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翻譯 By 孫曉燕單賀珍楊萍

晝夜更替，四季輪回，身在地球村里的每個(gè)人都逃不開自然的周期變化。常言道：日出而作，日落而息; 春爭(zhēng)日，夏爭(zhēng)時(shí)。自然周期變化不僅影響著人們的生活和勞作，更是對(duì)個(gè)體生理健康至關(guān)重要。然而如今，越來(lái)越多的年輕人想要“打破自然周期”，成了“熬夜君”。經(jīng)常熬夜的你可能還不知道晝夜節(jié)律對(duì)生理健康到底有什么影響。這一期，我們就來(lái)說一說晝夜節(jié)律與成體干細(xì)胞衰老之間“錯(cuò)綜復(fù)雜”的故事兒。本篇綜述是西班牙巴塞羅那生物醫(yī)學(xué)研究所Salvador Aznar Benitah團(tuán)隊(duì)于2020年5月發(fā)表在Cell Stem Cell雜志上，題為“Circadian Regulation of Adult Stem Cell Homeostasis and Aging”的文章，詳細(xì)介紹了成體干細(xì)胞的晝夜節(jié)律調(diào)控機(jī)制，以及成體干細(xì)胞衰老與晝夜節(jié)律調(diào)控之間的復(fù)雜關(guān)系。

通訊作者：Salvador Aznar Benitah

(圖片源于網(wǎng)絡(luò))

摘要

晝夜節(jié)律能夠?qū)崟r(shí)調(diào)控細(xì)胞的生理活動(dòng)，預(yù)測(cè)每日環(huán)境的變化并及時(shí)抑制潛在的有害生理過程。通過在組織水平同步所有細(xì)胞，晝夜節(jié)律可以確保機(jī)體一致的時(shí)間生理特性。有關(guān)成體干細(xì)胞生理特征的最新研究表明，干細(xì)胞衰老與晝夜節(jié)律紊亂緊密相關(guān)。本篇綜述討論了晝夜節(jié)律如何調(diào)節(jié)和同步化成體干細(xì)胞的功能，以及衰老過程中晝夜節(jié)律變化調(diào)控成體干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的外在和內(nèi)在機(jī)制。

引言

地球繞其軸心自轉(zhuǎn)形成了24小時(shí)的晝夜周期變化，造成了光照(白天和黑夜)、溫度、食物可獲得性和捕食者活動(dòng)等的變化，地球上的各種生命個(gè)體也必然受到這些變化的影響。這些生命個(gè)體進(jìn)而發(fā)展出了可以感受并適應(yīng)時(shí)間變化的節(jié)律機(jī)制，這些機(jī)制遵循以下原則：（1）它們使生物體對(duì)一天內(nèi)時(shí)間信號(hào)的變化作出響應(yīng)，即所謂的環(huán)境鐘提示（Zeitgeber cues，Zeitgeber在德語(yǔ)中為“時(shí)間給予者（time giver）”的意思）；（2）它們能夠形成周期大約為24小時(shí)的晝夜節(jié)律振蕩（“circadian”源自拉丁文circa diem，“大約一天”的意思）；（3）即使在沒有外源晝夜變化的情況下，它們也能維持自我建立的晝夜節(jié)律振蕩，從而使它們能夠根據(jù)時(shí)間預(yù)測(cè)生物體的生理狀況。

哺乳動(dòng)物晝夜節(jié)律時(shí)鐘由受轉(zhuǎn)錄/翻譯反饋回路調(diào)控的復(fù)雜轉(zhuǎn)錄振蕩器網(wǎng)絡(luò)組成。晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄因子(transcription factor, TF)復(fù)合物BMAL1(brain and muscle ARNT-like 1)/CLOCK(circadian locomotor output cycles kaput)可以結(jié)合E-box元件以激活時(shí)鐘控制基因(clock-controlled genes，CCGs)的轉(zhuǎn)錄。CCGs包括period (Per)和cryptochrome (Cry)，它們的蛋白質(zhì)產(chǎn)物會(huì)反過來(lái)抑制BMAL1/CLOCK的轉(zhuǎn)錄活性（包括其自身的轉(zhuǎn)錄）。PER和CRY經(jīng)蛋白酶體降解會(huì)解除對(duì)BMAL1/CLOCK復(fù)合物的抑制作用，觸發(fā)新一輪的轉(zhuǎn)錄周期。此外，BMAL1/CLOCK可以從轉(zhuǎn)錄水平促進(jìn)核受體亞家族1 D組成員1(nuclear receptor subfamily 1 group D member 1, Nr1d1或REV-ERBα)、成員2(Nr1d2或REV-ERBβ)以及視黃酸受體相關(guān)的孤兒受體(Retinoic Acid Receptor-related orphan receptor, RAR-ROR)家族的表達(dá)。REV-ERBα和REV-ERBβ能夠抑制Bmal1的表達(dá)，而RORs能夠激活Bmal1表達(dá)，因此REV-ERBα/β會(huì)與RAR-ROR競(jìng)爭(zhēng)共享的DNA結(jié)合位點(diǎn)(此位點(diǎn)稱為ROREs)，進(jìn)一步調(diào)節(jié)BMAL1/CLOCK復(fù)合物以及CCGs。與其他晝夜節(jié)律控制的TF(如D-box binding Protein Albumin Receptor Basic Leucine Zipper Domain TF，DBP)一起，晝夜節(jié)律時(shí)鐘網(wǎng)絡(luò)建立了CCGs的轉(zhuǎn)錄振蕩(圖1)。

圖1.晝夜節(jié)律與衰老相關(guān)的信號(hào)通路之間的分子網(wǎng)絡(luò)連接

BMAL1和CLOCK構(gòu)成了節(jié)律生物鐘的核心TF復(fù)合體。許多正反饋和負(fù)反饋回路（如：PER、CRY、REV-ERB和ROR蛋白）建立了生物鐘的晝夜節(jié)律性。且多個(gè)衰老相關(guān)的信號(hào)通路與生物鐘緊密相關(guān)，如：營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)途徑(涉及mTOR、SIRT1和AMPK)、機(jī)械感應(yīng)、TFs(HIF1α)。(黃色：節(jié)律生物鐘的核心激活信號(hào)復(fù)合體；紅色：BMAL1/CLOCK的負(fù)調(diào)節(jié)器；綠色：BMAL1/CLOCK正調(diào)節(jié)器；紫色：將衰老相關(guān)信號(hào)和晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)聯(lián)系起來(lái)的蛋白質(zhì)。)

