急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）在兒童急性髓系白血病（AML）中占 5%～10%，其具有診斷意義的基因轉位為 t（15，17）（q22，q21），由此形成的融合基因為 PML-RARA。其采用全反式維甲酸及蒽環(huán)類藥物治療，能使兒童 APL 的完全緩解率（CR）達 90% 以上，其 10 年無事件生存率（EFS）達 76% 以上?？傮w而言，兒童 APL 的預后相當不錯。
但據(jù) Batton 教授等的研究顯示：約有 17%～27% 的兒童 APL 患者會出現(xiàn)復發(fā)的情況，目前對于此類復發(fā)性 APL 患者的治療仍然存在一定的挑戰(zhàn)。近來，多倫多大學的 Abla 教授等撰寫了一篇關于兒童復發(fā) / 難治 APL 的指南，旨在加深對兒童復發(fā) / 難治 APL 的理解，并規(guī)范其治療。該文章發(fā)表在近期的 British Journal of Haematology 雜志上。
文章要點
1. 對于既往未應用過三氧化二砷（ATO）治療的復發(fā)性 APL 患者而言，如果其出現(xiàn)復發(fā)的時間較晚（>18 月）或特別晚（>36 月），應當首選 ATO/ATRA+GO 進行再誘導，然后采用 ATO 進行鞏固治療，可無需進行 HSCT 治療。
2. 對于既往未應用 ATO 治療的早期復發(fā)（<18 月）的兒童 APL 患者，或者既往應用過 ATO 治療并出現(xiàn)復發(fā)的 APL 患者而言，并且 PML-RARA 融合基因在 4 次化療后變?yōu)殛幮?。這類患者推薦應用 Auto-HSCT 進行鞏固治療。
3. 對于原發(fā)性難治性兒童 APL 患者、既往應用過 ATO 治療并早期復發(fā)的 APL 患者、二次或多次復發(fā)并且在 4 個化療周期后仍出現(xiàn) PML-RARA 融合基因的 APL 患者而言，我們應當考慮應用 Allo-HSCT 治療。
4. 復發(fā)性 APL 患者多具有較高的異質(zhì)性，其治療需要患者臨床特征進行調(diào)整。
下面讓我們來系統(tǒng)地學習一下吧！
復發(fā) / 難治 APL
復發(fā)性 APL 可從兩方面來定義：血液學復發(fā)是指骨髓中惡性早幼粒細胞比例 >5%；分子學復發(fā)則指行融合基因的 RT-PCR 檢測時，再次出現(xiàn) PML-RARA 融合基因陽性。
難治性 APL 則定義為：在誘導化療結束后骨髓形態(tài)學檢測中持續(xù)出現(xiàn)惡性早幼粒細胞，未達到完全緩解；或在鞏固化療結束后仍表現(xiàn)為 APL 的分子學或細胞遺傳學標志物陽性。
哪些因素影響復發(fā)性 APL 的預后？
在一項小樣本（n = 24）的研究當中發(fā)現(xiàn)：對于兒童 APL 而言，從診斷 APL 到出現(xiàn) APL 復發(fā)的時間間隔 <18 月時，其總體生存（OS）以及無事件生存（EFS）均較差，預后不佳。
在另外一項研究中，納入 APL 病人 155 例，其中兒童 APL 患者 14 例，采用 ATO 治療。結果顯示：對于 ATO 治療的 APL 患者而言，第一次完全緩解（CR1）持續(xù)時間 ≥ 18 月、鞏固化療后或骨髓移植后達到分子學完全緩解是預后較好的標志，有利于獲得更好的 OS 以及無白血病生存（LFS）。
其它的一些研究顯示：
第一次完全緩解持續(xù)時間 <12 月是復發(fā)性 APL 患者死亡率較高的影響因素之一；
前期就采用 ATO 治療可能是 APL 預后不良的因素；
