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中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì) 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)泌尿男生殖系腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì) 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)泌尿外科醫(yī)師分會(huì)
引用本刊
中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)泌尿男生殖系腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)泌尿外科醫(yī)師分會(huì). 前列腺癌睪酮管理中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2021版）[J].中華泌尿外科雜志，2021，42（4）：241-245.
DOI:10.3760/cma.j.cn112330-20210327-00158.
世界范圍內(nèi)，前列腺癌發(fā)病率位居男性惡性腫瘤第2位，僅次于肺癌[1]。與歐美國(guó)家相比，我國(guó)前列腺癌具有發(fā)病率低（10.23/10萬(wàn)男性人口）、疾病確診時(shí)分期偏晚，以及近年來(lái)發(fā)病率快速升高等特點(diǎn)[2]。
雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）是前列腺癌最重要的基礎(chǔ)治療之一，其主要目標(biāo)是將血清睪酮降低并穩(wěn)定維持于去勢(shì)水平以下。睪酮與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、治療選擇和療效評(píng)價(jià)存在相關(guān)性，是評(píng)價(jià)ADT療效的關(guān)鍵指標(biāo)。前列腺癌的睪酮管理是指通過(guò)規(guī)律的睪酮檢測(cè)和結(jié)果分析，指導(dǎo)前列腺癌臨床診療策略的選擇，是前列腺癌診療工作的重要組成部分。
近年來(lái)的前列腺癌相關(guān)研究不斷為睪酮管理帶來(lái)理念更新，內(nèi)容涉及睪酮去勢(shì)水平的定義、不同檢測(cè)方法的對(duì)比，以及合理的監(jiān)測(cè)頻率等，各國(guó)指南或共識(shí)也相繼做出修訂和推薦。二十世紀(jì)90年代，受限于當(dāng)時(shí)檢測(cè)技術(shù)，多將“＜50 ng/dl”作為睪酮的去勢(shì)標(biāo)準(zhǔn)[3]。2013年，一項(xiàng)研究結(jié)果首次證實(shí)將睪酮控制到更低水平（≤32 ng/dl），可顯著延緩去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）出現(xiàn)時(shí)間[4]。隨著其他類(lèi)似研究的陸續(xù)報(bào)道，2014—2020版歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)（EAU）前列腺癌指南均提出“控制睪酮水平穩(wěn)定＜20 ng/dl可作為判斷去勢(shì)水平的更合適數(shù)值”[5]。2018版《加拿大復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性前列腺癌睪酮抑制治療共識(shí)》也將“＜20 ng/dl”作為新的去勢(shì)標(biāo)準(zhǔn)[6]。
《前列腺癌睪酮管理中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》首次發(fā)布于2017年。基于國(guó)內(nèi)睪酮管理的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀，結(jié)合近年來(lái)各國(guó)指南、共識(shí)及文獻(xiàn)證據(jù)的更新，中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)（CUA）、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)泌尿男生殖系腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)（CACA-GU）、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)泌尿外科醫(yī)師分會(huì)（CUDA）聯(lián)合組織專(zhuān)家組進(jìn)行本次共識(shí)更新。
1.男性睪酮的代謝與功能：睪酮屬類(lèi)固醇激素，95%的睪酮合成于睪丸間質(zhì)細(xì)胞，其合成受下丘腦-垂體-性腺軸（hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPGA）支配調(diào)節(jié)，少量合成于腎上腺皮質(zhì)。成人睪酮的生理功能包括維持肌容量和肌力、骨骼密度和強(qiáng)度，以及維持正常的性欲及性功能等[7-8]。
