曹義海是瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院終身教授，中國工程院外籍院士。世界公認(rèn)的血管新生頂尖科學(xué)家，也是瑞典第一位晉升為醫(yī)學(xué)終身教授的亞裔。

羅伯特·蘭格（Robert Langer）是麻省理工學(xué)院（MIT）享有最高榮譽(yù)的教授之一，是全世界最頂尖和高產(chǎn)的生物醫(yī)學(xué)工程和納米科學(xué)家（之一）。

陶偉，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究員，是哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院歷史上首個(gè)以助理教授身份擔(dān)任講席教授的人。他的主要研究方向是功能性生物材料的設(shè)計(jì)和合成，揭示納米生物相互作用機(jī)制，并探索其不同的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，包括RNA治療、癌癥治療、傷口愈合、心血管疾病、骨再生、糖尿病治療等。


信使RNA（mRNA）是一種瞬時(shí)載體，它將生命的遺傳信息從DNA轉(zhuǎn)移到核糖體，在那里，遺傳信息被翻譯成蛋白質(zhì)，進(jìn)而執(zhí)行生命功能。

通過遞送表達(dá)傳染病、癌癥抗原、基因編輯組分或疾病相關(guān)治療性蛋白質(zhì)的mRNA，可以實(shí)現(xiàn)包括疫苗、基因編輯，以及蛋白質(zhì)治療等各種臨床應(yīng)用。

早在1976年，Robert Langer在 Nature 發(fā)表論文，首次證明核酸可以被聚合物組成的微小顆粒包裝和遞送，但這在一開始被科學(xué)界所嘲笑。兩年后，開始有研究表明，可以通過脂質(zhì)體遞送mRNA，并在人類和細(xì)胞數(shù)細(xì)胞中表達(dá)蛋白質(zhì)。從那時(shí)起，mRNA在各種臨床前研究中顯示了治療效果，為mRNA作為藥物和疫苗奠定了基礎(chǔ)。

然而，將mRNA成功應(yīng)用于藥物的道路并不簡單。起初，由于mRNA的不穩(wěn)定性、以及其免疫原性和高昂的生產(chǎn)成本，極大地限制了企業(yè)和科學(xué)界投入資源的熱情。令人鼓舞的是，隨著mRNA工程技術(shù)的快速發(fā)展，包括化學(xué)修飾、序列優(yōu)化和生產(chǎn)純化，這些問題已經(jīng)逐漸得到解決，這些進(jìn)步得益于眾多研究人員幾十年來的努力。

mRNA療法發(fā)展過程中的關(guān)鍵性進(jìn)展

1、1961年，發(fā)現(xiàn)mRNA；
2、1976年，首次通過聚合物顆粒在體內(nèi)遞送核酸；
3、1995年，首次在小鼠中評(píng)估基于mRNA的癌癥疫苗；
4、2005年，Kariko和Weissman等人首次報(bào)道了核苷修飾大大減少了mRNA引起的免疫反應(yīng)；
5、2008-2012年，Kariko和Weissman等人進(jìn)一步證實(shí)，核苷修飾可以增強(qiáng)mRNA的翻譯能力和穩(wěn)定性；
6、2017年，BioNTech公司進(jìn)行了基于mRNA的個(gè)性化癌癥疫苗的首次臨床試驗(yàn)；
7、2020年，Moderna、輝瑞-BioNTech的mRNA新冠疫苗獲得FDA緊急使用授權(quán)；
8、2021年，發(fā)現(xiàn)mRNA新冠疫苗中作為遞送載體的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）還具有疫苗佐劑活性。

這些進(jìn)展為mRNA的治療應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，但是臨床轉(zhuǎn)化需要在體內(nèi)靶細(xì)胞或靶組織中表達(dá)。盡管在過去20年里，這些技術(shù)進(jìn)步使許多mRNA藥物的臨床前和臨床研究成為可能，但監(jiān)管機(jī)構(gòu)一直沒有批準(zhǔn)任何mRNA納米藥物（包括mRNA疫苗或mRNA療法），直到兩款mRNA新冠疫苗的出現(xiàn)。它們的成功開發(fā)激發(fā)了人們對(duì)mRNA工程和遞送技術(shù)新的和強(qiáng)烈的研究興趣，為各種基于mRNA的療法的臨床轉(zhuǎn)化提供了前所未有的希望。

mRNA的臨床應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn)

臨床使用mRNA用于治療，需要在相關(guān)細(xì)胞中進(jìn)行足夠的mRNA翻譯，而不引起不必要的免疫反應(yīng)。然而，要實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)需要克服細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)mRNA合成和遞送的幾個(gè)障礙。使用質(zhì)粒或PCR和RNA聚合酶生成的線性DNA模板，在無細(xì)胞系統(tǒng)中通過體外轉(zhuǎn)錄（IVT）合成治療性mRNA。然后使用常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的核酸純化方法純化mRNA。但這些方法往往不能去除雙鏈RNA、RNA片段等雜質(zhì)，在臨床應(yīng)用中降低了療效，還會(huì)引起不良反應(yīng)。在局部或全身給藥時(shí)，這些mRNA還會(huì)被細(xì)胞外空間豐富的核酸酶迅速降解，被巨噬細(xì)胞吞噬去除，或被腎臟濾過清除。

與此同時(shí)，mRNA是一個(gè)巨大的、帶負(fù)電荷的單鏈多核苷酸，很難通過帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜。直接注射mRNA的話，只有0.01%的mRNA能夠進(jìn)入靶細(xì)胞，大部分mRNA被困在靶細(xì)胞的內(nèi)體中并隨后降解。最終只有少數(shù)mRNA從內(nèi)體中逃脫，到達(dá)核糖體進(jìn)行蛋白質(zhì)翻譯。

外源mRNA導(dǎo)致的免疫刺激是臨床轉(zhuǎn)化的另一個(gè)主要障礙。外源mRNA可被模式識(shí)別受體（PRRs）感知，在胞吞作用中，mRNA可以被Toll樣受體（TLRs）監(jiān)測到，從內(nèi)體中逃脫的mRNA可以被胞質(zhì)PRRs所感知。這些刺激最終導(dǎo)致I型干擾素（IFNs）和其他促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。這些分泌的IFNs與受刺激細(xì)胞和鄰近細(xì)胞上的受體結(jié)合，激活JAK-STAT通路，觸發(fā)超過300個(gè)干擾素誘導(dǎo)基因的轉(zhuǎn)錄。其中，干擾素誘導(dǎo)蛋白激酶R（PKR）可抑制翻譯起始因子2的活性，導(dǎo)致mRNA的翻譯抑制，2'-5'-寡聚腺苷合成酶和RNA特異性腺苷脫氨酶可降低mRNA的穩(wěn)定性。

mRNA臨床應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn)