核心的節(jié)律機(jī)制能夠在哺乳動(dòng)物的大多數(shù)細(xì)胞中表達(dá)，并在除睪丸和胸腺外的所有周圍組織中產(chǎn)生晝夜節(jié)律的轉(zhuǎn)錄振蕩。通過同步化組織內(nèi)所有細(xì)胞的時(shí)相狀態(tài)，能夠形成組織水平上的晝夜節(jié)律輸出，這一過程稱為“協(xié)同(entrainment)”。視網(wǎng)膜感知的環(huán)境光是主要的協(xié)同信號(hào)。這種光信號(hào)重置了下丘腦神經(jīng)元簇(即視交叉上核，suprachiasmatic nucleus，SCN)的晝夜節(jié)律相位，后者又將信號(hào)傳輸?shù)酵庵芙M織，并被作為中央時(shí)鐘或起搏器。因此，損傷SCN會(huì)破壞節(jié)律性運(yùn)動(dòng)、節(jié)律性進(jìn)食和飲水以及內(nèi)分泌節(jié)律等。SCN為生物提供了晝夜節(jié)律的自主權(quán)，即能夠預(yù)測(cè)而不只是響應(yīng)周圍環(huán)境變化的能力。特別是，通過整合直接信號(hào)(如體液信號(hào)和自主神經(jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)的神經(jīng)信號(hào))以及間接信號(hào)(如節(jié)律性靜息活動(dòng)、體溫、氧氣水平、進(jìn)食周期等)，它能夠在恒定的黑暗條件下維持周圍組織的晝夜節(jié)律同步。組織對(duì)不同的SCN依賴性協(xié)同線索具有不同的敏感性和動(dòng)力學(xué)。此外，小鼠模型體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)SCN受到解剖損傷、功能性遺傳破壞后，或除SCN以外的任一組織中沒有生物鐘的情況下，某些組織仍能保持晝夜時(shí)鐘同步(盡管振蕩幅度較低)。因此，外周組織的晝夜節(jié)律協(xié)同可能不僅需要從SCN衍生的顯性信號(hào)，而且還需要利用來(lái)自外周組織的系統(tǒng)性信號(hào)進(jìn)行微調(diào)。

受核心生物鐘轉(zhuǎn)錄機(jī)制特定的表觀遺傳背景以及譜系特異TF差異的影響，外周組織在同步時(shí)表現(xiàn)出高度組織特異性的晝夜節(jié)律輸出。轉(zhuǎn)錄后和翻譯后調(diào)節(jié)機(jī)制也有助于建立節(jié)律性基因表達(dá)，即使在轉(zhuǎn)錄水平?jīng)]有節(jié)律變化的情況下。因此，晝夜節(jié)律性變化發(fā)生在多個(gè)調(diào)節(jié)層，包括轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組乃至微生物組。

成體干細(xì)胞的晝夜節(jié)律及其微環(huán)境

成體干細(xì)胞(stem cells，SCs)是能夠自我更新，產(chǎn)生特殊細(xì)胞類型的多能細(xì)胞。在這里，作者總結(jié)了部分成體SC組分的晝夜節(jié)律性生理變化，以及晝夜節(jié)律在調(diào)節(jié)SC穩(wěn)態(tài)和衰老中的意義。

造血干細(xì)胞

造血干細(xì)胞(Hematopoietic SCs，HSCs)能夠產(chǎn)生所有的血細(xì)胞譜系細(xì)胞，在穩(wěn)態(tài)條件下處于靜息狀態(tài)，而其后代細(xì)胞，造血干/祖細(xì)胞(hematopoietic stem and progenitor cells，HSPCs)則負(fù)責(zé)維持造血過程中新細(xì)胞的高生成率。骨髓HSCs能夠表達(dá)核心時(shí)鐘機(jī)制的基因，但是，其核心時(shí)鐘基因的轉(zhuǎn)錄振蕩似乎基本不存在。

HSCs和HSPCs在靜息階段首先從骨髓進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)(如小鼠和人)，而后回到骨髓中。從機(jī)制上講，其外出和返回取決于多個(gè)因素。首先，在骨髓中C-X-C基序趨化因子配體12(C-X-C motif chemokine ligand 12，CXCL12)的梯度表達(dá)能夠作為表達(dá)C-X-C基序趨化因子受體4(C-X-C motif chemokine receptor 4，CXCR4)的HSCs的駐留信號(hào)。該機(jī)制依賴于由骨髓中交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)神經(jīng)元釋放的局部去甲腎上腺素激活的晝夜節(jié)律性β-腎上腺素信號(hào)，β-腎上腺素信號(hào)能夠激活基質(zhì)細(xì)胞中的SP1，從而導(dǎo)致CXCL12的節(jié)律性表達(dá)。HSPCs表面CXCR4的水平變化由核心晝夜節(jié)律機(jī)制控制。在循環(huán)系統(tǒng)中，中性粒細(xì)胞經(jīng)歷一系列衰老過程，這一過程受晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)，老年中性粒細(xì)胞被骨髓中的巨噬細(xì)胞吞噬，從而促進(jìn)HSPC進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。

其次，應(yīng)激激素皮質(zhì)酮的生理性晝夜節(jié)律振蕩通過CXCL12和Notch1信號(hào)調(diào)節(jié)HSC/HSPC的增殖和遷移。然而，HSPC內(nèi)在的節(jié)律似乎并沒有增強(qiáng)HSPCs的增殖和分化潛能。相反，光亮和黑暗的周期確實(shí)能夠通過HSPCs內(nèi)部的腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)和去甲腎上腺素介導(dǎo)的代謝改變來(lái)調(diào)節(jié)HSPC的自我更新和分化。因此，盡管晝夜節(jié)律時(shí)鐘網(wǎng)絡(luò)對(duì)于HSPC進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)并回到骨髓的每日周期變化至關(guān)重要，但晝夜節(jié)律時(shí)鐘與HSPCs穩(wěn)態(tài)和功能之間的相關(guān)性仍是難以捉摸的。

表1 年輕與衰老干細(xì)胞的晝夜節(jié)律時(shí)鐘和晝夜節(jié)律功能

本表格總結(jié)了晝夜節(jié)律的功能以及年輕與衰老干細(xì)胞中生物鐘失衡的后果。

濾泡間表皮干細(xì)胞

濾泡間表皮干細(xì)胞（epidermal stem cells，EpSCs）擁有很強(qiáng)的自我更新和分化能力，以維持表皮組織的屏障功能。小鼠體內(nèi)的EpSC，以及體外培養(yǎng)的人角質(zhì)形成細(xì)胞都會(huì)發(fā)生核心時(shí)鐘機(jī)制的振蕩。同時(shí)細(xì)胞周期調(diào)控是濾泡間EpSCs最突出的循環(huán)調(diào)節(jié)功能之一，其中，處于S期的小鼠基底細(xì)胞百分比的最高峰在夜間出現(xiàn)。

表皮會(huì)經(jīng)常暴露在有害因素中，比如紫外輻射、感染等。而為了保證機(jī)體在特定時(shí)間段內(nèi)免受紫外線損傷，小鼠中的許多同DNA損傷修復(fù)相關(guān)的基因都會(huì)發(fā)生晝夜節(jié)律性的表達(dá)，不過，Bmal1敲除小鼠喪失了這種能力。此外，當(dāng)DNA修復(fù)基因（如jetlag）處于低表達(dá)狀態(tài)時(shí)，高強(qiáng)度的紫外線會(huì)顯著性地增加皮膚DNA損傷，并易于發(fā)展為紫外線輻射介導(dǎo)的皮膚癌。