血液中睪酮大多以結(jié)合形式存在，僅1%～3%以游離形式存在，兩種形式之間存在動(dòng)態(tài)平衡。游離睪酮（free testosterone，F(xiàn)T）是發(fā)揮生物活性的主要物質(zhì)[9]。血清睪酮進(jìn)入前列腺后，可直接或經(jīng)5α-還原酶作用轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮活化雄激素受體，繼而發(fā)揮調(diào)節(jié)前列腺生長(zhǎng)與功能的作用[10]。
睪酮的分泌具有晝夜節(jié)律，晨起達(dá)峰值，傍晚降至低點(diǎn)，睪酮水平還受到脈沖式分泌的促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）調(diào)控，每90分鐘節(jié)律性波動(dòng)1次[11]。自青春期后，隨著年齡的增長(zhǎng)，睪酮節(jié)律性分泌的現(xiàn)象逐漸減弱，但臨床監(jiān)測(cè)睪酮時(shí)仍應(yīng)注意其波動(dòng)帶來(lái)的影響。
影響睪酮水平的常見(jiàn)因素包括：①隨著年齡增長(zhǎng)，血清總睪酮（total testosterone，TT）緩慢下降[12]，但FT下降更為顯著，一般認(rèn)為其最高水平在20～29歲，40歲以后顯著下降，70～80歲時(shí)達(dá)最低水平；②過(guò)度肥胖促進(jìn)局部糖皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)化，破壞HPGA功能，導(dǎo)致睪酮水平下降[13]；③應(yīng)激、快波睡眠時(shí)間延長(zhǎng)可導(dǎo)致睪酮升高[14-15]；④鋅元素缺乏降低睪酮水平[16]，熟地黃、當(dāng)歸、枸杞子、肉蓯蓉等中藥材可使睪酮水平升高[17]。
2.血清睪酮的檢測(cè)方法：前列腺癌睪酮管理中提及的睪酮檢測(cè)特指血清TT測(cè)定，F(xiàn)T的測(cè)定臨床使用并不廣泛。
臨床常用的睪酮檢測(cè)方法有放射性免疫分析法（radioimmunoassays，RIAs）和化學(xué)發(fā)光免疫分析法（chemiluminescence immunoassay，CLIA），其原理均為酶聯(lián)免疫反應(yīng)。與RIAs法相比，CLIA檢測(cè)方法自動(dòng)化程度高、試劑保質(zhì)期長(zhǎng)，且無(wú)放射性污染，臨床實(shí)踐中更為普及，但其檢測(cè)靈敏度和精度尚有待提高。
液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法（liquid chromatography/mass spectrometry，LC/MS）檢測(cè)睪酮具有更好的敏感性、精確性及穩(wěn)定性，尤其適用于在更低的睪酮水平區(qū)間（＜20 ng/dl）進(jìn)行精確檢測(cè)[18]，值得在臨床實(shí)踐及相關(guān)科研工作中探索應(yīng)用。
老年前列腺癌患者具有機(jī)體代謝減慢、睪酮晝夜節(jié)律改變的特點(diǎn)，推薦睪酮檢測(cè)的采血時(shí)間窗為8∶00～11∶00，患者應(yīng)盡量在同一實(shí)驗(yàn)室并使用相同方法檢測(cè)，同時(shí)采血前24 h盡量避免可能導(dǎo)致睪酮波動(dòng)的相關(guān)事件（如劇烈體育活動(dòng)、性生活、心理應(yīng)激等）[19-20]。
不同的睪酮檢測(cè)設(shè)備出具的結(jié)果報(bào)告計(jì)量單位不盡相同。最常見(jiàn)的兩種計(jì)量單位分別是習(xí)用單位（ng/dl）和法定計(jì)量單位（nmol/L），兩者間的換算系數(shù)為0.0347，即50 ng/dl相當(dāng)于1.735 nmol/L，20 ng/dl相當(dāng)于0.694 nmol/L。臨床研究中如需將多檢測(cè)平臺(tái)來(lái)源的睪酮檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，必須在檢測(cè)之前進(jìn)行標(biāo)化校準(zhǔn)。
睪酮管理貫穿前列腺癌診斷、評(píng)估、治療及預(yù)后評(píng)價(jià)多個(gè)過(guò)程，對(duì)于不同疾病階段的患者均具有重要臨床意義。
1.基線睪酮水平與疾病風(fēng)險(xiǎn)：基線血清睪酮水平與前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、疾病轉(zhuǎn)歸具有相關(guān)性：①雖然FT檢測(cè)臨床不常使用，但有研究結(jié)果證實(shí)血清FT水平低（最低十分位）的人群前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更低（OR=0.77，95%CI 0.69～0.86，P＜0.001）[21]；另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，根治術(shù)前低FT水平（＜6.5 ng/dl）是生化復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=0.564，95%CI 0.377～0.843，P=0.005）[22]。②對(duì)于早期前列腺癌患者，基線TT水平高（＞403 ng/dl）與根治手術(shù)后更高病理分級(jí)呈正相關(guān)[23]，基線TT水平高與高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[24]、術(shù)后切緣陽(yáng)性發(fā)生率呈正相關(guān)[25]；但也有研究結(jié)果顯示，根治術(shù)前TT水平低（＜300 ng/dl）的患者無(wú)生化復(fù)發(fā)生存期顯著縮短（P=0.005）[26]。