所有這些挑戰(zhàn)都極大地限制了mRNA的臨床應(yīng)用，在充分發(fā)揮mRNA的治療潛力之前，需要mRNA相關(guān)技術(shù)的進(jìn)步來解決這些挑戰(zhàn)。

mRNA及其遞送工具的設(shè)計(jì)

mRNA工程和非病毒載體的mRNA遞送領(lǐng)域的快速發(fā)展，為mRNA的臨床應(yīng)用提供了各種解決方案。例如，mRNA的翻譯能力、穩(wěn)定性和免疫刺激等問題可以通過引入創(chuàng)新的mRNA設(shè)計(jì)來解決。此外，mRNA遞送載體可以解決遞送方面的一些挑戰(zhàn)。合理設(shè)計(jì)的mRNA遞送載體，需要保護(hù)mRNA不被核酸酶降解，幫助跨越各種生物屏障，高效地將mRNA遞送到細(xì)胞質(zhì)中，從而實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)的穩(wěn)健表達(dá)。

mRNA的設(shè)計(jì)

體外轉(zhuǎn)錄（IVT）mRNA在結(jié)構(gòu)上與真核生物的天然成熟的mRNA相似，由五個(gè)主要結(jié)構(gòu)域組成——5'端帽子、5'端非翻譯區(qū)、編碼目標(biāo)蛋白的開放閱讀框、3'端非翻譯區(qū)、Poly(A)尾巴。

對(duì)非翻譯區(qū)（UTR）的優(yōu)化有利于mRNA的翻譯和穩(wěn)定性。來自高表達(dá)基因的UTR序列，例如人β-珠蛋白基因的UTR被廣泛用于mRNA合成，因?yàn)楹羞@些UTR的mRNA通常具有高水平的翻譯和穩(wěn)定性。通過高通量篩選或深度學(xué)習(xí)來識(shí)別新的UTR序列，可以提高mRNA的表達(dá)，合理組合5' UTR和3' UTR可以使翻譯效率最大化。此外，長度為100-150個(gè)核苷酸的Poly(A)尾巴可以提高mRNA的穩(wěn)定性，并通過與Poly(A)結(jié)合蛋白形成復(fù)合物來有效地啟動(dòng)翻譯。

消除體外轉(zhuǎn)錄（IVT）的mRNA的免疫刺激的最有效策略之一是核苷修飾，與未修飾的mRNA相比，摻入修飾核苷，例如假尿嘧啶（ψ）、5-甲基胞苷、N6-甲基腺苷、5-甲基尿嘧啶、2-硫代尿苷，可以阻止人類Toll樣受體（TLRs）的識(shí)別來減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

從機(jī)理上講，摻入假尿嘧啶（ψ）的mRNA的翻譯和穩(wěn)定性提高，歸因于蛋白激酶R（PKR）和2'-5'-寡聚腺苷酸合成酶的活性降低。用2-硫代尿苷和5-甲基胞苷同時(shí)取代部分核苷，在體外和體內(nèi)都能顯著抑制TLRs和RIG-1的激活。與ψ相比，N1-甲基假尿苷具有較低的細(xì)胞毒性和免疫刺激能力。值得注意的是，Moderna和輝瑞-BioNTech開發(fā)的mRNA疫苗都使用核苷修飾的mRNA來避免意外的免疫反應(yīng)。

另一種減少生產(chǎn)的mRNA的免疫刺激的策略是加強(qiáng)mRNA純化。經(jīng)高效液相色譜純化的體外轉(zhuǎn)錄（IVT）mRNA不含雙鏈RNA（dsRNA）副產(chǎn)物，在原代細(xì)胞中蛋白表達(dá)比未純化的mRNA高10-1000倍，且不誘導(dǎo)IFN或炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。雖然高效液相色譜純化被廣泛用于mRNA的生產(chǎn)，但一種簡單、快速、經(jīng)濟(jì)的纖維素基純化方法為生產(chǎn)高純體外轉(zhuǎn)錄（IVT）mRNA提供了另一種選擇。

5'端帽子設(shè)計(jì)提供了另一種減少由mRNA引起的不必要免疫反應(yīng)的方法。真核生物在轉(zhuǎn)錄后修飾形成的天然成熟mRNA在5'端存在帽子結(jié)構(gòu)（Cap-0），即m7GPPPN結(jié)構(gòu)。Cap-0在空間上抑制核酸酶對(duì)mRNA的降解，并通過與真核翻譯起始因子結(jié)合啟動(dòng)翻譯。與Cap-0相比，另外兩種5'端帽子（Cap-1和Cap-2）由于其較低的免疫刺激潛力，在mRNA合成中被廣泛使用。目前，具有Cap-1帽子結(jié)構(gòu)的mRNA可以更方面地制造出來，且有最小的免疫刺激和令人滿意的翻譯效率。此外，利用計(jì)算實(shí)驗(yàn)平臺(tái)可以同時(shí)增強(qiáng)mRNA的穩(wěn)定性和翻譯能力，翻譯和免疫刺激還可以通過化學(xué)-酶修飾進(jìn)行調(diào)節(jié)。

mRNA遞送工具

基于mRNA的疫苗或療法的快速臨床轉(zhuǎn)化得益于遞送載體的發(fā)展，以保護(hù)和遞送高度不穩(wěn)定的mRNA分子。目前，主要的mRNA遞送系統(tǒng)是脂質(zhì)基納米顆粒、聚合物基納米顆粒、脂質(zhì)-聚合物混合納米顆粒。

脂質(zhì)基納米顆粒

脂質(zhì)基納米顆粒是目前研究最深入和臨床最先進(jìn)的mRNA遞送載體，其中應(yīng)用最廣泛的是陽離子、可電離脂質(zhì)納米顆粒（LNP），通常由陽離子或可電離脂類、膽固醇、輔助脂質(zhì)和聚乙二醇修飾的脂質(zhì)。

