| 徐醫(yī)師的BLOG 地址：http://blog.sina.com.cn/xuyishi 修訂稿草案（2006年） 中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會絕經(jīng)學組 編者按 2006年5月13日，中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科分會絕經(jīng)學組在北京召開了對“HT臨床應用指南（2003）”修訂研討會，會上來自全國10個省市24位該領(lǐng)域?qū)＜夜餐杏懥薟HI后的絕經(jīng)后激素治療、低劑量性激素治療、性激素的臨床應用、國際學術(shù)團體對絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后激素治療的指導意見、或立場聲明、或指南。對“HT臨床應用指南（2003）”提出了修訂建議。本文將專家們的建議綜合為“絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)后激素治療臨床應用修訂稿草案（2006）”。 一、“激素治療臨床應用指南”修訂的背景 激素治療（HT）是為女性因卵巢功能衰退，性激素不足所影響的健康問題而采用的臨床醫(yī)療措施，應在有適應證（需要用），而無禁忌證（可以用）的情況下應用。這一治療方法已在數(shù)十年的臨床應用及利弊研討中進步、發(fā)展，作為緩解中到重度絕經(jīng)相關(guān)癥狀的治療方法，其療效已得到充分肯定，無其他治療方法可以取代。但如何提供最好的臨床醫(yī)療以緩解絕經(jīng)癥狀和預防較遠期的絕經(jīng)后退化性疾病，仍在爭論之中。觀察性研究提示激素療法（Hormone Therapy，HT）具有心臟保護作用，為驗證這一結(jié)果的正確性，為得到最佳證據(jù)，進行了幾項大規(guī)模多中心的隨機對照臨床試驗（RCT）。這些RCT主要有，心臟和雌、孕激素補充治療研究—Ⅰ期和Ⅱ期（HERSⅠ，HERSⅡ）及婦女健康基礎(chǔ)干預研究中的雌、孕激素（WHI EPT）和單雌激素治療（WHI ET）。與其他RCT不同的是，它們不是以中間指標，而是以疾病作為研究的終點。這些RCT的結(jié)論指出：HT不應該作為一級和二級預防CVD而開始或繼續(xù)使用；HT用于預防絕經(jīng)后婦女慢性病，其總體健康并無收益。因此，為預防慢性疾病不推薦絕經(jīng)后婦女使用HT。關(guān)于乳腺癌， HT-EPT 5年輕度增加其危險，每1000名應用HT的婦女，額外增加4名。當這些RCT研究陸續(xù)發(fā)表，尤其2002年7月美國的WHI-EPT發(fā)表后，認為HT的“弊大于利”的觀點迅速傳播，在婦女、醫(yī)師和媒體中產(chǎn)生了極大困惑、關(guān)注和爭論。使婦女和醫(yī)師對HT擔憂、害怕，甚至反對HT用于圍絕經(jīng)期的治療。為什么HT在臨床應用中十分有效，卻又如此脆弱？問題在哪？由觀察性研究所引發(fā)進行了RCT，然而兩類研究對心臟保護作用的結(jié)果顯著不同，這是為什么？國際學術(shù)團體包括國際絕經(jīng)協(xié)會對此已達到共識：在這兩種不同類型的研究中，試驗人群存在至關(guān)重要的差異。在觀察性研究中，服用激素的是絕經(jīng)過渡期的婦女，她們大多數(shù)都有癥狀，開始治療時多在55歲或更年輕。相反，在三個RCTs中，89％的婦女在55歲或年齡更大時開始接受HT。即，在觀察性研究中的婦女主要是處于絕經(jīng)過渡期、具有激素缺乏癥狀而就診的婦女；而RCTs中的婦女是通過設計方案募集的對象。由于研究設計所限，這些RCT的研究人群主要是老年人。HERS研究心臟病的Ⅱ級預防，對象為已有冠心病的婦女，因此，平均年齡為67歲；WHT的設計規(guī)定對象入選年齡為50-79歲，平均年齡為63歲。她們中大部分在絕經(jīng)的第2個10年中或之后，其中約50%以上合并心血管性亞臨床問題和心血管性疾病，少有嚴重的絕經(jīng)癥狀。因此，主要問題并非直接與絕經(jīng)相關(guān)。這提示不同生理狀況可能與結(jié)果差異有關(guān)。研究對象的年齡和身體狀況不支持WHI是一項針對心血管疾?、窦夘A防的試驗。