2.ADT期間的睪酮管理：各國(guó)指南均推薦ADT期間，睪酮應(yīng)達(dá)到、并穩(wěn)定于去勢(shì)水平以下（＜50 ng/dl）。治療期間睪酮一過(guò)性或持續(xù)性不能達(dá)到去勢(shì)水平稱(chēng)為睪酮“逃逸”，可由多種因素導(dǎo)致，如飲食結(jié)構(gòu)、代謝狀態(tài)、治療依從性差或注射操作失誤等。雖然睪酮逃逸對(duì)疾病預(yù)后的遠(yuǎn)期影響尚不明確，但本共識(shí)推薦，應(yīng)通過(guò)多次規(guī)律檢測(cè)睪酮，發(fā)現(xiàn)并通過(guò)更換ADT方式及時(shí)糾正睪酮逃逸。
目前ADT常用藥物包括促黃體激素釋放激素激動(dòng)劑（luteinizing hormone-releasing hormone agonist，LHRHa）和促黃體激素釋放激素拮抗劑（luteinizing hormone-releasing hormone antagonist，LHRH antagonist），這是兩類(lèi)抑制睪酮生成的藥物。它們通過(guò)抑制LHRH分泌，繼而抑制睪丸分泌睪酮。目前國(guó)內(nèi)臨床使用更為廣泛的是LHRHa。
不同ADT方式對(duì)睪酮的抑制能力不同，且存在個(gè)體差異，其機(jī)制尚未闡明。手術(shù)去勢(shì)可使90%以上的前列腺癌患者睪酮水平降至＜20 ng/dl；回顧性分析研究結(jié)果顯示常用的3種LHRHa藥物如曲普瑞林、戈舍瑞林和亮丙瑞林在降低睪酮水平上存在一定差異性[27]，但仍需前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。
近年來(lái)較多文獻(xiàn)證據(jù)提示，ADT期間睪酮下降到更低水平（即深度降酮），與更佳的疾病預(yù)后和轉(zhuǎn)歸相關(guān)。對(duì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的單因素分析結(jié)果顯示，ADT治療第1個(gè)月，睪酮水平≤25 ng/dl的患者進(jìn)展為CRPC的風(fēng)險(xiǎn)更低（HR=1.46，95%CI 1.08～1.96，P=0.013）[28]。ADT治療6個(gè)月時(shí)，與睪酮水平≥20 ng/dl的患者相比，睪酮水平＜20 ng/dl的患者進(jìn)展為CRPC的時(shí)間顯著延長(zhǎng)（48個(gè)月與24個(gè)月，P=0.025）[29]。多因素分析結(jié)果證實(shí)，睪酮水平＜20 ng/dl是患者具有更長(zhǎng)總生存期（overall survival，OS）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[30]。此外，也有研究結(jié)果顯示，將睪酮抑制于更低的水平（＜20 ng/dl），發(fā)生睪酮逃逸的比率將顯著減低（HR=0.38，P=0.0012）[31]。
3.睪酮檢測(cè)與CRPC：CRPC是前列腺癌特征性的疾病階段，也是切換臨床治療策略的重要時(shí)間節(jié)點(diǎn)。睪酮達(dá)到去勢(shì)水平以下是診斷CRPC的必要條件，且在CRPC的后續(xù)治療中，仍要繼續(xù)維持。確診CRPC時(shí)的睪酮基線水平與疾病的預(yù)后相關(guān)：與更高基線睪酮水平的患者相比，中位睪酮水平（2.6～14.5 ng/dl）的CRPC患者具有更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）（HR=0.51，P=0.014）及OS（HR=0.74，P=0.016）[32]。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，CRPC患者基線睪酮水平是否低于5 ng/dl與患者能否從新型內(nèi)分泌治療藥物如阿比特龍治療中獲益直接相關(guān)[33]。
4.ADT與睪酮管理：近年來(lái)，與傳統(tǒng)的單月劑型相比，更長(zhǎng)效的LHRHa劑型逐漸得到臨床認(rèn)可。尤其是在新型冠狀病毒肺炎疫情期間，3個(gè)月劑型的應(yīng)用在保證相同的睪酮控制水平前提下，減少了患者的出行風(fēng)險(xiǎn)，其臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)得到充分體現(xiàn)。根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)顯示，曲普瑞林6個(gè)月緩釋劑型將于2022年在中國(guó)上市，國(guó)外尚有1年緩釋劑型在臨床使用。更長(zhǎng)效的緩釋劑型可提高醫(yī)療資源利用率、降低睪酮逃逸發(fā)生率，研究結(jié)果證實(shí)曲普瑞林6個(gè)月劑型可將睪酮水平降至＜20 ng/dl并穩(wěn)定維持，顯著減少患者復(fù)診和注射次數(shù)（均P＜0.0001），使就診成本降低46.8%[34-35]。然而，值得注意的是使用更長(zhǎng)效劑型是否影響患者監(jiān)測(cè)睪酮的依從性、如何降低長(zhǎng)程注射間隔期內(nèi)的失訪率等問(wèn)題，尚需進(jìn)一步觀察研究。
四、前列腺癌睪酮管理的臨床推薦
1.強(qiáng)調(diào)睪酮管理需貫穿前列腺癌患者的診斷、評(píng)估、治療及療效評(píng)價(jià)全程，是疾病管理的重要組成部分，并向患者及家屬普及睪酮管理的意義，取得配合。