同樣地，表皮和EpSC中許多代謝相關(guān)基因的表達(dá)也受到生物鐘的控制。比如，從小鼠EpSC中NAD⁺與NADH的比率變化中便可窺得一二，氧化磷酸化水平在日間達(dá)到峰值，而糖酵解的峰值出現(xiàn)在夜間（小鼠常在夜間活動(dòng)），但這些現(xiàn)象依賴于BMAL1的表達(dá)。值得注意的是，氧化磷酸化比率的增加同活性氧水平升高以及S期的基底表皮細(xì)胞減少是密切相關(guān)的。這種從氧化磷酸化到糖酵解的晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)變可能使EpSC根據(jù)時(shí)間將DNA復(fù)制與氧化磷酸化的峰值狀態(tài)，以及紫外線的高暴露階段劃分開，從而降低二者對(duì)DNA復(fù)制的有害影響。

毛囊干細(xì)胞

毛囊經(jīng)歷著反復(fù)循環(huán)的生長(zhǎng)、靜息和退化階段，其中位于隆突區(qū)的毛囊干細(xì)胞（hair folliclel stem cells，HFSCs）主導(dǎo)著這一生物過程。盡管頭發(fā)的生長(zhǎng)周期要遠(yuǎn)大于24小時(shí)，但HFSC也是處于晝夜節(jié)律的調(diào)控之下的。例如，隨著全身晝夜節(jié)律紊亂的小鼠慢慢長(zhǎng)大，其毛囊生長(zhǎng)期處于停滯狀態(tài)。這很可能是由于Bmal1缺失引起的外界調(diào)控信號(hào)或年齡相關(guān)的損傷積累所致，因?yàn)槊抑芷谘h(huán)在條件性敲除表皮Bmal1的年輕小鼠中是正常的。但是，年輕小鼠表皮的強(qiáng)迫性晝夜節(jié)律失衡會(huì)干擾HFSC和祖細(xì)胞中DNA復(fù)制的晝夜節(jié)律。這使得毛囊對(duì)遺傳毒性應(yīng)激的敏感性呈周期性變化，早晨受損風(fēng)險(xiǎn)增加，而晚上則較低。

有趣的是，核心時(shí)鐘機(jī)制的成分在毛囊祖細(xì)胞中同質(zhì)表達(dá)，而在膨大的HFSC（人和小鼠中）中卻是非完整性表達(dá)的。這種不完整的表達(dá)與膨大HFSC對(duì)增殖分化調(diào)控信號(hào)的敏感性相關(guān)，這表明生物鐘代表著HFSC不同的狀態(tài)，并且這些狀態(tài)對(duì)于增殖分化信號(hào)有著不同的響應(yīng)傾向。

腸道上皮干細(xì)胞

Lgr5+腸道上皮干細(xì)胞（intestinal epithelial stem cells，IESCs）位于隱窩基底部，隱窩較底層的轉(zhuǎn)運(yùn)-擴(kuò)增細(xì)胞室為分化的組織細(xì)胞補(bǔ)充日常所需能量。Lgr5+IESCs散布在終末分化的分泌細(xì)胞（稱作Paneth細(xì)胞）間，這些分泌細(xì)胞可以為IESCs提供養(yǎng)分，也是干細(xì)胞微環(huán)境的重要組成部分。

生物鐘也控制著腸道的一些基本生理功能，例如組織再生、上皮-微生物群通訊、腸道通透性、應(yīng)對(duì)感染和炎癥反應(yīng)的免疫響應(yīng)以及身體構(gòu)成。令人意外的是，體外培養(yǎng)的腸道3D類器官在沒有外部同步信號(hào)調(diào)控下，也發(fā)生了同步的晝夜節(jié)律變化，非分裂細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)烈的晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄周期，而IESC與祖細(xì)胞中的Per2報(bào)告基因僅發(fā)生微弱的轉(zhuǎn)錄振蕩。在IESC中，Paneth細(xì)胞生物鐘通過細(xì)胞間的WNT信號(hào)控制細(xì)胞分裂。因此，細(xì)胞間的偶聯(lián)（通過分泌因子）不僅會(huì)使類器官內(nèi)不同細(xì)胞之間以及不同類器官之間的生物鐘轉(zhuǎn)錄振蕩同步，可能還會(huì)使SCs和祖細(xì)胞中的細(xì)胞分裂周期同步。

不過，仍然還存在著一些爭(zhēng)議問題，比如IESC是否缺少功能性的生物鐘“發(fā)條裝置”，或者與之相反，體內(nèi)穩(wěn)態(tài)下IESC是否擁有增殖性節(jié)律？盡管如此，在應(yīng)對(duì)輻射的再生反應(yīng)中，腸道上皮細(xì)胞增殖是符合Bmal1依賴性的晝夜節(jié)律周期變化的。然而由于體外對(duì)細(xì)胞增殖周期與體內(nèi)對(duì)內(nèi)在穩(wěn)態(tài)與再生條件的不同調(diào)控，其結(jié)果不盡相同。比較有意思的是，果蠅IESC的核心時(shí)鐘成分也存在著轉(zhuǎn)錄振蕩，這似乎取決于與微環(huán)境的信號(hào)交流。

神經(jīng)干細(xì)胞

不同類型的相對(duì)靜息神經(jīng)干/祖細(xì)胞（neural stem and progenitor cells，NSPCs）位于不同的大腦區(qū)域（包括海馬齒狀回[DG]的亞顆粒區(qū)[SGZ]和緊鄰側(cè)腦室的前腦室下帶[SVZ]），其時(shí)鐘基因的晝夜節(jié)律行為會(huì)有些不同。比如，小鼠SGZ內(nèi)的一些核心時(shí)鐘蛋白會(huì)在靜息態(tài)NSPC中發(fā)生振蕩，而在增殖期的NSPC（神經(jīng)發(fā)生過程）中停止，并在神經(jīng)元成熟后再次擁有晝夜節(jié)律性。此外，在取自SVZ或DG的神經(jīng)干細(xì)胞的神經(jīng)球培養(yǎng)物中，Per1報(bào)告基因僅在分化時(shí)出現(xiàn)穩(wěn)定的晝夜節(jié)律變化。這表明在不同的SC階段，時(shí)鐘的功能可能有所不同。最后，NSPC增殖期間的晝夜節(jié)律僅發(fā)生在大腦的某些區(qū)域，并非全部。比如，盡管SGZ和SVZ中的脫氧尿苷陽(yáng)性NSPC在S期中并不同步，但在DG中可觀察到M期NSPC的晝夜節(jié)律變化，這表明NSPC的有絲分裂也受生物鐘的調(diào)控。

