自身免疫性疾病包括患有全身性和特定于某一器官的自身免疫性疾病，例如消化道（炎性腸?。?，眼睛（葡萄膜炎），皮膚（牛皮癬）或中樞神經(jīng)系統(tǒng)（多發(fā)性硬化癥）。這些兒童接受免疫抑制治療以控制疾病，其中包括傳統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)藥物，如糖皮質(zhì)激素（GCs），改善疾病的抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）和生物制劑。目前，DMARD分為常規(guī)藥物（csDMARD），生物制劑（bDMARD）和靶向藥物（tsDMARD）。
由于基礎(chǔ)疾病和免疫抑制治療，患有自身免疫性疾病的兒童感染風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)對(duì)接受bDMARDS治療的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎兒童進(jìn)行每2個(gè)月感染風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估研究報(bào)告稱(chēng)，57%(n=175)的患者發(fā)生了感染。上呼吸道感染是最常見(jiàn)的感染之一，大多在門(mén)診接受治療。
幾項(xiàng)研究報(bào)告了接受bDMARDs或csDMARDs治療的JIA兒童的嚴(yán)重感染率相似。然而，其他研究報(bào)告稱(chēng)，接受bDMARDs治療的兒童感染率最高，特別是抗TNFa(如依那西普和英夫利昔單抗)，或csDMARDs(如MTX)和bDMARDs的聯(lián)合治療。上呼吸道感染(包括嚴(yán)重流感)是最常見(jiàn)的感染之一，此外還有水痘。
由于大多數(shù)患者接受的是聯(lián)合治療，而不是單一藥物，因此設(shè)計(jì)一項(xiàng)臨床研究來(lái)評(píng)估各種免疫抑制方案對(duì)感染風(fēng)險(xiǎn)的影響，并了解感染風(fēng)險(xiǎn)背后的生物學(xué)機(jī)制，是特別具有挑戰(zhàn)性的。
推薦：
接種滅活疫苗
當(dāng)診斷出可能需要免疫抑制治療的疾病時(shí)，應(yīng)該核實(shí)兒童的疫苗狀態(tài)。所有滅活疫苗都可以不受限制地接種，但它們應(yīng)該在治療開(kāi)始前2周接種，以提高免疫原性。在可能的情況下，應(yīng)驗(yàn)證疫苗特異性的免疫應(yīng)答，特別是在初次免疫之后，以及接受大劑量免疫抑制和bDMARDs治療的兒童。
流感疫苗推薦
建議所有免疫介導(dǎo)性疾病的兒童每年接種季節(jié)性流感疫苗，無(wú)論是否使用免疫抑制劑治療，因?yàn)榱鞲锌赡芊浅?yán)重，并增加繼發(fā)性細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。第一年，建議9歲以下從未接種過(guò)流感疫苗或疫苗接種史不詳?shù)幕颊呓臃N兩劑。要核實(shí)家庭和其他密切接觸者的疫苗接種狀況，鼓勵(lì)他們接種當(dāng)前季節(jié)性流感疫苗。
甲型肝炎疫苗推薦
應(yīng)向經(jīng)常前往流行國(guó)家的患有自身免疫性疾病的血清陰性?xún)和峁┘赘我呙?。注射時(shí)間應(yīng)遵循國(guó)家指南。建議通過(guò)血清學(xué)來(lái)控制免疫抑制兒童對(duì)甲肝病毒的反應(yīng)。如果有必要行短期保護(hù)，可以在第一劑后1個(gè)月進(jìn)行血清學(xué)檢查，如果有必要，可以在短時(shí)間間隔內(nèi)給予第二劑。為了長(zhǎng)期保護(hù)，應(yīng)在最后一次注射后1個(gè)月(第一次注射后6個(gè)月)進(jìn)行血清學(xué)檢查，如有必要，應(yīng)給予進(jìn)一步的疫苗劑量。
乙型肝炎疫苗推薦
