首款泛癌種的免疫抑制劑派姆單抗（pembrolizumab）以及全球首個泛癌種靶向藥Vitrakvi ?（拉羅替尼，larotrectinib）的快速獲批，意味著基于特定基因背景而非發(fā)病部位的精準癌癥療法開啟治療的全新篇章！
近日，羅氏集團的成員Genentech（基因泰克）重磅宣布，F(xiàn)DA接受其廣譜抗癌藥entrectinib（恩曲替尼，RXDX-101)的新藥申請（NDA），并授予該藥治療患有神經(jīng)營養(yǎng)性原肌球蛋白受體激酶（NTRK）融合陽性，局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體腫瘤的成人和兒童患者的優(yōu)先審查（FDA對確定有可能在嚴重疾病的治療，預防或診斷方面提供重大改進的藥物給予優(yōu)先審查）。其中包括先前的治療后進展或在沒有可接受的標準治療的轉(zhuǎn)移性ROS1陽性（融合）非小細胞肺癌（NSCLC）患者的初始治療。
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DA將在2019年8月18日之前做出審批決定。
橫跨十大癌癥，高效對抗腦轉(zhuǎn)！
優(yōu)先審批基于關(guān)鍵的Ⅱ期臨床試驗STARTRK-2、I期研究STARTRK-1、I期研究ALKA-372-001的53例ROS1激活基因融合患者和54例局部晚期或轉(zhuǎn)移性NTRK融合陽性實體瘤患者的數(shù)據(jù)。此外，NDA中還納入了在兒科患者中開展的I/Ib期研究STARTRK-NG的數(shù)據(jù)。
臨床試驗共招募了15個國家和150個臨床試驗地點的患者。
綜合分析的結(jié)果顯示：
1）在NTRK融合陽性實體瘤患者中，entrectinib（恩曲替尼，RXDX-101)的客觀緩解率ORR（腫瘤縮?。?7.4%，并且在橫跨10種不同類型腫瘤中均觀察到了客觀緩解（腫瘤縮小）。存在腦轉(zhuǎn)移的患者中，entrectinib的顱內(nèi)客觀緩解率ORR為54.5%，其中超過1/4實現(xiàn)完全緩解（病灶全部消失）。
2）在局部晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1陽性非小細胞肺癌NSCLC患者中，entrectinib的客觀緩解率ORR高達77.4%，緩解持續(xù)時間超過2年（24.6個月）！值得一提的是，這些患者包括20名（占總?cè)虢M患者的37.7％）未治療和治療的伴有腦轉(zhuǎn)移患者，反應率為55％！
安全性：
使用entrectinib的不良事件（AEs）與先前研究中觀察到的一致。最常報告的AE包括疲勞，便秘，味覺障礙，水腫，頭暈，腹瀉，惡心，感覺遲鈍，呼吸困難，疼痛，貧血，認知障礙，體重增加，嘔吐，咳嗽，血肌酐增加，關(guān)節(jié)痛，發(fā)熱和肌痛。
科羅拉多大學癌癥中心胸科主任Robert C. Doebele博士：
“數(shù)據(jù)看起來非常令人興奮。希望entrectinib（恩曲替尼，RXDX-101)可以取代crizotinib（克唑替尼，通常不能穿透大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS））作為抗ROS1陽性NSCLC的一線療法！
關(guān)于綜合分析試驗：
II期STARTRK-2籃子試驗
在國際、多中心、開放標簽、正在進行的II期STARTRK-2籃試驗（NCT02568267）中，研究人員正在招募300名患有實體腫瘤的患者，他們的腫瘤基因檢測后需要NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合陽性。
I期STARTRK-1試驗
多中心，開放標簽，劑量遞增，I期STARTRK-1試驗（NCT02097810）評估了美國和韓國的使用NTRK1/2/3、ROS1或ALK陽性實體瘤患者的每日連續(xù)給藥方案。
研究人員通過標準劑量遞增評估了entrectinib的安全性和耐受性，并確定推薦的劑量的entrectinib為每日400 mg/m 2。
I期ALKA-372-001研究