2.在重要的疾病階段起始點(diǎn)（確診、復(fù)發(fā)、新發(fā)轉(zhuǎn)移、CRPC等）和治療切換點(diǎn)（治愈性治療、ADT方法改變、化療等其他治療起始等）需檢測(cè)睪酮作為基線值，為后續(xù)診療提供參考。
3.前列腺癌ADT期間和確診CRPC時(shí)，仍以睪酮水平＜50 ng/dl（1.735 nmol/L）為去勢(shì)標(biāo)準(zhǔn)；但ADT期間深度降酮即將睪酮水平抑制到＜20 ng/dl（0.694 nmol/L）的更低水平，可作為臨床更佳治療預(yù)后和調(diào)整治療的參考指標(biāo)。
4.推薦ADT開(kāi)始前及治療6個(gè)月內(nèi)每月規(guī)律檢測(cè)睪酮；使用LHRHa類(lèi)藥物的初期，應(yīng)使用雄激素受體拮抗劑以避免藥理性睪酮“閃爍”引起的潛在疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)；隨著病情進(jìn)入平穩(wěn)狀態(tài)，可延長(zhǎng)睪酮檢測(cè)間隔至每3～6個(gè)月1次；或?qū)⒉G酮檢測(cè)與PSA檢測(cè)同步進(jìn)行。
5.發(fā)現(xiàn)睪酮逃逸時(shí)可換用其他抑制睪酮生成藥物或轉(zhuǎn)為手術(shù)去勢(shì)。
6.確診CRPC后，仍需維持睪酮在去勢(shì)水平。
7.臨床初始應(yīng)用新型長(zhǎng)效ADT制劑或新型內(nèi)分泌治療藥物時(shí)，應(yīng)注意保證睪酮檢測(cè)頻率，以確保睪酮控制效果及降低失訪率。
鑒于ADT期間睪酮管理的重要臨床價(jià)值，專(zhuān)家組制訂以下流程（圖1），便于臨床醫(yī)生快速理解及便捷應(yīng)用。
五、結(jié)語(yǔ)和展望
睪酮管理是前列腺癌全程管理的重要組成部分。睪酮達(dá)去勢(shì)水平后，降低睪酮至更低水平（＜20 ng/dl）可作為判斷前列腺癌患者更佳預(yù)后和調(diào)整治療的參考標(biāo)準(zhǔn)，未來(lái)需開(kāi)展更多前瞻性研究進(jìn)一步探討其應(yīng)用期間的睪酮規(guī)范管理和更低睪酮水平的遠(yuǎn)期臨床獲益。
此外，近年來(lái)多種新型內(nèi)分泌藥物相繼進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，并在前列腺癌患者的疾病更早階段與傳統(tǒng)ADT疊加應(yīng)用，這將為睪酮管理工作帶來(lái)更多新問(wèn)題。理論上，以阿比特龍為代表的雄激素合成抑制劑可降低血清睪酮；恩扎盧胺、阿帕他胺等藥物屬非甾類(lèi)雄激素受體拮抗劑，可通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)升高睪酮。鑒于新型內(nèi)分泌藥物在中國(guó)臨床應(yīng)用時(shí)間較短，其應(yīng)用期間的睪酮規(guī)范管理策略仍有待進(jìn)一步探討和補(bǔ)充。
目前，國(guó)內(nèi)醫(yī)生和患者對(duì)睪酮管理的認(rèn)知水平和臨床應(yīng)用效果有待提高。應(yīng)通過(guò)系統(tǒng)的宣教和普及工作，提升臨床醫(yī)生和患者對(duì)睪酮規(guī)范管理的關(guān)注，建立科學(xué)的睪酮管理模式，以進(jìn)一步提高我國(guó)前列腺癌患者的整體生存水平。
執(zhí)筆專(zhuān)家（按執(zhí)筆段落排序）：
高旭、王龍、李永紅、韓邦旻、劉皓、劉明、龔侃、崔殿生、秦曉健
參與討論和審定專(zhuān)家（按單位漢語(yǔ)拼音排序）：
北京大學(xué)第一醫(yī)院（周利群、龔侃）；北（劉明）；重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（茍欣）；復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（葉定偉、秦曉健）；湖北省腫瘤醫(yī)院（魏少忠、崔殿生）；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院（胡志全）；解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心（張旭）；山東省腫瘤醫(yī)院（邊家盛）；上海長(zhǎng)海醫(yī)院（高旭）；上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院（韓邦旻）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（薛蔚）；四川大學(xué)華西醫(yī)院（魏強(qiáng)）；西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院（種鐵）；廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（邢金春）；中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（畢建斌）；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院（邢念增）；中南大學(xué)湘雅醫(yī)院（齊琳）；中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院（王龍）；中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院（黃健、劉皓）；中山大學(xué)腫瘤防治中心（周芳堅(jiān)、李永紅）
參考文獻(xiàn)（略）
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