建議患有自身免疫性疾病的兒童接種乙肝疫苗，因?yàn)樵诿庖咭种破陂g可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重疾病。所有兒童在確診后應(yīng)立即接受血清學(xué)篩查。根據(jù)國(guó)家指南，對(duì)于血清陰性(沒(méi)有抗-HBs抗體)的兒童，乙肝應(yīng)該接種三劑，大多數(shù)國(guó)家在0、1和6個(gè)月時(shí)接種三劑(有些國(guó)家11-15歲兒童在0和6個(gè)月時(shí)接種兩劑)。例如需要開(kāi)始快速免疫抑制的患者，建議使用加速方案(1、7、21天、6-12個(gè)月)。如果家庭經(jīng)常旅行，并且尚未獲得對(duì)甲型肝炎的天然免疫力，則應(yīng)選擇甲型和乙型肝炎聯(lián)合疫苗(Twinrix?)，因?yàn)橐阎葐蝺r(jià)乙肝疫苗更具免疫原性。建議在第三次接種(方案0、1和6個(gè)月)后1個(gè)月，如果方案為0、7、21天和6-12個(gè)月，則在第四次接種后驗(yàn)證抗體效價(jià)?？?HBs水平應(yīng)達(dá)到100mIU/ml以上。如有必要，應(yīng)給予增強(qiáng)劑量。沒(méi)有關(guān)于在沒(méi)有反應(yīng)的情況下給予的最大劑量的數(shù)據(jù)，但通常最多給予6劑。此外，根據(jù)最近的一項(xiàng)研究，免疫抑制兒童可以在沒(méi)有反應(yīng)的情況下使用Twinrix?(通常在0、1和2個(gè)月時(shí)使用三劑)
應(yīng)定期監(jiān)測(cè)免疫抑制兒童的HBs抗體維持情況。如果抗-HBs降至10IU/l以下，應(yīng)加強(qiáng)接種乙肝疫苗。
人乳頭狀瘤病毒（HPV）疫苗推薦
根據(jù)國(guó)家疫苗接種時(shí)間進(jìn)行接種，建議11-26歲患有自身免疫性疾病的年輕人接種HPV疫苗。先前研究的免疫原性結(jié)果表明，評(píng)估疫苗應(yīng)答和抗體持續(xù)性可能是有用的，盡管該年齡組仍然沒(méi)有公認(rèn)的血清保護(hù)的臨界值。
肺炎球菌（PCV）疫苗推薦
許多國(guó)家仍然推薦接種PCV13和PPV23肺炎球菌疫苗，如美國(guó)、加拿大、塞浦路斯、希臘、法國(guó)和西班牙。例如，美國(guó)免疫實(shí)踐咨詢(xún)委員會(huì)建議為患有慢性病的兒童接種以下疫苗計(jì)劃：在2、4、6和12-15個(gè)月大時(shí)接種四劑PCV13，然后在2至18歲之間每隔5年再接種兩劑PPV23。理由是PPV23比PCV13增加了對(duì)更多血清型的保護(hù)。然而，由于其T細(xì)胞依賴(lài)的特性，它只能誘導(dǎo)短期免疫和弱于PCV13的免疫反應(yīng)，PCV13是一種T細(xì)胞依賴(lài)的抗原。因此，在瑞士只推薦使用PCV13。一般來(lái)說(shuō)，結(jié)合肺炎球菌疫苗應(yīng)該比多糖疫苗更受歡迎，因?yàn)榻Y(jié)合疫苗能產(chǎn)生更高親和力的抗體反應(yīng)，更持久的免疫反應(yīng)，以及產(chǎn)生記憶B細(xì)胞。結(jié)合疫苗后的加強(qiáng)疫苗可以擴(kuò)大記憶B和T細(xì)胞群。相反，加強(qiáng)接種普通多糖疫苗可能會(huì)耗盡記憶B細(xì)胞池，因?yàn)槿狈τ洃浖?xì)胞的誘導(dǎo)。一些國(guó)家仍然將多糖疫苗列入其建議，這一事實(shí)取決于該國(guó)流行的肺炎球菌血清型分布。
根據(jù)國(guó)家免疫指南，建議所有患有自身免疫性疾病的兒童接種肺炎球菌疫苗。理想情況下，應(yīng)在免疫抑制治療開(kāi)始前進(jìn)行疫苗接種。如果已經(jīng)開(kāi)始免疫抑制治療，則應(yīng)在免疫抑制水平最低的時(shí)間點(diǎn)接種疫苗。PCV13引發(fā)后是否以及何時(shí)需要加強(qiáng)疫苗接種仍有待確定。在某些免疫抑制治療下，免疫原性可能會(huì)降低，如果可能的話，應(yīng)在接種疫苗后1個(gè)月進(jìn)行免疫反應(yīng)的驗(yàn)證，并定期對(duì)仍處于免疫抑制狀態(tài)的兒童進(jìn)行驗(yàn)證。
腦膜炎雙球菌疫苗推薦
在幾個(gè)歐洲國(guó)家和美國(guó)和加拿大推薦單價(jià)（莢膜A組和C組）或四價(jià)（MenACWY）腦膜炎球菌結(jié)合疫苗，以及針對(duì)血清群B（MenB）的疫苗，具體取決于各種流行性全球不同地區(qū)的腦膜炎球菌血清群。獲得性補(bǔ)體缺乏癥患者，如接受單克隆抗體依庫(kù)麗單抗治療的患者，以及其他接受免疫抑制治療的兒童，也有發(fā)生脾功能減退的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)及時(shí)接受腦膜炎球菌免疫。