脂質(zhì)基納米顆粒

陽離子脂類，如DOTMA或DOTAP，帶有季銨基團(tuán)，以pH無關(guān)的方式保持正電荷。這種陽離子環(huán)境允許帶負(fù)電荷的mRNA有效凝結(jié)，使陽離子脂質(zhì)基系統(tǒng)成為早期臨床研究中最廣泛使用的mRNA遞送系統(tǒng)。但其潛在的細(xì)胞毒性和相對(duì)較短的血液循環(huán)時(shí)間阻礙了其臨床轉(zhuǎn)化。為了解決這些問題，采用了脂質(zhì)聚乙二醇和各種新型可電離脂質(zhì)。不像陽離子脂質(zhì)具有永久正電荷，可電離脂質(zhì)在生理pH條件下保持中性，但在酸性pH值下可質(zhì)子化?？呻婋x脂質(zhì)在體液保持中性降低了毒性，并在一定程度上增加了可電離LNPs的循環(huán)半衰期。此外，可電離脂質(zhì)在酸性pH下的質(zhì)子化不僅方便了mRNA在酸性緩沖液中的縮聚和包封，還方便了mRNA從酸性內(nèi)體中逃脫。脂質(zhì)聚乙二醇的引入大大提高了可電離脂質(zhì)基納米顆粒的循環(huán)半衰期，減少了納米顆粒的聚集，并減少了與血清蛋白的不利相互作用。

用于mRNA遞送的可電離脂質(zhì)基納米顆粒的開發(fā)，在很大程度上受益于幾十年來對(duì)用于siRNA遞送的可電離脂質(zhì)基納米顆粒的研究。例如，美國FDA批準(zhǔn)的第一款siRNA藥物Patisiran使用的是DLin-MC3-DMA（簡稱MC3），通過優(yōu)化這些配方參數(shù)，如RNA與總脂質(zhì)的比例和水溶液與有機(jī)溶劑的比例，基于MC3的LNPs已被用于開發(fā)各種mRNA療法，包括針對(duì)寨卡病毒、HIV和萊姆病的疫苗，以及囊性纖維化和淋巴水腫的治療。

MC3的一個(gè)局限是其降解性差，當(dāng)需要重復(fù)給藥時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致毒性問題。為了應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，并進(jìn)一步提高M(jìn)C3的功效，Moderna開發(fā)了一種生物可降解脂質(zhì)，名為脂質(zhì)5，比MC3有更多的分支尾。在動(dòng)物模型中，基于脂質(zhì)5的LNP遞送的mRNA，在反復(fù)的全身和局部給藥緩解了急性間歇性卟啉病，并實(shí)現(xiàn)了持久的抗癌免疫，而沒有任何明顯的毒性。

除了MC3，其他幾個(gè)最初開發(fā)用于siRNA遞送的可電離脂質(zhì)，例如cKK-E12和C12-200，也被重新開發(fā)用于將mRNA遞送到肝臟中，進(jìn)行基因編輯和蛋白質(zhì)替換。然而，由于這些LNPs在肝臟中的選擇性積累，治療性mRNA很難通過這些LNPs運(yùn)送到肝外組織，這一現(xiàn)象可能是由這些脂質(zhì)的電離特性決定的。

通過對(duì)新一代可電離脂質(zhì)的深入研究，最終產(chǎn)生了脂質(zhì)H/SM-102和脂質(zhì)ALC-0315，前者用于Moderna公司的mRNA新冠疫苗，后者用于輝瑞-BioNTech公司的mRNA新冠疫苗，這也大大促進(jìn)了新冠mRNA疫苗的開發(fā)。

這些疫苗的良好安全性可能歸因于脂質(zhì)的生物降解性。此外，Intellia公司利用另一種基于生物降解可電離脂質(zhì)LP01的LNP，攜帶Cas9 mRNA和gRNA，在動(dòng)物模型中實(shí)現(xiàn)了穩(wěn)健和持久的體內(nèi)基因編輯。與非生物降解可電離脂類相比，LP01具有較少的肝臟生物積累，安全風(fēng)險(xiǎn)較小。

可電離脂質(zhì)無疑在LNPs的活性中起著關(guān)鍵作用，但其他成分也很重要。輔助脂質(zhì)通過調(diào)節(jié)LNP的流動(dòng)性，促進(jìn)LNP從內(nèi)體逃脫，從而提高LNP的療效，而膽固醇在LNP的穩(wěn)定性中起著重要作用。

脂質(zhì)-聚合物復(fù)合納米顆粒

脂質(zhì)-聚合物混合納米顆粒，它通常包括可電離脂質(zhì)/陽離子脂質(zhì)、疏水聚合物和聚乙二醇化脂質(zhì)。這些納米顆粒已被用于有效恢復(fù)腫瘤抑制因子PTEN，并在多個(gè)前列腺癌小鼠模型中抑制腫瘤生長。在這種載體中，疏水聚合物聚乳酸-羥基乙酸（PLGA）取代LNP中的輔助脂質(zhì)和膽固醇。

用氧化還原反應(yīng)聚合物PDSA取代PLGA，形成了氧化還原反應(yīng)平臺(tái)，用于腫瘤抑制因子p53 mRNA的全身遞送，在臨床前模型中實(shí)現(xiàn)了有效的腫瘤抑制。添加聚乙二醇化脂質(zhì)PEG-DMPE以提高療效。此外，通過簡單地改變覆蓋聚合物核心表面的脂質(zhì)聚乙二醇的末端或功能化，可以很容易地實(shí)現(xiàn)局部遞送或器官特異性遞送。例如，通過使用DSPE-PEG-NH2或DSPE-PEG-SH，可以生成黏附mRNA納米顆粒，用于在膀胱內(nèi)遞送mRNA，以原位上調(diào)小鼠膀胱組織所需的蛋白質(zhì)。還有其他脂質(zhì)-聚合物混合納米顆粒最近也被開發(fā)用于有效的mRNA遞送，并在臨床前模型中進(jìn)行了測試。