多中心，開放標簽，劑量遞增，I期ALKA-372-001研究（NCT02097810）評估意大利患有TRK A/B/C、ROS1或ALK基因融合的晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者的間歇性和連續(xù)性entrectinib給藥方案。
I/Ib期STARTRK-NG研究
該申請還基于I/Ib期STARTRK-NG研究的結(jié)果。I/Ib期劑量遞增和劑量擴展STARTRK-NG研究正在研究entrectinib在沒有治愈性一線治療選擇，復發(fā)性或難治性顱外實體瘤或原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的兒科和青少年患者中，對比有或沒有TRK、ROS1或ALK融合的安全性和有效性。
STARTRK-NG試驗的結(jié)果證明3名兒童和年輕成人靶向基因融合患有晚期，先前治療過的CNS腫瘤：DCTN1-ALK炎性肌纖維母細胞瘤（IMT），TFG-ROS1 IMT和EML4-NTRK3嬰兒纖維肉瘤 - 對entrectinib有反應。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，研究人員確定推薦的兒童、青少年和實體瘤患者的治療劑量為，每日劑量為550 mg/m 2。
廣譜抗癌新星Entrectinib（NTRK/ROS1/ALK）
Entrectinib（RXDX-101）是一種選擇性的、可口服的、有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的酪氨酸激酶抑制劑，用于治療攜帶NTRK1/2/3（編碼TRKA/TRKB/TRKC）、ROS1和ALK基因融合突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體腫瘤。
該藥可通過血腦屏障，是臨床上唯一一種被證明針對原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腦疾病具有療效的TRK抑制劑，并且沒有不良的脫靶活性（off-target activity，未達到預先設(shè)定的目標）；可以阻斷ROS1和NTRK激酶活性，并可能導致ROS1或NTRK基因融合的癌細胞死亡。
▲Entrectinib的分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：Medicinal Products）
Entrectinib還于2017年5月被FDA授予突破性治療指定（BTD），用于治療成人和兒科患者的NTRK融合陽性，局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體腫瘤，這些患者在既往治療后進展或無可接受的標準治療。
Entrectinib（RXDX-101）是生物制藥公司Ignyta第一個通過臨床第一階段轉(zhuǎn)入全球關(guān)鍵II期臨床試驗的療法。2017年年底羅氏耗資17億收購Ignyta。
羅氏首席醫(yī)療官兼全球產(chǎn)品開發(fā)負責人Sandra Horning：
Entrectinib代表了一種獨特的癌癥治療方法，可以針對一系列難以治療和罕見的NTRK融合陽性腫瘤以及治療ROS1陽性的非小細胞肺癌，無論其發(fā)病位置如何！我們正在推進我們的個性化醫(yī)療目標，為每位患者找到合適的治療方法。我們正在與FDA密切合作，盡快提供這種潛在的新選擇。
Entrectinib帶來的持續(xù)改善和完全緩解！
故事的關(guān)鍵字是持續(xù)改善和完全緩解！
2013年的一個艷陽天，一個抽了30年煙的45歲大叔迎來晴天霹靂，IV期肺腺癌。他的雙肺都有腫瘤，胸壁上還有一個用手都可以摸得到的5厘米的腫瘤；更糟的是，CT顯示他的腦部已經(jīng)有有15-20個左右的轉(zhuǎn)移灶（有些太小了，有的連在一起，具體多少個數(shù)不清楚了，還未出現(xiàn)臨床癥狀），做了肺癌常見的EGFR、ALK、ROS-1、C-MET、RET基因檢測后，都沒有突變……
他開始嘗試四種不同的方案，卡鉑+培美曲塞、長春瑞濱、多西他賽）以及救活了美國總統(tǒng)的逆天“神藥”PD-1（keytruda），然并卵，病情繼續(xù)惡化……