盡管目前對(duì)NSPC內(nèi)在的生物鐘轉(zhuǎn)錄輸出和生理相關(guān)性知之甚少，但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些核心時(shí)鐘基因可以調(diào)控神經(jīng)的發(fā)生。例如，BMAL1缺失會(huì)促進(jìn)年輕小鼠NSPC的增殖，并導(dǎo)致生命后期的干細(xì)胞衰竭。此外，在時(shí)差反應(yīng)期間，晝夜節(jié)律與外部環(huán)境的不平行會(huì)抑制神經(jīng)的發(fā)生。不過，尚有幾個(gè)問題有待解決，包括時(shí)差介導(dǎo)的神經(jīng)發(fā)生抑制是否依賴于NSPC生物鐘，以及微環(huán)境的晝夜節(jié)律信號(hào)與NSPC內(nèi)在“時(shí)鐘發(fā)條“的信號(hào)對(duì)神經(jīng)發(fā)生與NSPC生理狀態(tài)有何影響。值得注意的是，NSPC微環(huán)境中的多種神經(jīng)遞質(zhì)和糖皮質(zhì)激素（如，皮質(zhì)醇、多巴胺、5-羥色胺、γ-氨基丁酸和谷氨酸）發(fā)生晝夜節(jié)律相關(guān)的濃度變化。因此，微環(huán)境中的生物鐘似乎也影響著神經(jīng)干細(xì)胞的生理狀態(tài)。

骨骼肌干細(xì)胞

骨骼肌干細(xì)胞（也稱作衛(wèi)星細(xì)胞）是與肌纖維緊密相關(guān)的長(zhǎng)期靜止細(xì)胞，它主要在損傷刺激時(shí)活化。衛(wèi)星細(xì)胞在體內(nèi)會(huì)發(fā)生核心時(shí)鐘機(jī)制的強(qiáng)烈振蕩。重要的是，晝夜節(jié)律的輸出涉及衛(wèi)星細(xì)胞穩(wěn)態(tài)所需的途徑，例如那些調(diào)節(jié)靜息態(tài)、活化準(zhǔn)備（比如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β/骨形態(tài)發(fā)生蛋白和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子信號(hào)）、細(xì)胞骨架以及自噬的信號(hào)通路。

BMAL1也與肌肉發(fā)生和衛(wèi)星細(xì)胞維持有關(guān)。不過和神經(jīng)發(fā)生以及EpSCs不一樣的是，BMAL1缺失不能促進(jìn)WNT信號(hào)下游調(diào)控的成肌細(xì)胞分化。此外，BMAL1似乎可以直接或間接調(diào)節(jié)MyoD的表達(dá)，MyoD是肌肉生成的關(guān)鍵調(diào)控者，導(dǎo)致Bmal1基因敲除小鼠骨骼肌的肌絲結(jié)構(gòu)受到損傷。

總而言之，生物鐘可能是通過控制衛(wèi)星細(xì)胞的靜止與活化準(zhǔn)備沿著適當(dāng)?shù)臅r(shí)間軸發(fā)生，從而影響衛(wèi)星細(xì)胞的生理狀態(tài)與維持。

成體干細(xì)胞微環(huán)境中的晝夜節(jié)律系統(tǒng)信號(hào)

成體干細(xì)胞可以接收來(lái)自局部微環(huán)境或系統(tǒng)的提示信號(hào)，包括神經(jīng)、體液和代謝信號(hào)，從而受到生物鐘網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控。接下來(lái)，將簡(jiǎn)要總結(jié)一下那些可能調(diào)控成體SC功能的晝夜節(jié)律系統(tǒng)信號(hào)。

依賴SCN的自主神經(jīng)信號(hào)可以調(diào)節(jié)腎上腺功能，并影響糖皮質(zhì)激素的分泌。重要的是，依賴SCN的神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)同多種成體干細(xì)胞的微環(huán)境相關(guān)，比如毛囊和HSC室。因此，自主信號(hào)可以調(diào)節(jié)成體干細(xì)胞生物鐘與生理狀態(tài)。

生物鐘網(wǎng)絡(luò)控制著多種激素，包括褪黑激素和糖皮質(zhì)激素，這些激素有助于同步化外周組織的生物鐘。同局部外周組織的生物鐘相一致，SCN通過松果體調(diào)節(jié)褪黑激素水平以及通過下丘腦垂體腎上腺軸調(diào)控糖皮質(zhì)激素（例如皮質(zhì)醇）的水平。褪黑激素將環(huán)境中光亮的變化信號(hào)傳遞給周圍組織的生物鐘，從而調(diào)節(jié)睡眠狀態(tài)，并影響血管反應(yīng)性并充當(dāng)抗氧化劑。有趣的是，褪黑激素可以影響神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和分化，并調(diào)節(jié)間充質(zhì)SC的分化。

糖皮質(zhì)激素對(duì)于機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)非常重要。糖皮質(zhì)激素水平基線呈現(xiàn)出晝夜節(jié)律變化，并在生物體的活動(dòng)階段達(dá)到最大水平。糖皮質(zhì)激素通過轉(zhuǎn)錄和非轉(zhuǎn)錄途徑發(fā)揮作用，可以影響能量代謝、脂質(zhì)代謝以及炎癥。糖皮質(zhì)激素信號(hào)傳導(dǎo)牽涉到多種組織的SC和祖細(xì)胞增殖，例如，小腸、肺和表皮。值得注意的是，糖皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律同海馬區(qū)DG的神經(jīng)SC激活以及靜息態(tài)神經(jīng)SC庫(kù)的維持相關(guān)。

大多數(shù)代謝途徑會(huì)受到生物鐘網(wǎng)絡(luò)的控制。最新的代謝組學(xué)研究表明，生物鐘網(wǎng)絡(luò)不僅讓許多代謝物發(fā)生晝夜節(jié)律振蕩，而且有助于按照時(shí)間軸協(xié)調(diào)不同器官間的組織內(nèi)在代謝組。尤為重要的是，高脂飲食和飲食限制會(huì)改變成體SC以及整個(gè)器官水平的晝夜節(jié)律相關(guān)的轉(zhuǎn)錄輸出。因此，生物鐘網(wǎng)絡(luò)控制著局部和全身的新陳代謝水平，并影響成體SC的生理狀態(tài)。

成體干細(xì)胞的衰老過程與晝夜節(jié)律

在衰老過程中，成體SC數(shù)目和功能的減退會(huì)導(dǎo)致再生能力下降，并引起組織穩(wěn)態(tài)的失衡。生物鐘和晝夜節(jié)律不僅同成體SC穩(wěn)態(tài)有關(guān)，而且還與其他一些誘發(fā)衰老的過程交織在一起，例如表觀遺傳調(diào)控、營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)、線粒體功能和細(xì)胞間通訊。幾種衰老的標(biāo)志物反過來(lái)也能影響生物鐘的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。在哺乳動(dòng)物中，生物鐘紊亂會(huì)增加罹患多種疾病的可能性，縮短壽命期，比如癌癥。此外，人為誘發(fā)的慢性“時(shí)差反應(yīng)”可以增加小鼠的死亡率。文章在這里討論了衰老相關(guān)的晝夜節(jié)律功能改變是如何負(fù)面影響成體SC功能并促進(jìn)衰老的。

衰老的系統(tǒng)生物鐘網(wǎng)絡(luò)