造血干細胞移植（HSCT）或鞏固化療后 PML-RARA 融合基因仍為陽性，是預后不良的因素。
復發(fā)性 APL，如何誘導治療
1. 有效藥物：三氧化二砷（ATO）
對于復發(fā) / 難治 APL 患者，ATO 是極為有效的藥物之一。
（1）用于成人：一線治療 預后不明
在一項含有 40 例成人復發(fā)性 APL 患者的研究當中，其患者在 APL 復發(fā)后采用 ATO 進行再誘導化療、鞏固化療以及維持化療，結果其再次完全緩解（CR2）率達到了 86%，18 個月時 OS 以及 RFS 分別達到了 66% 和 58%。可見其效果比較理想。
另外一項日本的研究納入了 34 例復發(fā)性 APL 患者，其患者采用 ATO 單藥治療，結果發(fā)現(xiàn)其 2 年生存率達 56%。
中國的一項研究則顯示：在進行 ATO 治療后，再結合其它化療藥物治療，能獲得更佳的生存時間。
此外，2007 年 Zhou 教授等的研究顯示：ATO+ 全反式維甲酸（ATRA）能加速異常早幼粒細胞凋亡，促進其向正常細胞分化。
目前復發(fā)性 APL 的一線治療中包含 ATRA/ATO 方案，但其是否能提升患者預后卻仍不明確。
（2）用于兒童：小樣本研究 療效可觀
對于兒童復發(fā)性 APL 患者而言，以 ATO 為基礎的挽救治療并無大量的研究報道。
一項 I 期臨床試驗，納入了 13 例兒童復發(fā) / 難治 APL 患者，采用 ATO 單藥治療，結果顯示：CR2 達到了 85%，效果較好。
2011 年 Ebinger 教授等的研究表明：采用 ATO 單藥或聯(lián)合 ATRA 治療兒童復發(fā)性 APL 患者，能獲得長期的分子學緩解。
2012 年 Au 教授等進行了一項研究，納入了 4 例兒童復發(fā)性 APL 患者，其治療方案如下：再誘導治療階段，4 例患者均采用 ATRA/ATO。鞏固治療階段，其中 3 例仍采用 ATRA/ATO 治療，另 1 例采用阿糖胞苷 / 去甲柔紅霉素。并均采用 ATRA/ATO 維持治療 2 年。結果發(fā)現(xiàn)：在隨訪 122 月時，所有 4 例患者均處于分子學完全緩解，療效可謂相當可觀。
另外，有一項研究顯示：ATRA 聯(lián)合小劑量的抗代謝藥治療復發(fā)性 APL 患者，也可獲得較好的療效。
2. 有前景藥物：吉妥單抗
吉妥單抗（GO）是人源化抗 CD33 單克隆抗體，有多項研究涉及吉妥單抗治療復發(fā)性 APL。
2000 年 Jurcic 教授等的研究顯示：GO 單抗單藥治療成人 APL 患者可獲得分子學緩解，這一結果在復發(fā)性 APL 患者當中仍成立。
Lo-Coco 教授等的研究顯示：采用 GO 治療能使出現(xiàn)分子學復發(fā)的 APL 患者得到獲益，此外采用 GO 6 mg/m2 治療，能使 PML/RARA 融合基因的拷貝數(shù)下降 2 個 log 級。后來這一結果在 GO 3 mg/m2 中亦能達到，且 3 mg/m2 組的治療相關毒性低一些。
在非 APL 兒童患者當中，采用 GO 治療已經(jīng)獲得較為鼓舞的結果，但在兒童 APL 患者當中相關研究較少。
2012 年 Inoue 教授等的研究顯示：GO 聯(lián)合 ATRA 可誘導復發(fā)性 APL 兒童患者達到持續(xù)的分子學緩解。GO 治療的主要不良反應為肝小靜脈閉塞病。
鞏固治療
（1）成人的鞏固治療：最佳治療方案無定論
對于成人復發(fā)性 APL 患者而言，采用 ATO 誘導達到二次完全緩解后，下一階段則應開始鞏固治療。在復發(fā)性 APL 患者鞏固治療方面，目前對于其最佳治療方案尚無定論，存在一定爭議。
主要的鞏固治療包括有：
ATO±GO±ATRA；
化療；