在主治醫(yī)生的建議下，他做了全基因組測序，終于發(fā)現(xiàn)了一個罕見的突變（陽性率大約是千分之一）：SQSTM1-NTRK1突變，
那個年代，國內(nèi)估計還沒幾個人知道這個基因，它是NTRK家族基因重排中的一種，NTRK基因目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的有3個，NTRK1、NTRK2、NTRK3。
當時在國內(nèi)外都還沒有針對這個靶點的藥物上市，但是美國就是好啊，新藥研發(fā)就是多啊，大叔很幸運的入組了針對這類突變的新藥Entrectinib（小名叫做：RXDX-101，中文名恩曲替尼）的臨床試驗。
接下來就是見證奇跡的時刻：
大叔每天以400 mg / ㎡口服，三周后，疼痛和呼吸困難癥狀消失，不在需要吸氧，并且，全身的腫瘤縮小46%，胸壁5公分的病灶已看不到摸不到！腦部腫瘤大部分消退；吃藥5個月，癥狀不斷改善，全身的腫瘤縮小77%，腦轉(zhuǎn)移完全消失?。?！
第26天（C，D）和第155天（E，F(xiàn)）胸部圖像，腫瘤縮小77%！
吃藥前箭頭指的都是腫瘤，20幾個，吃藥26天（DF）大部分消失， 吃藥155 天（GI）腫瘤完全消失！
案例還有很多，不在此一一列列舉了。就像LOXO-101，我們希望這些廣譜的抗癌藥能盡早上市，造福更多的癌癥患者！
NTRK基因融合介紹
NTRK（NeuroTrophin Receptor Kinase）是神經(jīng)營養(yǎng)因子受體絡氨酸激酶。原肌球蛋白受體激酶（TRK）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三種蛋白，它們分別由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因編碼，這些蛋白通常在神經(jīng)組織中表達 。
上面是NTRK基因家族，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，這個基因如果和其他的基因發(fā)生了融合突變，那么就導致了異常的活性，驅(qū)動了腫瘤的發(fā)生。
NTRK1基因編碼TRKA，與神經(jīng)營養(yǎng)因子（NGF結(jié)合）
NTRK2基因編碼TRKB，與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和神經(jīng)營養(yǎng)因子4（NT-4）結(jié)合
NTRK3基因編碼TRKC，與神經(jīng)營養(yǎng)因子3（NT-3）結(jié)合
3個TRKs蛋白很少在神經(jīng)組織外表達，但是3個基因融合導致的3個TRK受體結(jié)構(gòu)激活被認為是實體腫瘤（包括肺癌、唾液腺癌、甲狀腺癌和肉瘤）的致癌因素（致癌基因）。據(jù)估計，有0.2%的 NSCLC 患者存在 NTRK 融合，通常不與其它致癌驅(qū)動因子（如 EGFR、ALK或ROS1）同時存在。值得一提的是，larotrectinib是治療TRK基因突變癌癥患者的第一選擇。
肺癌患者如何進行NTRK基因檢測？
看到上述振奮人心的介紹，是不是又讓山重水復疑無路的肺癌患者多了一份希望，但是想使用這款新藥有個硬性條件，必須含有NTRK基因融合，并且只能是融合，NTRK突變或擴增都不適合，或者是ALK基因融合。
ALK基因融合一般國內(nèi)權(quán)威的基因檢測公司都能檢測，那么肺癌患者該如何檢測NTRK融合呢？一般的基因檢測可以嗎？我們先來了解以下幾點：
一、TRK融合有哪些融合類型？各占比多少？
TRK融合包括TRKA （NTRK1）（約占45%）、TRKB （NTRK2）（約占2%）和TRKC（NTRK3）（約占53%）。
二、肺癌中常見的NTRK融合是哪個？
肺癌常見的是 TPR-NTRK1融合。耐藥突變可能是：NTRK1 G595R 和 NTRK1 G667S突變。
三、肺癌患者中NTRK融合人群有多少？
NSCLC 的患者中有 0.2% 存在 NTRK 融合，通常不與其它致癌驅(qū)動因子（如 EGFR、ALK或ROS1）同時存在。