隨著衰老進(jìn)程，SCN在同步化外圍組織時(shí)鐘中的主導(dǎo)作用受到多種影響。例如，由于晶狀體透光率降低，即將光信號(hào)傳遞給SCN的固有感光視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量減少，老年動(dòng)物對(duì)光的捕獲和響應(yīng)靈敏度降低，并且SCN本身也發(fā)生了功能減退。SCN中的總細(xì)胞數(shù)似乎隨著年齡的增長(zhǎng)而不變。不過，小鼠和人類中的老化SCN中表達(dá)神經(jīng)遞質(zhì)血管活性腸多肽（vasoactive intestinal polypeptide，VIP）的神經(jīng)元較少，其中VIP是SCN神經(jīng)元之間細(xì)胞偶聯(lián)的重要介體。老化的SCNs還會(huì)表現(xiàn)出神經(jīng)元間的胞間偶聯(lián)以及突觸末端數(shù)量減少。因此，光輸入敏感性、信號(hào)傳遞以及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的細(xì)胞偶聯(lián)的不斷降低會(huì)導(dǎo)致衰老SCN光反應(yīng)性的減退。很顯然，衰老SCN的功能退化會(huì)極大地縮短壽命，而將SCN從年輕供體移植到老年倉(cāng)鼠受體中，可將其壽命延長(zhǎng)近20％。

衰老以基因特異性的方式影響SCN中核心時(shí)鐘基因的表達(dá)。例如，盡管在衰老SCN中，Bmal1和Per2的總蛋白水平降低，但其他時(shí)鐘基因的表達(dá)或周期延長(zhǎng)并未發(fā)生變化，不過老年SCN神經(jīng)元內(nèi)信號(hào)的晝夜節(jié)律幅度會(huì)降低。盡管尚不清楚這些明顯變化的功能相關(guān)性，但它們很有可能會(huì)導(dǎo)致衰老相關(guān)的SCN依賴的晝夜節(jié)律輸出減少，比如運(yùn)動(dòng)幅度降低和光周期適應(yīng)性降低、睡眠-覺醒周期減少、體溫循環(huán)減慢、神經(jīng)活動(dòng)節(jié)律和體液節(jié)律受損。

干細(xì)胞微環(huán)境與系統(tǒng)信號(hào)中的衰老與晝夜節(jié)律

干細(xì)胞微環(huán)境中的一些衰老相關(guān)的變化是受生物鐘網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)的，或影響微環(huán)境中的生物鐘節(jié)律。衰老的ASC微環(huán)境中的神經(jīng)信號(hào)可能受到損壞，衰老外周組織中對(duì)去甲腎上腺素能刺激與腎上腺素能受體mRNA表達(dá)下調(diào)的反應(yīng)變?nèi)?。老年小鼠血液中的HSPC水平的晝夜節(jié)律振蕩喪失以及SPC衰老依賴于HSPC微環(huán)境的交感神經(jīng)支配和β-腎上腺素能信號(hào)的減少，不過HSPC衰老是否也依賴于SCN的晝夜節(jié)律對(duì)于交感神經(jīng)的控制力減弱，還有待證實(shí)。

此外，HFSCs的光依賴性活化取決于SCN控制的交感神經(jīng)支配和皮膚中去甲腎上腺素的釋放，但似乎與SCN介導(dǎo)的身體活動(dòng)節(jié)律變化無(wú)關(guān)。因此，衰老相關(guān)的SCN功能下降和SCN下游信號(hào)傳輸受損可能是通過HFSC微環(huán)境中的晝夜節(jié)律來(lái)促進(jìn)HFSC的衰老。

據(jù)報(bào)道，褪黑激素和糖皮質(zhì)激素（例如皮質(zhì)醇）的晝夜節(jié)律振蕩隨著年齡的增長(zhǎng)而衰減。但是，這可能只發(fā)生在人類的非健康衰老過程中。褪黑激素不僅是晝夜節(jié)律系統(tǒng)中主要的同步因子，而且具有顯著的延緩衰老特性。將幼鼠松果體移植到老年鼠中，可以延長(zhǎng)其壽命。并且褪黑激素可以調(diào)節(jié)抗氧化酶的表達(dá)與活性，是一種自由基清除劑。褪黑激素還能夠促進(jìn)造血功能，保護(hù)造血系統(tǒng)免受自由基、輻射誘發(fā)的損傷與細(xì)胞毒性藥物的損害；并保護(hù)培養(yǎng)的HSPC免受化學(xué)療法的毒性。最后，褪黑激素補(bǔ)充劑可以促進(jìn)老年小鼠和體內(nèi)脊髓損傷后的神經(jīng)發(fā)生，并促使體外NSPC的增殖和分化。

老年大鼠體內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平的升高與海馬神經(jīng)發(fā)生減退，以及衰老相關(guān)的記憶障礙相關(guān)。糖皮質(zhì)激素的生物鐘振蕩則同海馬區(qū)干細(xì)胞群體的保存相關(guān)。然而，激素信號(hào)的晝夜節(jié)律振蕩是否以及如何影響衰老SC微環(huán)境仍有待確定。

除了改變晝夜節(jié)律對(duì)系統(tǒng)因素的控制外，衰老相關(guān)的局部變化也可能對(duì)ASC功能產(chǎn)生負(fù)面影響。例如，細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）硬度的機(jī)械敏感性可以調(diào)控乳腺上皮SC，表皮角質(zhì)形成細(xì)胞和肺上皮細(xì)胞中生物鐘的振蕩幅度。由于乳腺組織中的ECM硬度會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，因此在取自老年小鼠的組織外植體中，乳腺上皮細(xì)胞的晝夜節(jié)律振蕩幅度會(huì)降低。不過，這一現(xiàn)象是否也存在于體內(nèi)還尚待證實(shí)。

此外，由晝夜節(jié)律時(shí)鐘在局部微環(huán)境中細(xì)胞產(chǎn)生的信號(hào)可能會(huì)影響ASC生理的時(shí)間軸結(jié)構(gòu)。據(jù)報(bào)道，小鼠大腦非SCN區(qū)域中的某些核心時(shí)鐘蛋白（如BMAL1、CLOCK）的振蕩（主要是振幅，也有相位）會(huì)隨著年齡的變化而變化，以及在肝臟和胰腺中的RNA水平也會(huì)發(fā)生衰老相關(guān)的改變。然而，令人意外的是，許多衰老組織的核心晝夜節(jié)律機(jī)制的振蕩幾乎沒有發(fā)生變化，比如肝臟、心臟、松果體、下丘腦的室旁核、肺、結(jié)腸、腎臟、下頜下腺、表皮以及毛囊。因此，至少在大多數(shù)非應(yīng)激條件下的外周組織中，生物鐘在衰老過程中似乎相對(duì)穩(wěn)定。然而，當(dāng)受到光的相移這一刺激時(shí)，同年輕大鼠相比，老年P(guān)ER1 :: LUC報(bào)告基因大鼠的肝臟外植體相位重置反應(yīng)發(fā)生改變。不過，這一發(fā)現(xiàn)并未在年輕與衰老SCN外植體得到重復(fù)。因此，光相位的變化可能會(huì)使老年個(gè)體不同組織間的生物鐘失調(diào)。值得注意的是，在缺少同步光信號(hào)的情況下采集組織，一些源自老年個(gè)體的外周組織（如腎臟，肝臟和下頜下腺）的外植體表現(xiàn)出PER2 ::-LUC報(bào)告子振蕩的相移。這些結(jié)果表明，衰老降低了生物鐘網(wǎng)絡(luò)在組織水平上對(duì)于環(huán)境信號(hào)動(dòng)態(tài)變化的響應(yīng)能力。

