結直腸癌是世界第大三高發(fā)癌癥，因結腸癌死亡的患者每年可達 60 萬。早期結直腸癌患者（1-2 期）的 5 年生存率約為 80%，由于結直腸癌早期往往無特殊臨床癥狀，容易延誤治療時機，至晚期時生存率僅為 10% 左右。
大量研究已經揭示了微生物對人體多種器官腫瘤發(fā)展中的作用，最為我們所熟知的就是幽門螺桿菌與胃癌和黏膜相關淋巴組織淋巴瘤的關系。結直腸癌的發(fā)生與基因突變、飲食、炎癥、生活方式和腸道菌群相關，95% 以上的結直腸癌散發(fā)于無遺傳易感體質的個體。
目前 CT、結腸鏡、血清學檢查為結腸癌的早期診斷提供了多種途徑，學者們正在探索：能否通過腸道菌群實現結直腸的早期診斷？歐洲法提赫大學 Cipe 教授總結了 2015 年腸道菌群與結直腸癌關系研究的最新進展，發(fā)表在近期的 WJGO 上。
人體腸道中的菌們
人體腸道中的菌群數量可達 1014，重量約為 1.5-2 kg。成人小腸中的菌群約為 103-104CFU/g 內容物，大腸中菌群則增加至 1011-1012 CFU/g 內容物。
擬桿菌門和厚壁菌門是最主要的兩大門類，其次是放線菌門、變形菌門和疣微菌門。
生理狀態(tài)下，腸道菌群與人體是互利共生的關系，保持著動態(tài)平衡，但當病理因素打破這種平衡時，致病菌增加，誘發(fā)炎癥和慢性疾病。
腸道菌群受多種因素影響，比如抗生素、飲食、炎癥。 肥胖、脂肪肝、1 型糖尿病、2 型糖尿病、腎病、關節(jié)炎、炎癥性腸病、結直腸癌者中都存在腸道菌群的改變。
研究顯示，同一家族成員的腸道菌群相似度高，而不同來源的小鼠即使同窩飼養(yǎng)腸道菌群相似度很低，這提示腸道菌群可能與遺傳相關。
標準低脂飲食飼養(yǎng)的老鼠在數周后腸道菌群中擬桿菌門和厚壁菌門的比例可發(fā)生大變化，恢復含脂飲食后，厚壁菌門中的柔膜體綱顯著減少，類似的改變在高脂飲食尤其是肥胖人群、遺傳性肥胖鼠和肥胖相關的老鼠中也可見到。
將高脂飲食小鼠體內的菌群移植到低脂飲食的小鼠體內能夠促進腫瘤生長，提示飲食介導的腸道菌群改變可能在腫瘤發(fā)展中與遺傳因素起協(xié)同作用。飲食相關的腸道菌群改變也被報道與結直腸癌相關。
近年來腸道菌群與疾病的關系引起了極大的關注，近期有研究證實結直腸癌與腸道菌群之間有非常密切的關系。在這些研究中，超氧自由基造成的 DNA 損傷、基因毒性的形成、T 細胞增殖增加和促癌通路的激活均在腫瘤發(fā)展中起作用。
潛在致癌物激活與滅活的平衡是激活機體致癌基因與抑制腫瘤的基礎（圖 1）。
圖 1 腸道菌群相關的促發(fā)消化道腫瘤形成的因素
腸道的抗癌菌們
1960s 的一項研究發(fā)現無菌大鼠暴露于蘇鐵苷不會發(fā)生腸道腫瘤，但直接暴露于蘇鐵苷的亞活性代謝物甲基氧化偶氮甲醇則會發(fā)生腸道腫瘤。甲基氧化偶氮甲醇的形成依賴細菌 β- 糖苷酶活性，因而這項研究潛在證明了腸道菌群對生物活性致癌物的作用。
1. 乳酸桿菌和雙歧桿菌等益生菌
有研究揭示腸道菌群通過 β- 糖苷酸酶、β- 糖苷酶、偶氮還原酶和硝基還原酶等多種酶可將潛在致癌物活化。乳酸桿菌和雙歧桿菌等益生菌能夠通過滅活促癌相關細菌產酶的活性起到抗癌作用，如 L. Casei 和 L.Acidophilus 能夠抑制 β- 糖苷酸酶、偶氮還原酶和硝基還原酶活性。
腸道菌群抑制條件性致病菌的生長可能有助于機體抗癌，含有乳酸桿菌和雙歧桿菌的食物可以作為益生元，幫助機體對抗炎癥性腸病。益生菌定植于腸道中形成生物膜，預防致病菌的黏附和侵襲，維持宿主緊密蛋白結構，減少細胞因子產生，調節(jié)炎癥和機體免疫并且中和致癌物和毒素。
2. 產丁酸鹽的菌種