四、NCCN指南推薦：使用NGS進行NTRK基因融合檢測最佳！
目前，有多種方法可用于檢測NTRK基因融合，包括FISH、IHC、NGS和PCR檢測。
NCCN指南更新參考的《新英格蘭醫(yī)學雜志》對 NTRK 基因融合陽性患者（55例）的研究中（PMID：29466156），對NTRK基因融合的檢測，使用的方法就是NGS（50例）和FISH（5例）。
因為我們在檢測NTRK融合的時候，還需要檢測其耐藥的位點，比如：TRKA出現(xiàn)G595R突變，TRKB出現(xiàn) G639R 突變或者TRKC出現(xiàn)G623R突變等。針對其耐藥位點的第二代TRK靶向藥物LOXO-195已經(jīng)出爐，專門來對抗耐藥的新突變。因此，二代測序最具優(yōu)勢。
目前，羅氏正在與旗下公司Foundation Medicine公司共同開發(fā)一種利用下一代測序的新診斷方法，幫助識別最有可能從entrectinib治療中獲益的NTRK基因融合和ROS1陽性患者。
在此，全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)為大家推薦以下權(quán)威基因檢測機構(gòu)進行檢測：
中國
泛生子（NGS全基因檢測：組織825基因+TMB+MSI+PD-L1、血液179基因+TMB+MSI；單癌種）；
世和基因（NGS全基因檢測：組織422基因+TMB+MSI+PD-L1，可以選擇一次消費，終身免費檢測）；
思路迪（NGS全基因檢測：組織417基因+TMB+MSI+PD-L1、血液189基因+TMB+MSI+HLA-A；單癌種：乳腺癌and婦科腫瘤BRCA1/2、結(jié)直腸癌17基因、全部遺傳性腫瘤44基因）；
美國
凱瑞思（NGS全基因檢測：組織592基因+TMB+MSI+PD-L1、血液無法郵寄至美國，采用多平臺檢測方法，交互印證，保證結(jié)果更精準：免疫組化、顯色原位雜交、熒光原位雜交、焦磷酸測序等9種檢測技術(shù)）
Foundation Medicine（NGS全基因檢測：組織324基因+TMB+MSI+PD-L1）
申請電話：400-666-7998
結(jié)語
Entrectinib可以穿過血腦屏障，使之能夠處理已經(jīng)存在的CNS病變并可能預防或延緩腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，這是常見的發(fā)生進展的部位，特別是在NSCLC中。
ROS1融合大約發(fā)生在2%左右的NSCLC病例中，由于這一腫瘤有擴散到大腦的傾向，entrectinib的CNS活性是該化合物的關(guān)鍵差異特征，可能有助于迄今已經(jīng)證明的令人印象深刻的緩解持續(xù)時間和無進展生存期。
除了ROS1陽性的NSCLC，entrectinib還在NTRK陽性的實體瘤中證明了有希望的初步抗腫瘤活性。該藥物因此已經(jīng)獲得由美國FDA頒發(fā)的突破性療法認定和歐洲藥品管理局（EMA）授予的PRIME認定。公司已經(jīng)開始了將該藥物用于NTRK陽性實體瘤和ROS1陽性NSCLC治療的新藥申請程序。
我們期待這一藥物在后續(xù)試驗中能繼續(xù)取得佳績，早日為癌癥患者帶來治療希望。
參考資料：
https://ignyta.com/providers/rx-precision-medicine-pipeline/entrectinib/
http://ntrkfusions.com/entrectinib-sensitivity-associated-with-a-novel-lmna-ntrk1-gene-fusion/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4643748/
https://medicalxpress.com/news/2018-09-phase-results-entrectinib-ros1-non-small.html
https://www.marketwatch.com/press-release/fda-grants-priority-review-to-genentechs-personalized-medicine-entrectin