成體干細(xì)胞的衰老與晝夜節(jié)律

最近的一項(xiàng)研究揭示了一個(gè)懸而未決的科學(xué)問題，即在體內(nèi)生理衰老過程中，ASC的生物鐘是如何發(fā)揮作用的。有趣的是，在衰老的EpSCs和骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞中，核心晝夜節(jié)律仍然保持完美的節(jié)奏。然而，在衰老的EpSCs和衛(wèi)星細(xì)胞中只有一小部分CCGs在轉(zhuǎn)錄水平維持每日振蕩，一些新的基因集則每日節(jié)律表達(dá)。在衰老的小鼠肝臟、人類前額皮質(zhì)和果蠅的頭部中也具有這一重編程的晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄組。因此，這些研究建立了轉(zhuǎn)錄組的晝夜節(jié)律重編程作為在組織和ASC水平上衰老如何影響生物鐘功能的新范式（圖2）。這種與衰老相關(guān)的晝夜節(jié)律重編程的核心是在迄今為止研究的所有衰老組織和干細(xì)胞中觀察到的，新的振蕩節(jié)律輸出總是與組織特有的壓力有關(guān)。

圖2.影響成體干細(xì)胞晝夜節(jié)律性的衰老相關(guān)變化

光透過率降低和固有的感光性視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（IpRGC）變性減少了對(duì)SCN的光輸入信號(hào)。SCN的功能衰退進(jìn)一步削弱了SCN的輸出，包括較弱的睡眠-覺醒周期，代謝周期的改變，以及神經(jīng)和體液輸出的減少。在衰老的外周組織和ASC隔室中，同步信號(hào)的傳遞不那么有效，這是由于整體體力活動(dòng)減少，ASC微環(huán)境的神經(jīng)支配減少以及機(jī)械特性改變所致。雖然核心節(jié)律似乎在大多數(shù)衰老的外周組織中保持相當(dāng)強(qiáng)勁的振蕩，但同步提示的穩(wěn)健性降低可能會(huì)降低外周組織對(duì)環(huán)境條件變化的反應(yīng)能力。最后，老年小鼠成年干細(xì)胞的晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄組的重新編程和晝夜節(jié)律性的改變也可能依賴于微環(huán)境相關(guān)線索的改變。

EpSCs是高度增殖的，并且主要在夜間復(fù)制其DNA，此時(shí)氧化磷酸化誘導(dǎo)的遺傳毒性應(yīng)激較低。與此一致，成年小鼠EpSCs中的振蕩轉(zhuǎn)錄本在很大程度上參與了穩(wěn)態(tài)功能，如DNA復(fù)制、分化和屏障功能。另一方面，老齡小鼠的EpSCs進(jìn)入S期的時(shí)間延遲約8-12h，與氧化磷酸化達(dá)到最大值的時(shí)間一致。因此，在老年的EpSCs中，結(jié)構(gòu)松散的DNA可能暴露在更高水平的基因毒性應(yīng)激下，這可能是他們DNA氧化水平升高的原因之一。因此，衰老小鼠的EpSCs的振蕩轉(zhuǎn)錄組與DNA修復(fù)、ROS反應(yīng)和炎癥過程有關(guān)。

與EpSCs不同的是，骨骼肌中的衛(wèi)星細(xì)胞通常處于靜止?fàn)顟B(tài)，因此不會(huì)經(jīng)歷復(fù)制壓力。然而，許多參與調(diào)節(jié)衛(wèi)星細(xì)胞靜止功能的轉(zhuǎn)錄本，如肌管分化或TGF-β/BMP和FGF信號(hào)，在成年小鼠的衛(wèi)星細(xì)胞中振蕩。老化的衛(wèi)星細(xì)胞仍保持靜止，并保持轉(zhuǎn)錄本的節(jié)律性，這些轉(zhuǎn)錄本參與調(diào)節(jié)它們與微環(huán)境間的相互作用。然而，老年小鼠衛(wèi)星細(xì)胞中新的振蕩轉(zhuǎn)錄本涉及炎癥和線粒體DNA修復(fù)的調(diào)節(jié)。重要的是，老化的衛(wèi)星細(xì)胞顯示出整體自噬水平的下降，參與自噬調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄本失去有節(jié)律的表達(dá)。

綜上所述，衰老導(dǎo)致的ASC重編程的節(jié)律性輸出，反映了單個(gè)干細(xì)胞區(qū)室內(nèi)與衰老相關(guān)的特定組織條件。此外，在衰老的干細(xì)胞中，全身性或微環(huán)境相關(guān)的信號(hào)發(fā)生變化，這可能有助于與衰老相關(guān)的晝夜轉(zhuǎn)錄組的重編程。另外有報(bào)道顯示，卡路里限制在很大程度上阻止了與衰老相關(guān)的晝夜節(jié)律重編程，這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持了此觀點(diǎn)，同時(shí)，卡路里限制也限制了SCN的節(jié)律。

晝夜節(jié)律紊亂與成體干細(xì)胞衰老

在基因操縱的動(dòng)物模型中，晝夜節(jié)律的破壞與衰老過程中部分組織和ASC區(qū)室的病理狀況的發(fā)展有關(guān)。例如，PER2是衰老相關(guān)DNA損傷反應(yīng)的負(fù)調(diào)控因子，特別是在偏向于淋巴的HSPC中；與野生型小鼠相比，Per2缺陷小鼠在DNA損傷反應(yīng)中沒有表現(xiàn)出造血干細(xì)胞分化缺陷，這可能有助于延長(zhǎng)壽命。

全身Bmal1敲除和表皮特異性BMAL1缺乏導(dǎo)致分化的角質(zhì)形成細(xì)胞數(shù)量的增加和類似衰老的表型。全身Bmal1 敲除小鼠的EpSCs表達(dá)更高水平的分化標(biāo)記，在僅表皮表達(dá)BMAL1的小鼠中，這些分化標(biāo)記部分恢復(fù)到野生型表達(dá)模式。因此，表皮固有的和非表皮的BMAL1都能阻止EPSCs的分化增加。有趣的是，與全身Bmal1 敲除小鼠相比，在完全黑暗中保持1周，僅表皮表達(dá)BMAL1的小鼠失去了表皮晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄周期，但分化標(biāo)志物在很大程度上保持表達(dá)減少。因此，BMAL1可能阻止EPSC分化，至少部分獨(dú)立于其在生物鐘中的功能。值得注意的是，Bmal1 敲除小鼠的表皮在受傷后傷口愈合的能力也降低。此外，去除毛囊中的BMAL1會(huì)導(dǎo)致老年小鼠中標(biāo)簽保留突起干細(xì)胞水平的增加和增殖細(xì)胞數(shù)量的減少，而Per1/Per2缺陷具有相反的表型。這表明生物鐘決定了EpSC在整個(gè)衰老過程中的激活和維持。