脂質(zhì)-聚合物復(fù)合納米顆粒

聚合物納米顆粒

聚合物納米顆粒由陽離子聚合物簡單組成，早期的研究集中在使用聚乙烯亞胺或聚L-賴氨酸進(jìn)行核酸遞送，但它們的顯著毒性限制了應(yīng)用。為了解決這一問題，合成了一系列可生物降解的聚β-氨基酯（PBAE）。例如，基于PBAE的納米顆粒已被用于在體內(nèi)向循環(huán)T細(xì)胞和多種組織遞送功能性mRNA，此外，一種超支化PBAE（hPBAE）可通過吸入直接將mRNA遞送到肺部。另一種有前景的mRNA遞送的聚合物納米顆粒是電荷可變的可釋放轉(zhuǎn)運(yùn)體（CART），與傳統(tǒng)的陽離子聚合物不同，CART可以通過一種獨(dú)特的機(jī)制在細(xì)胞質(zhì)中釋放mRNA，寡聚α-氨基酯的初始正電荷可以有效地壓縮和封裝mRNA并將其遞送到細(xì)胞中，通過此過程，CART進(jìn)行降解性的、電荷中和性的分子內(nèi)重排，導(dǎo)致功能mRNA的快速釋放。這種特性導(dǎo)致了在體內(nèi)將mRNA遞送到淋巴細(xì)胞中，可以為多種疾病的治療策略提供支持。


近期有前途的創(chuàng)新

mRNA新冠疫苗的成功開發(fā)推動(dòng)了mRNA工程和遞送方面的創(chuàng)新。這些新技術(shù)可能會(huì)產(chǎn)生更穩(wěn)定、表達(dá)更穩(wěn)健的下一代mRNA，這可能使mRNA應(yīng)用于蛋白質(zhì)治療和基因編輯領(lǐng)域，這些應(yīng)用通常需要比mRNA疫苗具有更高的表達(dá)水平和更持久表達(dá)時(shí)間。此外，mRNA遞送的創(chuàng)新可以大大提高mRNA在各種應(yīng)用中的體內(nèi)遞送效率。這些創(chuàng)新將進(jìn)一步促進(jìn)不同mRNA療法的臨床轉(zhuǎn)化。

mRNA工程的創(chuàng)新

自擴(kuò)增mRNA

自擴(kuò)增mRNA包含一種基于阿爾法病毒的復(fù)制子，可以放大編碼蛋白的表達(dá)，因此在大多數(shù)應(yīng)用中只需比傳統(tǒng)mRNA疫苗/療法低得多的劑量。同時(shí)，額外增加的復(fù)制子基因也使得自擴(kuò)增的mRNA比傳統(tǒng)的mRNA更大，因此，需要對(duì)傳統(tǒng)mRNA的配方進(jìn)一步優(yōu)化，以適應(yīng)更大尺寸的自擴(kuò)增mRNA。

雖然核苷修飾在目前已批準(zhǔn)或正在研究的mRNA疫苗/療法中被廣泛使用，但自擴(kuò)增mRNA不能包含這些修飾，因?yàn)樗鼈儠?huì)干擾自擴(kuò)增過程?；谧詳U(kuò)增mRNA的新冠疫苗已經(jīng)在動(dòng)物中證明了誘導(dǎo)高中和抗體滴度的能力，目前正在臨床試驗(yàn)中測試。與傳統(tǒng)mRNA疫苗的30-100μg的注射劑量相比，自擴(kuò)增mRNA可以用更低的劑量（1-10μg）。

傳統(tǒng)mRNA疫苗與自擴(kuò)增mRNA疫苗的比較

環(huán)狀RNA

通過核苷修飾、編碼區(qū)和非編碼區(qū)優(yōu)化可以顯著提高mRNA的穩(wěn)定性。除此之外，還可以通過將mRNA環(huán)形化來提高穩(wěn)定性。

環(huán)狀RNA（circRNA）是一種非編碼RNA，在細(xì)胞和生物體中具有廣泛的生物學(xué)功能，環(huán)狀RNA是前體mRNA經(jīng)過剪接形成的單鏈、閉合環(huán)形結(jié)構(gòu)。最近的一些研究顯示，環(huán)狀RNA的蛋白質(zhì)編碼功能在蛋白質(zhì)翻譯方面具有很大前景。與線性mRNA相比，獨(dú)特的閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)使環(huán)狀RNA具有更高的穩(wěn)定性，不易被核酸酶降解。

環(huán)狀RNA的形成機(jī)制

2018年，麻省理工學(xué)院的Daniel Anderson教授在 Nature Communications 期刊發(fā)表了一篇開創(chuàng)性論文，使用自剪接內(nèi)含子構(gòu)建的環(huán)狀RNA在真核細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)了穩(wěn)健和穩(wěn)定的蛋白表達(dá)，該研究開創(chuàng)了外源環(huán)狀RNA在真核細(xì)胞中表達(dá)蛋白的新應(yīng)用，也證明了環(huán)狀RNA是線性mRNA的有效替代品?；谶@項(xiàng)研究，他創(chuàng)立了首個(gè)環(huán)狀RNA治療公司——ORNA，引領(lǐng)了環(huán)狀RNA療法開發(fā)的新熱潮。詳情：世界首家環(huán)狀RNA療法公司Orna，面臨的挑戰(zhàn)與前景


除了更強(qiáng)的穩(wěn)定性，環(huán)狀RNA比未修飾的線性mRNA誘導(dǎo)的不良免疫反應(yīng)要少得多，因?yàn)樗鼈儾患せ铙w內(nèi)的RNA傳感器。

北京大學(xué)魏文勝教授團(tuán)隊(duì)在 Cell 發(fā)表的論文顯示，基于環(huán)狀RNA的新冠疫苗相比線性mRNA疫苗產(chǎn)生了更高水平的中和抗體，顯示出對(duì)小鼠和恒河猴對(duì)新冠病毒及突變株具有很強(qiáng)的保護(hù)作用。詳情：Cell：魏文勝團(tuán)隊(duì)開發(fā)環(huán)狀RNA疫苗，對(duì)德爾塔和奧密克戎有效

最近，斯坦福大學(xué)張?jiān)?/strong>教授團(tuán)隊(duì)在 Nature Biotechnology 期刊發(fā)表論文，通過對(duì)環(huán)狀RNA結(jié)構(gòu)的多處優(yōu)化設(shè)計(jì)，成功將環(huán)狀RNA翻譯表達(dá)的蛋白質(zhì)產(chǎn)量提高了數(shù)百倍，可在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)有效且持久的蛋白質(zhì)生產(chǎn)。詳情：張?jiān)缊F(tuán)隊(duì)將體內(nèi)環(huán)狀RNA蛋白產(chǎn)量提升數(shù)百倍