近來（2005，2006）對WHI研究結(jié)果再分析后指出，在絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)早期使用HT不增加冠心病危險，個體化應用ET可能將會獲得在心臟、代謝和乳癌等方面的額外益處。國際學術(shù)團體的指導建議強調(diào)，這些RCT研究不能完全照搬過來，用于指導最需要HT的絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)早期婦女的臨床實踐。盡管WHI的研究結(jié)果給臨床醫(yī)生和患者都帶來了觀念上的沖擊和混亂，但也給我們一個重新認識和評價HT的機會，使對這一治療方法有了進一步的認識。在占我國總?cè)丝诩s11 %的40～59歲的婦女中，50%以上存在不同程度的絕經(jīng)相關(guān)癥狀或疾病，她們需要HT。為更好地診斷、治療因卵巢功能衰退而引發(fā)的健康問題，科學、合理、規(guī)范地應用HT，使我國婦女從HT中獲得最大利益、承受最小程度的危險，2006年5月，中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會絕經(jīng)學組及從事女性內(nèi)分泌和更年期保健方面研究的資深專家，對應用HT的利、弊和臨床應用，再次進行了系統(tǒng)分析和充分討論，在HT臨床應用指南（2003）的基礎(chǔ)上，并結(jié)合我國醫(yī)療實際情況及針對絕經(jīng)相關(guān)問題，對圍絕經(jīng)和絕經(jīng)后婦女應用HT，進一步提出了一些原則性建議，以供醫(yī)師在臨床工作中參考使用。 二、對絕經(jīng)期應用HT的共識 應用HT是針對與絕經(jīng)相關(guān)健康問題的必要醫(yī)療措施。 絕經(jīng)及相關(guān)癥狀（如血管舒縮癥狀、泌尿生殖道萎縮癥狀、神經(jīng)精神癥狀等），是應用HT的首要適應證。 應用 HT是預防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的有效方法。 目前不推薦HT用于心血管疾病的一級預防，且不應該用于冠心病的二級預防。 對于有完整子宮的婦女，在應用雌激素時，應同時加用適量的孕激素以保護子宮內(nèi)膜；對于已經(jīng)切除子宮的婦女，則不必加用孕激素。 應用HT時，應在綜合考慮治療目的和危險的前提下，采用最低有效劑量。 在出現(xiàn)與絕經(jīng)相關(guān)的癥狀時，即可開始應用HT。根據(jù)個體的情況選擇HT方案。 沒有必要限制HT的期限。應用HT應至少于每年進行1次個體化危險/受益評估，應根據(jù)評估情況決定療程的長短，并決定是否繼續(xù)或長期應用。 出現(xiàn)絕經(jīng)相關(guān)癥狀并存在其他疾病時，在排除禁忌證后，可于控制并發(fā)疾病的同時應用HT。 目前尚無足夠證據(jù)表明植物雌激素可以作為ET的替代物。 性激素療法需要遵循循證醫(yī)學的方法，不斷完善、修訂應用方案。 三、《HT臨床應用指南》的具體內(nèi)容 （一）以證據(jù)（附表1）為基礎(chǔ)進行臨床推薦 附表1 證據(jù)水平和推薦分級 推薦分級 證據(jù)水平 干預 A 1a 隨機對照實驗的系統(tǒng)評價 1b 單個隨機對照實驗 B 2a 隊列研究的系統(tǒng)評價 2b 單個隊列研究 3a 病例對照研究的系統(tǒng)評價 3b 單個病例對照研究 C 4 病例系列研究 D 5 無明確重要評價或者缺乏基于生理學 或規(guī)范研究的專家意見 （二）適應證 1.絕經(jīng)相關(guān)癥狀（A級推薦）： 尤其是：血管舒縮障礙：潮熱、盜汗（A），睡眠障礙（A）； 改善下列主訴：疲倦；情緒不振、易激動、煩燥；輕度抑郁。 2.泌尿生殖道萎縮相關(guān)的問題（A級推薦）： 陰道干澀、疼痛、排尿困難、反復性陰道炎和細腸細菌引起的膀胱炎、性交后膀胱炎、夜尿尿頻和尿急。 3.有骨質(zhì)疏松癥的危險因素（含低骨量）及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（A級推薦）。 