中年Bmal1 敲除小鼠的衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量減少，但在成年誘導(dǎo)肌肉特異性BMAL1缺失的小鼠中沒有減少，這表明骨骼肌外源性BMAL1是調(diào)節(jié)衛(wèi)星細(xì)胞水平所必需的，和/或BMAL1對(duì)衛(wèi)星細(xì)胞維持的調(diào)節(jié)是在早期發(fā)育階段確定的。與此相一致，Bmal1 敲除小鼠損傷后通過衛(wèi)星細(xì)胞擴(kuò)增的再生受到了損害。有趣的是，REV-ERBα（一種Bmal1基因轉(zhuǎn)錄抑制劑）對(duì)肌肉生成的影響與BMAL1相反，它通過抑制增殖和分化來(lái)抑制成肌細(xì)胞的肌生成；此外，Rev-ERBα的丟失通過增加損傷后增殖的衛(wèi)星細(xì)胞擴(kuò)張來(lái)促進(jìn)肌肉再生。REV-ERBα還調(diào)節(jié)WNT信號(hào)和其他參與SC增殖的途徑。BMAL1和REV-ERBα缺乏對(duì)衛(wèi)星細(xì)胞數(shù)量的相反作用表明它們是通過它們?cè)谏镧娭邢喾吹墓δ軄?lái)調(diào)節(jié)衛(wèi)星細(xì)胞的維持。

研究發(fā)現(xiàn)，幾個(gè)核心節(jié)律基因與神經(jīng)形成有關(guān)。Bmal1敲除小鼠在5-6周齡時(shí)神經(jīng)形成增加，8周齡NSPC增殖沒有變化，10-15周齡DG中NSPC增殖減少，這表明BMAL1是防止成年小鼠在年輕時(shí)和SC耗竭后NSPC過度增殖所必需的。值得注意的是，腦特異性Bmal1耗竭會(huì)引起神經(jīng)病理學(xué)變化，小干擾RNA（siRNA）介導(dǎo)的體外神經(jīng)球培養(yǎng)中Bmal1敲低會(huì)改變神經(jīng)分化，表明BMAL1調(diào)節(jié)NSPCs或局部環(huán)境中的神經(jīng)發(fā)生。此外，BMAL1促進(jìn)NSPCs的遷移行為，并防止NSPC中ROS水平的增加。與Bmal1 敲除小鼠相似，Per2 敲除小鼠表現(xiàn)出神經(jīng)形成增加，并且增殖型1型神經(jīng)前體細(xì)胞數(shù)量增加；然而，只有Bmal1 敲除小鼠包含更多的增殖型2b型神經(jīng)前體細(xì)胞、有絲分裂后3型神經(jīng)前體細(xì)胞和SGZ中的新神經(jīng)元。因此，PER2和BMAL1阻止了大量原本靜息的NSPCs進(jìn)入細(xì)胞周期，但只有Bmal1缺乏才會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)更多的NSPC退出細(xì)胞周期，并在SGZ產(chǎn)生新的神經(jīng)元。研究發(fā)現(xiàn)，在Rev-erbα 敲除小鼠中增殖性NSPCs的數(shù)量也有所增加，而Cry1/Cry2雙敲除小鼠DG和SVZ衍生的神經(jīng)球數(shù)量的減少。盡管Bmal1 敲除、Per2 敲除和Rev-erbα 敲除小鼠在神經(jīng)發(fā)生中缺乏晝夜節(jié)律性，但很難將這些缺陷歸因于節(jié)律中耗盡的基因的功能。由于NSPCs中是否存在振蕩的生物鐘仍然存在爭(zhēng)議，因此不能排除一些觀察到的與節(jié)律無(wú)關(guān)或依賴于微環(huán)境線索的表型。此外，Bmal1或Rev-erbα缺乏會(huì)導(dǎo)致NSPC增殖增加，而Rev-Erba是BMAL1表達(dá)的負(fù)調(diào)節(jié)因子。因此，可以想象，不同的時(shí)鐘相關(guān)基因可能會(huì)以一種獨(dú)立于它們?cè)谏镧娭械淖饔梅绞接绊懮窠?jīng)形成，并通過不同的機(jī)制手段，即使NSPC增殖增加結(jié)果是相同的。

綜上所述，核心節(jié)律基因在幾種組織中的ASC池的衰老過程中起著重要的維持作用。一般來(lái)說，雖然BMAL1似乎通過減少年輕時(shí)的增殖來(lái)防止SC耗竭（HFSCs除外），但BMAL1在生物鐘中的負(fù)調(diào)控經(jīng)常（但不總是）具有相反的功能。因此，可能晝夜節(jié)律核心時(shí)鐘的基因不僅通過節(jié)律相關(guān)的機(jī)制，而且通過非節(jié)律相關(guān)的功能來(lái)調(diào)節(jié)ASC的生理機(jī)能。生物鐘基因調(diào)控的中斷對(duì)ASC的生理影響具有組織特異性，這些效應(yīng)可歸結(jié)為細(xì)胞周期（Mis）調(diào)節(jié)、與分化和增殖相關(guān)的SC信號(hào)通路的調(diào)節(jié)以及細(xì)胞損傷的增加，這些機(jī)制如何在ASCs的整個(gè)衰老過程中起作用還需要進(jìn)一步的研究。

調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的衰老相關(guān)信號(hào)通路

參與調(diào)節(jié)衰老過程的三條信號(hào)通路：哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)（mTOR）信號(hào)、sirtuin依賴的信號(hào)和單磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)信號(hào)，被認(rèn)為與調(diào)節(jié)時(shí)鐘功能有關(guān)。

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD ⁺）依賴的脫酰基酶SIRT1通過使PER2和BMAL1脫乙?；诤诵墓?jié)律水平上調(diào)節(jié)生物鐘功能，并通過在CCGs的啟動(dòng)子處使組蛋白H3脫乙?；谳敵鏊缴险{(diào)節(jié)時(shí)鐘功能。SCN中BMAL1和PER2表達(dá)的隨年齡降低(導(dǎo)致SCN的晝夜節(jié)律功能下降)是依賴于SIRT1。Bmal1反過來(lái)調(diào)節(jié)限速酶煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（NAMPT）在NAD⁺補(bǔ)救途徑中的表達(dá)，導(dǎo)致SIRT1活性的晝夜調(diào)節(jié)。重要的是，SIRT1活性及其輔因子NAD⁺水平隨著年齡的增長(zhǎng)而降低，兩者都與ASCs的衰老過程有關(guān)。

mTOR信號(hào)通過影響營(yíng)養(yǎng)感知、蛋白穩(wěn)態(tài)的維持、自噬、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老和ASC功能來(lái)調(diào)節(jié)衰老過程。mTOR調(diào)節(jié)SCN中細(xì)胞間耦合因子VIP的翻譯，影響SCN進(jìn)入轉(zhuǎn)換的光/暗周期的能力。此外，mTOR信號(hào)組件核糖體蛋白S6激酶β1（S6K1）磷酸化BMAL1，導(dǎo)致BMAL1與翻譯機(jī)制的節(jié)律性關(guān)聯(lián)。mTOR信號(hào)還控制BMAL1蛋白穩(wěn)定和外周組織中生物節(jié)律的周期長(zhǎng)度。有趣的是，Bmal1缺乏增加了mTOR信號(hào)，而抑制mTOR信號(hào)延長(zhǎng)了短暫Bmal1缺陷小鼠的壽命，論證了mTOR相關(guān)信號(hào)和BMAL1之間的雙向關(guān)系。