此外，還有公司正在探索環(huán)狀RNA的其他變體，例如優(yōu)化的核糖體進(jìn)入位點(diǎn)（IRES）。

mRNA傳遞的創(chuàng)新

新型mRNA遞送系統(tǒng)

脂質(zhì)納米顆粒（LNP）是目前最先進(jìn)和廣泛應(yīng)用的mRNA遞送系統(tǒng)，但許多其他非LNP系統(tǒng)也有很大的mRNA遞送潛力。

2021年8月，張鋒團(tuán)隊(duì)在 Science 發(fā)表論文，開發(fā)了一種全新的RNA遞送平臺(tái)——SEND（Selective Endogenous eNcapsidation for cellular Delivery），SEND的核心是逆轉(zhuǎn)錄病毒樣蛋白PEG10，它能夠與自身的mRNA結(jié)合并在其周圍形成球型保護(hù)囊。詳情：張鋒一年前的Science論文，成功轉(zhuǎn)化出一家新公司，融資2億美元，開創(chuàng)mRNA遞送新方式

研究團(tuán)隊(duì)使用SEND系統(tǒng)將CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)遞送到小鼠和人類細(xì)胞并成功編輯了目標(biāo)基因。這將為基因治療提供一種全新的遞送載體，SEND系統(tǒng)是利用人類內(nèi)的組分自組裝為病毒樣顆粒，與其他遞送載體相比，所引起的免疫反應(yīng)更少，更具安全性。

PEG10納米顆粒

張鋒表示，SEND 技術(shù)可以補(bǔ)充現(xiàn)有的病毒遞送載體和脂質(zhì)納米顆粒（LNP），以擴(kuò)展向細(xì)胞遞送基因和編輯療法的工具箱。

mRNA從內(nèi)體的逃逸是mRNA遞送面臨的主要挑戰(zhàn)，使用可電離脂質(zhì)可以改善這一點(diǎn)，而另一種策略是直接將mRNA遞送到細(xì)胞質(zhì)。Entos制藥公司使用低毒中性脂類和具有專利的融合相關(guān)小跨膜蛋白開發(fā)了一種Fusogenix蛋白-脂質(zhì)載體平臺(tái)。獨(dú)特的融合相關(guān)的小跨膜蛋白可以促進(jìn)蛋白-脂質(zhì)載體和細(xì)胞膜的快速融合，使其裝載的貨物（例如mRNA）直接遞送到細(xì)胞質(zhì)中。

Fusogenix蛋白-脂質(zhì)載體

類似地，由相分離肽形成的pH-和氧化還原反應(yīng)的凝聚體也能實(shí)現(xiàn)mRNA的直接胞質(zhì)遞送和氧化還原激活的釋放，繞過了經(jīng)典的內(nèi)吞途徑。

除了這些新平臺(tái)，創(chuàng)新還將繼續(xù)生產(chǎn)更強(qiáng)大的具有多種功能的LNP，包括增強(qiáng)遞送能力。通過組合文庫鑒定的含有雜環(huán)脂的LNPs不僅能有效地將抗原mRNA遞送到小鼠腫瘤，還能通過刺激干擾素基因途徑促進(jìn)抗原遞呈細(xì)胞成熟，協(xié)同提高抗腫瘤療效。通過引入不飽和脂類或炔脂類可以提高LNPs的療效，而用硫醇基團(tuán)或二磷酸基團(tuán)修飾LNPs則可以將mRNA定向輸送到粘液或骨骼。此外，一種單組分可電離的兩親性Janus樹狀分子能夠有效地將mRNA遞送到不同器官，為簡化目前的四組分LNPs系統(tǒng)帶來了希望。

基于生物膜的mRNA遞送載體

生物膜載體是mRNA遞送的另一種新型生物兼容平臺(tái)。不同類型的基于生物膜的系統(tǒng)，包括細(xì)胞膜囊泡、細(xì)菌來源的外膜囊泡和細(xì)胞外囊泡（例如外泌體），已被用于治療性mRNA的體外和體內(nèi)遞送。

外泌體（Exosome）作為一種納米級(jí)的細(xì)胞外囊泡，已被廣泛研究為藥物遞送載體。例如，Codiak BioSciences已經(jīng)啟動(dòng)了一種工程外泌體療法的人體試驗(yàn)——exoSTING，用于實(shí)體瘤治療。還有臨床前研究顯示，以外泌體為基礎(chǔ)的mRNA疫苗誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生強(qiáng)大的IgG和IgA，這比以脂質(zhì)體為基礎(chǔ)的疫苗誘導(dǎo)的反應(yīng)更強(qiáng)。生物相容性的外泌體可能是mRNA遞送的一個(gè)有前途的平臺(tái)。目前在蛋白質(zhì)替代療法中使用mRNA-LNP的一個(gè)主要挑戰(zhàn)是短期內(nèi)重復(fù)給藥可能導(dǎo)致的潛在毒性。而生物囊泡的免疫原性和毒性低于大多數(shù)現(xiàn)有的平臺(tái)，這使得它們在臨床試驗(yàn)中特別適用于mRNA的重復(fù)給藥。

器官或細(xì)胞特異性的mRNA遞送

靜脈注射后，大多數(shù)納米顆粒會(huì)優(yōu)先積聚在肝臟中，因此，如果能將mRNA靶向遞送到肝外組織，將大大拓寬mRNA技術(shù)的應(yīng)用。

2020年4月，德州西南醫(yī)學(xué)中心 Daniel Siegwart 教授、程強(qiáng)（現(xiàn)為北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院研究員）、魏妥（現(xiàn)為中科院動(dòng)物所研究員）等在 Nature Nanobitechnology 期刊發(fā)表論文【4】，開發(fā)了一種新型選擇性器官靶向納米顆粒平臺(tái)——SORT。

SORT遞送系統(tǒng)通過在廣泛使用的四組分LNP系統(tǒng)添加陽離子脂質(zhì)、陰離子脂質(zhì)或可電離脂質(zhì)的第五種組分（SORT），可使mRNA選擇性遞送到小鼠的肺、脾或肝臟，并驗(yàn)證了遞送CRISPR-Cas9基因編輯mRNA組分的基因編輯效果。此后，他們還在 PNAS 發(fā)表論文，揭示了這一系統(tǒng)的遞送機(jī)制：不同組織/細(xì)胞的特定蛋白質(zhì)與納米顆粒表面的結(jié)合，使得納米顆?？梢栽诓煌M織中選擇性積累。詳情：PNAS：破解器官選擇性mRNA遞送系統(tǒng)的機(jī)制