附表2 絕經(jīng)后婦女患骨質(zhì)疏松性骨折的危險因素 ·年齡長 ·雌激素缺乏* ·體重低 -早絕經(jīng)（45歲以前）或切除雙側(cè)卵巢 ·骨密度低 -絕經(jīng)前長期閉經(jīng)（1年以上） ·骨折史 ·長期低鈣攝入 ·骨質(zhì)疏松癥家族史 ·酗酒 ·矯正后仍有視力缺陷 ·癡呆 ·吸煙 ·營養(yǎng)不良 ·體育運動不足 ·摔倒史 *正在接受激素治療的婦女不在此范圍內(nèi) 部分摘自Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. NIH Consens Statement 2000;17(1):1–45. 循證醫(yī)學的大量證據(jù)資料已證明 HT（ET、EPT)能有效地降低各年齡組具有骨質(zhì)疏松癥危險因素婦女在脊椎、髖骨等部位的骨折危險，也能降低無低骨量婦女發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險。 HT仍是預防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的合理選擇。缺乏雌激素的較年輕婦女和/或有絕經(jīng)癥狀的婦女應該首選HT。 （三）開始應用的時機： 在卵巢功能開始減退并出現(xiàn)相關(guān)癥狀后即可應用。 （四）禁忌證： 已知或懷疑妊娠； 原因不明的陰道出血或子宮內(nèi)膜增生； 已知或懷疑患有乳腺癌； 已知或懷疑患有與性激素相關(guān)的惡性腫瘤； 患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾?。ㄗ罱?個月內(nèi)）； 嚴重肝腎功能障礙； 血卟啉癥、耳硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡； 腦膜瘤（禁用孕激素）； （五）慎用情況： 子宮肌瘤； 子宮內(nèi)膜異位癥； 尚未控制的糖尿病及嚴重高血壓； 有血栓形成傾向； 膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高催乳素血癥； 乳腺良性疾??； 乳腺癌家族史。 （六）應用流程： 1. 應用HT前的評估： (1) 評估目的：1）是否有應用HT的適應證；2）是否有應用HT的禁忌證；3）是否存在慎用情況。 (2)評估項目：1）病史；2）檢查：常規(guī)婦科檢查，其余檢查項目可根據(jù)需要選擇，其中特別應注意對乳腺和子宮內(nèi)膜的評估。 2. 權(quán)衡利弊： (1) 應用HT的必要性：應根據(jù)：1）年齡；2）卵巢功能衰退情況（絕經(jīng)過渡期、絕經(jīng)早期或絕經(jīng)晚期）；和3）HT前的評估結(jié)果進行綜合評價。 (2)從結(jié)果判斷是否應用HT：1）有適應證，無禁忌證時建議應用HT；2）無適應證或存在禁忌證時不應用HT；3）有適應證同時合并其他疾病時，在排除禁忌證后，可于控制其他疾病的同時，應用HT；4）癥狀的發(fā)生可能與絕經(jīng)有關(guān)，也可能與絕經(jīng)無關(guān)，難以即刻辨明，并且無禁忌證時，可行短期試驗性應用。 (3)告知患者激素治療的利弊，使其知情后做出選擇。 3. 個體化用藥方案： (1)考慮因素：1）是否有子宮；2）年齡；3）卵巢功能衰退情況（絕經(jīng)過渡期、絕經(jīng)早期或絕經(jīng)晚期）；4）危險因素。 (2)根據(jù)每個婦女的不同情況，制定個體化用藥方案。在序貫方案中，根據(jù)孕激素的種類，應用時間應達到10～14天。 4.應用HT過程中的監(jiān)測及注意事項： (1)監(jiān)測目的：1）判斷應用目的是否達到，有無不良反應；2）個體危險/受益比是否發(fā)生改變；3）評價是否需要繼續(xù)應用HT或調(diào)整方案。 (2)根據(jù)婦女具體情況，確定監(jiān)測的指標和頻度； (3)注意事項：為預防血栓形成，因疾病或手術(shù)需要長期臥床者酌情停用。 （七）目前國內(nèi)用于HT的藥物、用藥途徑、劑量和方案。 1.性激素種類：主要是雌激素，可輔以孕激素 2.應用模式 (1)單用雌激素：適用于已切除子宮，不需要保護子宮內(nèi)膜的婦女。 (2)單用孕激素：周期使用，用于絕經(jīng)過渡期，調(diào)整卵巢功能衰退過程中出現(xiàn)的月經(jīng)問題。 (3)聯(lián)合應用雌、孕激素：適用于有完整子宮的婦女。合用孕激素的目的在于對抗雌激素促子宮內(nèi)膜的過度生長，起保護作用。此外，對增進骨健康可能有協(xié)同作用。聯(lián)合應用又分序貫聯(lián)合和聯(lián)合并用兩種。前者，模擬生理周期，在用雌激素的基礎(chǔ)上，每月加用孕激素10—14天。后者，每日均聯(lián)合應用雌、孕激素。二者又分別派生出周期性和連續(xù)性兩種方案，周期性即每周期停用藥2—7日，連續(xù)性即每日都用，不停頓。在序貫法及周期聯(lián)合法這兩種方案中常有周期性出血，也稱為預期計劃性出血，該方案適用于年齡較輕，絕經(jīng)早期或愿意有月經(jīng)樣定期出血的婦女；連續(xù)聯(lián)合的方案可避免周期性出血，適用于年齡較長或不愿意有月經(jīng)樣出血的絕經(jīng)后婦女，但是在實施早期，可能有難以預料的非計劃性出血，通常發(fā)生在用藥的6個月以內(nèi)。 3.藥物和用藥途徑 （1）雌激素的選用是激素療法的中心，國內(nèi)目前用于HT的常用雌激素藥物有： 1）口服途徑 天然：戊酸雌二醇片（補佳樂，每片1mg）。 孕馬結(jié)合雌激素（倍美力，每片0.3mg和0.625mg）。 合成：尼爾雌醇片（國產(chǎn)，維尼安，每片1mg，2mg，和5mg）。 己烯雌酚片（國產(chǎn)，乙菧酚，每片0.5mg和1mg）。 推薦應用天然雌激素。 2）非腸道途徑 經(jīng)皮用：松奇貼（每日釋放25μg17β雌二醇，每周一貼）。 經(jīng)陰道：倍美力霜（每克含孕馬結(jié)合雌激素0.625mg）。 葆麗軟膏（國產(chǎn)孕馬結(jié)合雌激素陰道用劑型，每克含活性藥0.625mg）。 歐維婷霜（每克含雌三醇0.5mg）。 更寶芬膠囊（每粒含10mg普羅雌醚）。 對具有慎用癥中的第3、4、5條者，需用HT時，推薦應用經(jīng)皮用途徑。 對以泌尿生殖道癥狀為主訴者，推薦應用經(jīng)陰道途徑。 （2)孕激素： 1）天然：注射用孕酮針劑（每克含20mg孕酮）和口服及陰道用微粉化黃體酮膠丸（琪寧，每丸含100mg孕酮）均為國產(chǎn)品。 2）合成：有兩類：結(jié)構(gòu)衍生于孕酮與17a羥孕酮和衍生于19去甲睪酮。前者有較強的抗雌激素作用，該類中有：甲地孕酮（國產(chǎn)，婦寧，每片1mg）；較接近天然孕酮的醋甲羥孕酮(國產(chǎn)，安宮黃體酮，每片2mg)，無明顯雄激素活性；和最接近天然孕酮的地屈孕酮(達芙通，每片10mg)。后者有炔諾酮（國產(chǎn)，婦康，每片0.625mg），該藥還具有輕度雄激素活性。 (3)復方制劑： 目前僅有商品名稱為克齡蒙的口服片復方制劑。該藥是由11片 2mg戊酸雌二醇和10片2mg戊酸雌二醇加1mg醋酸環(huán)丙孕酮組成，供周期性序貫聯(lián)合應用雌、孕激素者選用。 (4) 7甲基異炔諾酮（替勃龍，進口藥品在國內(nèi)的商品名：利維愛，每片2.5mg，為口服片劑；國產(chǎn)品名：紫竹愛維，每片含2.5mg活性藥）是一種獨特的化合物。該藥在體內(nèi)的作用具有雌、孕和雄激素三種活性。因其在子宮內(nèi)膜處具有足夠的孕激素活性，有子宮的絕經(jīng)后婦女，應用此藥時不必再加用其他孕激素。與該藥相關(guān)聯(lián)的乳房脹痛和觸痛的發(fā)生率較HT-EPT低。 4.劑量和具體用法：原則上選用最低的有效劑量。 【單純雌激素治療】適用于無子宮的患者，例如：孕馬結(jié)合雌激素0.3mg～0.625mg/日或戊酸雌二醇0.5mg～2mg/日，連續(xù)應用； 【周期序貫】例如：孕馬結(jié)合雌激素0.3mg～0.625mg/日或戊酸雌二醇1mg～2mg/日，連用21～28天后10～14天加用安宮黃體酮4mg～6mg/日，停藥2～7天后再開始新一周期； 【連續(xù)序貫】例如：孕馬結(jié)合雌激素0.3mg～0.625mg/日或戊酸雌二醇1mg～1.5mg/日，不間斷，間隔2周服用2周安宮黃體酮4mg～5mg/日； 【連續(xù)聯(lián)合】例如：孕馬結(jié)合雌激素0.3～0.625mg/日或戊酸雌二醇0.5mg～1.5mg/日，加用安宮黃體酮1mg～2mg/日； 【替勃龍】一般用法為1.25mg/日，連續(xù)應用。 |