AMPK作為細(xì)胞低能狀態(tài)的傳感器，可以激活幾個(gè)與衰老相關(guān)的通路，包括mTOR和sirtuin通路。AMPK可以直接促進(jìn)CRY的降解，并且通過酪蛋白激酶Iε（CKIε）激活PER降解，直接影響生物鐘的調(diào)節(jié)。

此外，衰老相關(guān)的代謝改變可能影響SCs的節(jié)律功能。例如，多胺調(diào)節(jié)節(jié)律成分之間的相互作用。多胺水平隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，導(dǎo)致持續(xù)黑暗中的晝夜節(jié)律期延長(zhǎng)。此外，鑒于HIF1a在介導(dǎo)氧依賴節(jié)律復(fù)位和調(diào)節(jié)晝夜轉(zhuǎn)錄中的作用，HIF1a在老年組織中的積累可能會(huì)影響生物節(jié)律的功能。

未來(lái)展望

對(duì)晝夜節(jié)律的研究進(jìn)展闡明了晝夜節(jié)律對(duì)SC功能的重要性，并表明晝夜節(jié)律對(duì)ASC生理的時(shí)間組織對(duì)于維持組織和SC的動(dòng)態(tài)平衡是至關(guān)重要的。轉(zhuǎn)錄/翻譯振蕩器系統(tǒng)和晝夜節(jié)律輸出似乎適應(yīng)年輕生物體中每個(gè)ASC區(qū)室的特定穩(wěn)態(tài)需求；相反，在老年ASCs中，晝夜節(jié)律功能轉(zhuǎn)向應(yīng)激主導(dǎo)的程序。

似乎并不是所有的ASC都建立了核心節(jié)律機(jī)制的轉(zhuǎn)錄振蕩，即使生物節(jié)律成分在大多數(shù)SCs中都有表達(dá)。具體地說，胚胎干細(xì)胞和一些ASC亞室，包括IESCs、HSCs，可能還有一些NSPC群體，不會(huì)建立核心發(fā)條的強(qiáng)大轉(zhuǎn)錄振蕩，而只在它們的分化過程中產(chǎn)生晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄振蕩。造成這種差異的機(jī)制背景和生理原因目前仍不清楚。胚胎干細(xì)胞（Embryonic stem cell，ESCs）和胎兒心臟中節(jié)律蛋白表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后抑制與這些未分化細(xì)胞中缺乏生物節(jié)律功能有關(guān)，這種抑制的釋放可能與分化過程有關(guān)。有趣的是，在體外β細(xì)胞分化過程中誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的生物節(jié)律振蕩也會(huì)觸發(fā)表觀遺傳學(xué)變化，從而促進(jìn)工程化胰島的成熟，這表明在干細(xì)胞中建立功能節(jié)律可能是分化和成熟過程中的重要一步。亟需更多研究來(lái)揭示在不同的ASC間隔中是否有功能節(jié)律的生理意義，并確定哪些胞內(nèi)或胞外信號(hào)決定節(jié)律功能和晝夜節(jié)律輸出。

然而，重要的是，即使在缺乏振蕩節(jié)律的SC群體中也觀察到每日的生理節(jié)律，這表明在這些細(xì)胞中，晝夜節(jié)律是由微環(huán)境、非轉(zhuǎn)錄信號(hào)建立的。研究者們?cè)诒砥ぶ邪l(fā)現(xiàn)了一個(gè)與生物節(jié)律無(wú)關(guān)的節(jié)律性的例子，每天的光周期足以維持參與翻譯和氧化磷酸化調(diào)控的基因的每日轉(zhuǎn)錄振蕩。ASC的生理和衰老是否受到晝夜節(jié)律獨(dú)立于生物節(jié)律調(diào)節(jié)的影響仍有待確定。

在外周組織中，生物節(jié)律似乎起到了振蕩器的作用，允許上游同步的環(huán)境信號(hào)-外部的（如光或食物攝?。┖蛢?nèi)在的（如代謝、溫度或機(jī)械線索）結(jié)合在一起，從而協(xié)調(diào)下游的組織生理。在健康的年輕生物體中，同步信號(hào)的上游信號(hào)傳遞不受干擾會(huì)導(dǎo)致強(qiáng)勁的時(shí)鐘擺動(dòng)。衰老過程中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的惡化，例如，通過減少自主神經(jīng)支配、改變體液信號(hào)，以及增加ECM硬度，可能導(dǎo)致外周組織和ASCs中節(jié)律振蕩器的穩(wěn)健性降低。這反過來(lái)可能會(huì)降低節(jié)律對(duì)環(huán)境條件下變化的反應(yīng)能力，并可能導(dǎo)致不同外周組織和成體干細(xì)胞之間有害的時(shí)鐘不同步。這里還需要進(jìn)一步的工作來(lái)澄清這些與衰老相關(guān)的干擾的影響。

晝夜節(jié)律輸出對(duì)于ASC的動(dòng)態(tài)平衡和正常的日常組織功能至關(guān)重要。至關(guān)重要的是，盡管幼鼠的生物節(jié)律輸出主要涉及特定組織或成體干細(xì)胞區(qū)的穩(wěn)態(tài)功能，但在老年鼠中，新的一組基因變得有節(jié)奏，通常涉及組織特異性的應(yīng)激相關(guān)反應(yīng)。盡管遺傳因素以及應(yīng)激和/或衰老誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)因子是改變時(shí)鐘輸出的很好的候選者，但這種與年齡相關(guān)的晝夜節(jié)律重編程是如何調(diào)節(jié)的仍然是未知的。

最后，從研究發(fā)現(xiàn)可看出，晝夜節(jié)律性大多是通過單基因報(bào)告系統(tǒng)或轉(zhuǎn)錄水平來(lái)衡量的?？紤]到生物節(jié)律復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)，在蛋白質(zhì)水平和蛋白質(zhì)修飾水平上評(píng)估核心時(shí)鐘的狀態(tài)，以及代謝組和微生物組的晝夜節(jié)律性的測(cè)量，這對(duì)于進(jìn)一步加深我們對(duì)生物節(jié)律在衰老過程中如何影響組織和成體干細(xì)胞功能的理解將是非常重要的。

責(zé)編：李蘭竹

排版：陸小炮

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