SORT系統(tǒng)

需要指出的是，雖然開發(fā)和優(yōu)化新的納米顆粒載體配方對(duì)于通過靜脈注射mRNA的器官特異性遞送很有意義，但在某些情況下，改變給藥途徑可能是一個(gè)更實(shí)際的解決方案。例如，可以通過膀胱內(nèi)給藥將mRNA-納米顆粒特異性靶向膀胱；通過機(jī)器人膠囊將mRNA通過口服給藥特異性靶向胃腸道部位，以及將mRNA-納米顆粒通過吸入給藥特異性靶向肺部。

除了選擇性靶向器官外，選擇性地將mRNA遞送到特定的細(xì)胞類型可以實(shí)現(xiàn)更精確和有效的治療。細(xì)胞類型特異性mRNA遞送的一種策略是開發(fā)針對(duì)特定靶細(xì)胞類型優(yōu)化的LNPs或聚合物納米顆粒。例如通過優(yōu)化的LNP將mRNA遞送到T細(xì)胞，用于癌癥免疫治療。另一種策略是使用細(xì)胞特異性配體，例如將抗Ly6c靶向配體偶聯(lián)到LNP上，將治療性mRNA特異性靶向遞送到炎癥性腸病小鼠的Ly6c陽性炎癥白細(xì)胞。分別將抗原或CD4抗體偶聯(lián)到LNP上，將mRNA特異性靶向遞送到抗原特異性CD8 T細(xì)胞或CD4 T細(xì)胞。

隨著更多的研究，這些器官或細(xì)胞特異性的mRNA遞送平臺(tái)將擴(kuò)大可通過mRNA療法預(yù)防或治療的疾病類型。

可吸入、鼻內(nèi)或口服的mRNA遞送

可吸入式遞送允許mRNA藥物在肺部快速和選擇性積累，為治療自COVID-19大流行開始以來的肺部相關(guān)疾病提供了巨大的希望。超支化PBAE（hPBAE）可通過吸入直接將mRNA遞送到肺部。hPBAE平臺(tái)還實(shí)現(xiàn)了Cas13a mRNA高效遞送到小鼠和倉鼠的肺部，能夠促進(jìn)流感病毒RNA的降解、減少SARS-CoV-2的復(fù)制和感染癥狀。

鼻內(nèi)給藥是另一種無創(chuàng)給藥方式，可以引起對(duì)呼吸道病原體的粘膜免疫，是一種很有前途的新冠疫苗給藥方法。小鼠研究顯示，鼻內(nèi)給藥的mRNA疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答低于肌肉注射，這可能是因?yàn)長NP并非為鼻內(nèi)給藥而設(shè)計(jì)，針對(duì)呼吸道細(xì)胞優(yōu)化LNP制劑有望緩解這一問題。

肌肉注射是目前批準(zhǔn)的新冠疫苗的主要給藥途徑，但這需要醫(yī)務(wù)人員來注射，可能不利于疫苗的推廣。口服給藥由于其無創(chuàng)性、對(duì)患者友好、可快速推廣的特點(diǎn)，為新冠疫苗接種提供了一種有前途和有吸引力的替代方案。令人鼓舞的是，一種口服給藥的腺病毒5型新冠疫苗在倉鼠中成功降低了病毒傳播和疾病嚴(yán)重程度，并開始了一期臨床試驗(yàn)。盡管對(duì)于脆弱的mRNA來說，口服給藥是一種更具挑戰(zhàn)性的途徑，但在豬上的研究證實(shí)了使用可消化的機(jī)器人膠囊遞送mRNA的可行性和有效性，為口服mRNA疫苗的發(fā)展提供了很大的希望。詳情：告別針頭注射：口服膠囊mRNA疫苗要來了，靈感來自烏龜

最近，BioNTech和Matinas BioPharma宣布進(jìn)行獨(dú)家研究合作，利用新型脂質(zhì)納米晶體平臺(tái)開發(fā)口服mRNA疫苗。這種脂質(zhì)納米晶體是一種含有多層的穩(wěn)定晶狀納米顆粒，通過鈣和陰離子磷脂相互作用形成，在此過程中，mRNA等活性藥物分子可以裝載在層中。

mRNA納米醫(yī)學(xué)的翻譯和臨床研究

蛋白質(zhì)的異常表達(dá)是許多疾病的特征。隨著mRNA技術(shù)的快速發(fā)展，通過向細(xì)胞內(nèi)遞送編碼目標(biāo)蛋白的mRNA（上調(diào)表達(dá)）或編碼基因編輯組分的mRNA（下調(diào)表達(dá)），可以很容易地精確調(diào)控特定蛋白質(zhì)的表達(dá)水平。這使得mRNA納米醫(yī)學(xué)成為治療各種疾病的一種有前途的多功能工具。

目前，一系列的mRNA納米藥物，包括疫苗和蛋白質(zhì)療法或基因編輯療法，正在密集進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

疫苗

已完成和正在進(jìn)行的mRNA疫苗臨床試驗(yàn)

兩款有效的mRNA新冠疫苗以前所未有的速度研發(fā)成功并獲得廣泛使用，讓我們看到了mRNA技術(shù)的巨大潛力。但實(shí)際上，mRNA新冠疫苗并不是第一個(gè)進(jìn)入臨床的mRNA納米藥物，許多公司在新冠疫情開始前就開展了其他mRNA納米藥物的臨床試驗(yàn)，但進(jìn)展緩慢。mRNA新冠疫苗的成功強(qiáng)烈激發(fā)了投資者和研究人員對(duì)mRNA納米藥物的熱情，從而大大加速了創(chuàng)新和臨床開發(fā)。

CureVac開發(fā)的第一種未修飾mRNA新冠疫苗（CVnCoV）在2/3期臨床試驗(yàn)中顯示了48%的保護(hù)效果，這一結(jié)果不盡如人意，但他們的第二代mRNA疫苗CV2CoV在臨床前研究中顯示了改善的效果，目前正處于1期臨床階段。

Arcturus開發(fā)了一種自復(fù)制mRNA新冠疫苗，單劑量2μg保護(hù)小鼠免受新冠病毒感染，三期臨床試驗(yàn)顯示，該疫苗對(duì)預(yù)防重癥新冠的有效性為95%，對(duì)預(yù)防有癥狀新冠有效性為55%，需要指出的是，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的病毒主要是Delta和Omicron突變株。詳情：首個(gè)自復(fù)制mRNA新冠疫苗3期臨床結(jié)果公布，保護(hù)率55%，重癥保護(hù)率95%