破傷風(fēng)-白喉-百日咳脊髓灰質(zhì)炎疫苗推薦
根據(jù)特有的國(guó)家免疫接種指南，建議所有免疫介導(dǎo)的疾病兒童接種破傷風(fēng)、白喉、百日咳和脊髓灰質(zhì)炎疫苗。劑量的時(shí)間和數(shù)量取決于先前接受的劑量的數(shù)量和自上次接種疫苗以來(lái)的間隔。在年輕人中，初次接種疫苗后，應(yīng)比健康人更多給予白喉/破傷風(fēng)疫苗加強(qiáng)劑量，即每10年注射一次。
B型流感嗜血桿菌（Hib）疫苗推薦
接種Hib疫苗應(yīng)按照國(guó)家免疫指南進(jìn)行。根據(jù)目前的流行病學(xué)，不建議在5歲以后接種Hib疫苗，即使在免疫抑制的患者中也是如此，除了捷克共和國(guó)、希臘、美國(guó)和加拿大。
其他疫苗：狂犬病、流行性乙型腦炎、傷寒腸外疫苗、蜱傳腦炎
在前往疫區(qū)之前，應(yīng)根據(jù)國(guó)家免疫指南為特定危險(xiǎn)情況接種狂犬病、流行性乙型腦炎或傷寒疫苗。在計(jì)劃國(guó)際旅行之前，應(yīng)與專(zhuān)家單獨(dú)討論這些適應(yīng)癥。
特殊情況
靜脈注射免疫球蛋白治療兒童
在使用IVIg治療的情況下，如果疫苗在IVIg之前或之后1-4周(或更長(zhǎng)時(shí)間)接種，則對(duì)減毒活疫苗的免疫應(yīng)答可能會(huì)降低?；钜呙鐟?yīng)在IVIg前2周接種，或在IVIg后延遲3-11個(gè)月接種，具體取決于劑量。如果在活疫苗接種后14天內(nèi)使用IVIg進(jìn)行治療，則應(yīng)在IVIg治療后3-11個(gè)月后對(duì)疫苗進(jìn)行驗(yàn)證，并在必要時(shí)重新接種疫苗。
使用B細(xì)胞耗竭藥物治療兒童
在抗CD20單克隆抗體或抗BLyS治療后的6-9個(gè)月內(nèi)，免疫應(yīng)答受到嚴(yán)重?fù)p害，因?yàn)樵S多產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞壽命很短，需要CD20+前體細(xì)胞的替代。此外，骨髓中的記憶B細(xì)胞數(shù)量也減少了，從骨髓返回到外周血的B細(xì)胞具有不成熟的表型(CD27?IgD?)或幼稚(CD27?IgD+)，而不是記憶B細(xì)胞。新的記憶B細(xì)胞的發(fā)育似乎被推遲了很多年。然而，永久漿細(xì)胞可能不會(huì)受到B細(xì)胞耗竭藥物的影響。因此，建議在使用抗CD20耗竭抗體之前進(jìn)行一次免疫治療。對(duì)于滅活疫苗，二次免疫可以在這些治療后6個(gè)月進(jìn)行，但對(duì)于減毒活疫苗，只能在12個(gè)月后進(jìn)行。
妊娠期免疫抑制治療
當(dāng)一些免疫抑制藥物通過(guò)胎盤(pán)屏障時(shí)，可以在新生兒中發(fā)現(xiàn)6-8個(gè)月的免疫抑制藥物，特別是如果母親在懷孕末期服用這些藥物。這些藥物會(huì)影響新生兒免疫系統(tǒng)的發(fā)育，也會(huì)影響對(duì)疫苗的反應(yīng)。
歐洲免疫聯(lián)盟建議，如果在妊娠第22周之前停止使用生物制劑，則應(yīng)按照正常時(shí)間為嬰兒接種疫苗。然而，如果母親繼續(xù)接受免疫抑制治療超過(guò)22周，則應(yīng)在6個(gè)月后接種活減疫苗(包括卡介苗、輪狀病毒、口服脊髓灰質(zhì)炎、MMR和VZV)。也可以測(cè)量嬰兒血液中的代謝水平。相反，滅活疫苗可以按照正常的時(shí)間接種。
大多數(shù)csDMARD、bDMARD和tsDMARD在母乳喂養(yǎng)期間是禁忌癥，除了抗瘧藥、磺胺吡啶、AZT、環(huán)胞霉素、他克莫司、秋水仙堿、潑尼松、Ig和抗TNF，因?yàn)檩^少轉(zhuǎn)移至母乳。因此，僅在母乳喂養(yǎng)期間接觸免疫抑制藥物的兒童可以正常接種疫苗。
原文出處：
Blanchard-Rohner G,Vaccination in Children With Autoimmune Disorders and Treated With Various Immunosuppressive Regimens: A Comprehensive Review and Practical Guide.Front Immunol 2021;12
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