HSCT（自體或異體 HSCT）。
確定何種方案為此類患者的最佳治療方案主要取決于患者的年齡 / 體能狀態(tài)、首次完全緩解持續(xù)時間、之前是否使用 ATO 治療、是否有骨髓移植供者以及微小殘留病灶情況等。此外，鞏固治療后分子學反應對其最終治療具有指導意義。
Allo-HSCT PK Auto-HSCT
在 ATRA 以及化療時代，Mandeli 等人的 8 項研究結果顯示：異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）治療復發(fā)性 APL 患者的療效差于自體造血干細胞移植（Auto-HSCT），其原因在于 Allo-HSCT 的移植相關死亡率較高。
而另一方面，接受 Allo-HSCT 治療的 APL 患者再次復發(fā)的發(fā)生率是低于 Auto-HSCT 的，這有賴于 Allo-HSCT 的移植物抗白血病作用。
此外，Meloni 和 Botton 兩人的研究顯示：當 PML-RARA 融合基因陰性時，進行 Auto-HSCT 治療是比較有效的方案。
2013 年 Yanada 的研究顯示：PML-RARA 融合基因陰性的復發(fā)性 APL 患者，經(jīng)過 ATO 誘導及鞏固后再接受 Auto-HSCT 治療，其 5 年 EFS 以及 OS 分別為 65% 及 77%，效果較好。
而另一項研究則比較了 PML-RARA 陰性與 PML-RARA 陽性的復發(fā)性 APL 患者進行 Allo-HSCT 之后的總體生存率差異，結果發(fā)現(xiàn)：PML-RARA 陰性者總體生存率達 64%，而陽性者僅為 27%。
（2）兒童的鞏固治療：Auto-HSCT 療效顯著
HSCT 治療兒童復發(fā)性 APL 患者的大型研究并不多，目前公布的生存相關數(shù)據(jù)大多來自一些回顧性研究，具體情況見下文。
Auto-HSCT 方面，2008 年 Termuhlen 教授等的研究納入 5 例兒童復發(fā)性 APL 患者（3～18 歲），接受 Auto-HSCT 治療。結果顯示：其 2 年 OS 達 100%，2 年 EFS 達 100%，2 年內(nèi)移植相關死亡率為 0%。
另外，2008 年 Dvorak 教授等的研究納入 11 例兒童復發(fā)性 APL 患者（2～18 歲），接受 Auto-HSCT 治療。結果顯示：5 年 OS 達 82%，5 年 EFS 達 73%，3 年內(nèi)移植相關死亡率（TRM）為 0%。由此可見，Auto-HSCT 治療兒童復發(fā)性 APL 患者療效不錯，且?guī)谉o移植相關死亡率。
Allo-HSCT 方面，2004 年 Bourquin 等的研究納入 12 例兒童復發(fā)性 APL 患者，接受 Allo-HSCT 治療。結果顯示：其 5 年 OS 為 73%，移植相關死亡率（TRM）為 27%。此外，2008 年 Dvorak 的研究納入 21 例兒童復發(fā)性 APL 患者，接受 Allo-HSCT 治療。結果顯示：5 年 OS 為 76%，5 年 EFS 為 71%，3 年 TRM 為 19%。
通過比較以上數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：對于兒童復發(fā)性 APL 患者而言，Allo-HSCT 治療的效果并不優(yōu)于 Auto-HSCT 治療，且移植相關死亡率明顯高于 Auto-HSCT。專家一致認為：Allo-HSCT 僅僅適用于早期復發(fā)且之前應用過 ATO 治療、原發(fā)性難治性 APL 以及 2 次或多次復發(fā)的 APL 患者等。
編輯： 張瑩