除了新冠疫苗外，許多針對(duì)其他傳染病的mRNA疫苗的研發(fā)近年來也取得了不錯(cuò)的進(jìn)展。例如，Moderna的mRNA-1647疫苗（巨細(xì)胞病毒疫苗）和mRNA-1345疫苗（呼吸道合胞病毒疫苗）正在進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)。最近，Moderna的mRNA-1010（季節(jié)性流感四價(jià)疫苗）進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)，使其成為Moderna的第四個(gè)達(dá)到三期的mRNA疫苗。

除了傳染病，癌癥是mRNA疫苗在臨床試驗(yàn)中正在密集研究的方向，Moderna和默沙東聯(lián)合開發(fā)的針對(duì)晚期黑色素瘤的mRNA-4157疫苗正在進(jìn)行二期臨床試驗(yàn)。BioNTech也推出了針對(duì)黑色素瘤的BNT111疫苗，在1期臨床試驗(yàn)中，該mRNA疫苗在檢查點(diǎn)抑制劑治療的黑色素瘤患者中誘導(dǎo)了持久的客觀緩解。

蛋白質(zhì)療法和基因編輯


已完成和正在進(jìn)行的用于蛋白質(zhì)替代和基因編輯的mRNA納米藥物臨床試驗(yàn)

基于mRNA的蛋白質(zhì)替代療法和基因編輯療法已經(jīng)有多個(gè)臨床應(yīng)用。CAR-T細(xì)胞療法在血液類腫瘤中表現(xiàn)出了巨大的療效，但將其應(yīng)用于實(shí)體腫瘤卻具有挑戰(zhàn)性，部分原因是實(shí)體瘤缺乏可用的靶點(diǎn)。此外，標(biāo)準(zhǔn)的CAR-T細(xì)胞療法需要在體外改造來自癌癥患者的T細(xì)胞，這既昂貴又耗時(shí)。

為了解決這些挑戰(zhàn)，BioNTech確定了幾種實(shí)體腫瘤新抗原，并開發(fā)了針對(duì)實(shí)體腫瘤的CAR-T細(xì)胞療法（BNT211），在這種療法中，編碼CAR-T目標(biāo)抗原的mRNA脂質(zhì)體被注射到患者體內(nèi)，并在體內(nèi)產(chǎn)生有功能的CAR-T細(xì)胞。詳情：BioNTech公司CAR-T mRNA疫苗治療實(shí)體瘤，獲歐洲藥監(jiān)局優(yōu)先藥物資格

除了腫瘤外，基于mRNA的CAR-T細(xì)胞療法也顯示出治療心臟損傷的潛力，通過使用修飾的mRNA在小鼠體內(nèi)原位產(chǎn)生抗纖維化的CAR-T細(xì)胞。詳情：注射mRNA，在體內(nèi)生成CAR-T，新銳公司融資1.65億美元，將體內(nèi)CAR-T推向臨床

基因編輯是mRNA納米醫(yī)學(xué)的另一個(gè)重要應(yīng)用，可以通過mRNA下調(diào)特定蛋白質(zhì)的表達(dá)水平。在靈長類動(dòng)物中，Verve公司開發(fā)的單劑LNP遞送的編碼腺嘌呤堿基編輯器（ABE）的mRNA治療，幾乎完全抑制了肝臟中的PCSK9，同時(shí)血液中PCSK9和低密度脂蛋白膽固醇水平分別降低了89%和61%，令人驚訝的是，這種治療的效果持續(xù)了8個(gè)多月。詳情：首個(gè)體內(nèi)堿基編輯療法獲批臨床，一針注射，永久預(yù)防心臟病

Intellia開發(fā)了一種生物可降解的LP01可電離脂質(zhì)基遞送系統(tǒng)，用于Cas9 mRNA和sgRNA的遞送，在單劑量治療后實(shí)現(xiàn)了血清轉(zhuǎn)甲狀腺素超過97%的抑制效率。這些數(shù)據(jù)促成了其基于LNP的基因編輯療法（NTLA-2001）的人體臨床試驗(yàn)，在0.3mg/kg劑量的單次治療后，患者血清轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白水平降低了87%。詳情：一次注射，長期有效，諾獎(jiǎng)團(tuán)隊(duì)開發(fā)的LNP遞送的體內(nèi)CRISPR療法最新臨床數(shù)據(jù)給力

這些令人鼓舞的數(shù)據(jù)將強(qiáng)烈推動(dòng)更多基于mRNA的基因編輯療法的臨床轉(zhuǎn)化。

當(dāng)前mRNA納米醫(yī)學(xué)面臨的挑戰(zhàn)

盡管新冠疫苗取得了成功，但研發(fā)中的mRNA納米藥物仍面臨一些挑戰(zhàn)。需要進(jìn)一步的創(chuàng)新和進(jìn)步來克服這些挑戰(zhàn)，并加快更多mRNA納米藥物的臨床轉(zhuǎn)化。

安全性

MC3是一種有效的可電離脂質(zhì)，正在進(jìn)行一些臨床試驗(yàn)。然而，一些臨床前研究表明，基于MC3的LNP具有免疫刺激作用，在小鼠中誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)高于其他LNP。此外，以MC3為基礎(chǔ)的人促紅細(xì)胞生成素（hEPO）的mRNA-LNP靜脈注射給大鼠和猴子產(chǎn)生了輕微的毒理效應(yīng)（劑量為0.3mg/kg），當(dāng)劑量降至0.03mg/kg時(shí)，毒理效應(yīng)得到了改善。mRNA-LNP疫苗或療法的脫靶效應(yīng)可導(dǎo)致mRNA在其他不希望的細(xì)胞或器官中發(fā)生翻譯，從而導(dǎo)致潛在副作用。持續(xù)優(yōu)化器官或細(xì)胞特異性mRNA遞送系統(tǒng)將有助于解決這一問題。