目前認為腸道菌群通過影響上皮細胞增殖和凋亡在腸道穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮保護作用，其主要機制是飲食中膳食纖維通過菌群發(fā)酵作用轉化為 SCFA，如醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽。這些 SCFAs 尤其是丁酸鹽極易被結腸吸收并成為主要能量來源。
除了抗炎作用，SCFAs 還能夠刺激正常結腸細胞的增殖和分化、促進腸道穩(wěn)態(tài)和腸道損傷的恢復、以及對腫瘤細胞的反式作用。如丁酸鹽能夠通過抑制組蛋白脫乙?；富钚院图せ罹€粒體凋亡等機制誘導結直腸癌細胞的凋亡。
丁酸鹽最主要的兩大受體 SLC5A 和 GPR109A 在癌癥中活性常常被抑制，它們能夠在腫瘤形成的早期階段發(fā)揮保護作用。目前的主流觀點認為調整菌群結構尤其是補充產丁酸鹽的菌種有助于消化道疾病的治療，益生元的使用可以調整菌群結構增加 SCFA 的產量進而使機體獲益。
腸道的致癌菌們
盡管目前并無研究證實結直腸癌的發(fā)生與特定微生物相關，但發(fā)現了相當數量的促癌菌。腸道菌群能夠誘發(fā)抗菌凝集素的釋放、刺激機體上皮抗菌反應并清除潛在致病菌，為機體對抗異常免疫應答提供保護作用。
1. 脆弱擬桿菌
Boleij 及其同事研究了 49 個健康個體和 49 例結直腸癌患者結腸鏡活檢標本中脆弱擬桿菌（BFT）基因的表達情況，研究發(fā)現結直腸癌患者中 BFT 基因表達增加，且晚期患者較早期患者 BFT 基因表達增加。
2. 糞腸球菌
DNA 損傷和染色體不穩(wěn)定發(fā)生在結直腸癌形成的早期。非整倍體與染色體不穩(wěn)定與長期的炎癥性腸?。↖BD）和結直腸癌的癌前病變有關。糞腸球菌（E. faecalis）多次被報道能夠誘導白介素（IL）-10 基因敲除鼠侵襲性腸炎模型中腸上皮細胞中的非整倍體產生。抑制活性氧和活性氮（RONS）能夠預防 E. faecalis 誘導產生非整倍體。這些發(fā)現提示腸道菌群能夠誘導 RONS 并促發(fā)腫瘤形成。
3. 肝螺桿菌
在大鼠模型中，肝螺桿菌能夠增加腸炎相關的結直腸癌以及自發(fā)結直腸癌的發(fā)生。脆弱擬桿菌廣泛分布于腸道中，有研究在大鼠模型中發(fā)現產腸毒素的脆弱擬桿菌變異體能夠誘發(fā)結腸腫瘤形成。
4. 擬桿菌屬 / 普雷沃菌屬細菌
Sobhani 及其同事研究了 179 例接受結腸鏡檢查者的菌群結構，包括 60 例結直腸癌患者和 119 個健康個體，研究發(fā)現結直腸癌患者中擬桿菌屬 / 普雷沃菌屬細菌 DNA 水平和 IL-17 免疫調節(jié)細胞比例顯著增高。
5. 厚壁菌門和梭桿菌門、乳球菌和梭桿菌屬
Gao 及其同事在今年的研究中收集了 30 個健康個體和 31 例癌癥患者遠端和近端結腸菌群的樣品進行 16S RNA V3 測序，研究顯示近端和遠端結腸菌群結構無統(tǒng)計學差異，與健康個體相比，結直腸癌患者體內厚壁菌門和梭桿菌門顯著增加而變形菌門顯著減少，乳球菌和梭桿菌屬增加而假單胞菌屬和大腸桿菌屬減少。
Zhu 的大鼠結直腸癌模型研究顯示結直腸癌中厚壁菌門增加，擬桿菌門和螺旋原蟲減少，變形菌門兩組無統(tǒng)計學差異，普雷沃菌屬、乳酸桿菌屬和密螺旋體屬較健康組少，梭桿菌僅在腸癌組中檢測到。
總結
綜上所述，腸道菌群通過調節(jié)免疫和炎癥反應、激活或滅活致癌物、促發(fā) DNA 損傷和染色體不穩(wěn)定性、誘導增殖與凋亡的失衡以及預防致病菌侵襲等機制在腸道健康維護中發(fā)揮重要作用。
腸道菌群在維護腸道穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用，菌群結構及其代謝產物均能影響機體對疾病的易感性，甚至直接誘發(fā)結直腸癌等病理狀態(tài)，但腸癌特異性的菌群模式或菌種類型尚有待進一步研究，基因測序技術的發(fā)展有望為我們了解菌群與結直腸癌的關系提供更多信息。
編輯： 張瑩