有零星報(bào)道顯示，來自新冠病毒的RNA或新冠疫苗的mRNA可能通過LINE-1介導(dǎo)的逆轉(zhuǎn)錄機(jī)制整合到宿主細(xì)胞基因組中，但這些研究遭到了其他人的質(zhì)疑，還需要更細(xì)致的研究來驗(yàn)證這一結(jié)論。如果未來更多的研究證明外源的mRNA序列可以整合到宿主細(xì)胞的基因組中，我們就需要對(duì)現(xiàn)有的mRNA進(jìn)行特定的設(shè)計(jì)，以抑制其逆轉(zhuǎn)錄。

臨床試驗(yàn)顯示，兩種已獲批的mRNA新冠疫苗具有良好的安全性，大多數(shù)局部和全身不良事件為輕至中度。但與大多數(shù)其他類型的疫苗一樣，已觀察到罕見的過敏反應(yīng)，這些過敏反應(yīng)的一個(gè)可能的原因是LNP組分中的聚乙二醇化脂質(zhì)，因?yàn)槌^40%的人體內(nèi)預(yù)先存在針對(duì)聚乙二醇化脂質(zhì)的抗體。值得注意的是，目前mRNA新冠疫苗中使用的聚乙二醇化脂質(zhì)的劑量遠(yuǎn)低于其他會(huì)導(dǎo)致罕見過敏反應(yīng)的使用聚乙二醇化脂質(zhì)的臨床制劑或療法。還有研究顯示，一名具有聚乙二醇化脂質(zhì)抗體的人在接受mRNA新冠疫苗接種后并未出現(xiàn)過敏。因此，可能存在著其他潛在因素與這些罕見不良事件有關(guān)。

現(xiàn)在重要的是要認(rèn)識(shí)到究竟哪些mRNA疫苗組分導(dǎo)致了這些不良事件，特別是在治療蛋白質(zhì)缺乏和慢性疾病的背景下，需要高劑量給藥或重復(fù)給藥，這可能會(huì)進(jìn)一步增加這些不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。更好地理解這些機(jī)制可以指導(dǎo)我們優(yōu)化配方，減少或取代不利成分，從而降低不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

佐劑活性

根據(jù)實(shí)際應(yīng)用的不同，佐劑活性可以是一種優(yōu)勢，也可以是一種劣勢。隨著翻譯效率和穩(wěn)定性的提高，不引起免疫反應(yīng)的外源mRNA正在被廣泛應(yīng)用于臨床試驗(yàn)。mRNA-LNP配方中的mRNA本身通常不會(huì)作為佐劑，而LNP已知具有佐劑活性。肌肉注射LNP和10μg重組血凝素免疫原的小鼠，比單獨(dú)注射免疫原的小鼠產(chǎn)生了更高的抗原特異性濾泡輔助性T細(xì)胞和生發(fā)中心B細(xì)胞數(shù)量，這顯示了LNP的佐劑活性。mRNA新冠疫苗中的LNP可以作為一種佐劑，誘導(dǎo)強(qiáng)大的濾泡輔助性T細(xì)胞和體液反應(yīng)。值得注意的是，LNP顯示出比一種廣泛使用的佐劑AddaVax更強(qiáng)的佐劑活性。雖然兩種基于LNP的mRNA新冠疫苗都不含任何佐劑成分，但這些疫苗引起的對(duì)新冠病毒強(qiáng)烈的細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答可能部分歸功于LNP成分本身的佐劑活性。LNP除了作為傳染病疫苗的佐劑外，還通過激活TLR4信號(hào)，增強(qiáng)了mRNA癌癥疫苗的抗腫瘤效果。

雖然越來越多的研究證實(shí)了LNP的佐劑活性，但如何操縱這種佐劑活性仍是一個(gè)挑戰(zhàn)。需要研究LNP佐劑活性的作用機(jī)制和脂質(zhì)成分的構(gòu)效關(guān)系。

未來方向

mRNA納米藥物已經(jīng)顯示出在預(yù)防新冠和降低住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)方面的強(qiáng)大能力。在這一成功的鼓舞下，越來越多的基于mRNA的疫苗和療法有望實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。然而，在mRNA納米藥物的潛力被充分實(shí)現(xiàn)之前，必須達(dá)到幾個(gè)關(guān)鍵的目標(biāo)。

越來越多的證據(jù)表明，特定的生物學(xué)通路可能會(huì)干擾mRNA的遞送或翻譯。因此，了解這些生物學(xué)通路在體內(nèi)如何影響mRNA的遞送和翻譯，可以進(jìn)一步提高mRNA藥物的療效，同時(shí)也應(yīng)仔細(xì)考慮mRNA及其載體可能引起的毒性和免疫反應(yīng)。最終，mRNA納米藥物的快速和有效實(shí)施在很大程度上取決于其穩(wěn)定性和后勤需求，這將影響現(xiàn)實(shí)世界的實(shí)施和推廣。

因此，提高mRNA納米藥物穩(wěn)定性的創(chuàng)新將是至關(guān)重要的。2022年1月，艾博生物開發(fā)的更具穩(wěn)定性（可在2-8℃下長期穩(wěn)定）的mRNA發(fā)布1期臨床試驗(yàn)結(jié)果，詳情：首個(gè)國產(chǎn)mRNA疫苗1期臨床試驗(yàn)結(jié)果公布。Moderna開發(fā)的下一代新冠疫苗mRNA-1283也可以在2-5°C下保持穩(wěn)定。

新的工程化進(jìn)展將促進(jìn)mRNA納米藥物在現(xiàn)實(shí)世界的無數(shù)方面的應(yīng)用。例如，新型PLGA微粒可能是一個(gè)很有前途的mRNA遞送平臺(tái)，可編程藥物釋放，甚至可以實(shí)現(xiàn)疫苗在體內(nèi)的自我增強(qiáng)。詳情：Robert Langer團(tuán)隊(duì)開發(fā)新型疫苗遞送平臺(tái)，一次注射、分批釋放，實(shí)現(xiàn)體內(nèi)自我增強(qiáng)。此外，作為季節(jié)性流感和新冠疫苗載體的微針貼片已被證明具有安全性和免疫原性，可能成為一種方便和微創(chuàng)的mRNA遞送平臺(tái)。

mRNA新冠疫苗獲得的前所未有的成功展示了mRNA納米藥物的巨大潛力，我們預(yù)計(jì)不斷的創(chuàng)新將帶來新的、高效的基于mRNA的治療方法，包括針對(duì)其他非新冠類傳染性疾病的疫苗、癌癥免疫療法、蛋白替代療法、基因編輯療法，以及許多其他類型或疾病的治療方法。
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