在遙遠的東非，生活著一種奇特的動物。它們常年生活在地洞中，幾乎沒有視力，而且其貌不揚，兩顆大齙牙異常顯眼，皮膚總是皺巴巴的，幾乎不長毛發(fā)，一副老態(tài)龍鐘的模樣。然而，就是這種看似“小老頭”、長相丑陋的動物，卻似乎具有無窮的能量——它們的壽命極長，遠遠超過了同類的其他動物，而且似乎很難從它們身上看到衰老的跡象。這也讓它們成為了研究衰老的“香餑餑”，那么它們真的不會老嗎？
這種神奇的動物叫做裸鼴鼠（Heterocephalus glaber），是一種嚙齒目哺乳動物。裸鼴鼠的體型大小和它們的“表親”小鼠相當，體重只有幾十克。平均而言，在陸生哺乳動物中，體型越大的物種壽命也越長。在嚙齒動物中，像裸鼴鼠這般迷你的物種往往只能活幾年，相比之下，裸鼴鼠可謂是超級壽星：它的壽命是許多相似大小的其他物種的5倍，是小鼠的9倍，在圈養(yǎng)條件下活到20多歲也完全不稀奇。即便是在野外，也有科學家曾記錄到活了17年的裸鼴鼠。
除了極長的壽命之外，裸鼴鼠還有一個特性讓科學家百思不得其解：在一生中的大部分時候，它們身上似乎都不會出現衰老的跡象。在一生中，我們每個人都在見證著歲月在自己和周圍其他人身上留下的痕跡，尤其是在青春期過后，隨著年齡增長，我們的皮膚會慢慢失去光澤和彈性，體力和精力會下降，脂肪逐漸堆積，腿腳慢慢變得不靈便，全身各個器官和組織的機能也會漸漸衰退、出現“故障”。
但是在裸鼴鼠身上，這種逐漸發(fā)生的衰老過程似乎難覓其蹤。裸鼴鼠在6個月左右就能達到性成熟，但研究發(fā)現，從2歲到24歲，裸鼴鼠的身體成分幾乎不會變化，而且各種生理、形態(tài)特征和生化指標的變化也微乎其微。時光流逝，它們的代謝和生育力依然旺盛，骨骼依然致密，血管依然富有彈性，血糖代謝依然正常。而且，裸鼴鼠很少患上伴隨衰老而來的疾病，包括人類的兩大殺手——癌癥和心血管疾病。
或許是歸功于這種幾乎不會衰老的能力，死神的鐮刀收割的速度，在裸鼴鼠身上也“放慢”了。根據Gompertz-Makeham定律揭示的死亡規(guī)律，在幾乎所有的哺乳動物中，隨著年齡增長，死亡風險都會呈指數上升。而裸鼴鼠再次成為了例外。不論雌雄、是否參與繁殖，裸鼴鼠的死亡風險都不隨著年齡增長而變化。
那么，裸鼴鼠真的不會老嗎？
超級壽星也會老
我們會用“年齡”來描述人、其他生物甚至是物體有多“老”。這里的“年齡”往往是日歷年齡，顧名思義，就是根據年月計算出來的年齡。但在人為制定的歷法之外，生物體內還有著自己的一套“計時系統(tǒng)”，能反映內在的“年齡”，而這種內在的年齡和外部的時間也是相關的。
這套體內的“時鐘”便是表觀遺傳時鐘（epigenetic clock），其“計時”的依據是DNA上發(fā)生的一種化學變化——甲基化（methylation），即構成DNA的堿基被甲基修飾。這種變化不直接改變DNA序列，但是與基因表達、染色體活性、轉座子活性的調控相關，并且和衰老、癌癥發(fā)生等過程相關。基因組上不同位置的甲基化分布形成了獨特的模式。隨著年齡增長，有些區(qū)域的甲基化水平會升高，有些則會降低。通過分析這些甲基化的模式，科學家就可以在內在的DNA甲基化和外在的日歷年齡之間建立聯系，用于反映生物內在的“衰老”情況。
2013年，美國加利福尼亞大學洛杉磯分校的人類遺傳學家史蒂夫·霍瓦斯（Steve Horvath）首次使用人體的多種組織，構建了一套表觀遺傳時鐘。最近，霍瓦斯又“瞄準”了裸鼴鼠。在《自然·衰老》（Nature Aging）上的一項新研究中，他用表觀遺傳時鐘回答了科學家長久以來好奇的問題：裸鼴鼠也會“悄悄”地變老。
霍瓦斯和同事收集了來自0~26歲裸鼴鼠的近400個樣品。這些樣品來自11種組織，包括脂肪、血液、小腦、大腦皮層和心臟等。利用這些樣品，他們對裸鼴鼠基因組上近28 000處CpG位點進行了甲基化分析。CpG指的是DNA序列中，胞嘧啶（C）通過磷酸二酯鍵（p）與鳥嘌呤（G）相連的二核苷酸單元，其中胞嘧啶可以發(fā)生甲基化。
他們發(fā)現，從表觀遺傳的層面上看，裸鼴鼠的所有組織都呈現了衰老的跡象，這一點和其他哺乳動物相似。根據CpG位點的甲基化水平，他們還構建了不同組織的表觀遺傳時鐘。其中，根據血液、腎臟、肝臟和皮膚組織，以及所有組織數據混合得到的“泛組織”（pan-tissue）的數據構建的表觀遺傳時鐘非常精準。在這些組織中，和日歷年齡相比，根據甲基化水平推算出的年齡可能偏大也可能偏小，但具有非常強的相關性，也就是說實際上更“老”的組織，推算出來的“內在”年齡也更大。雖然從表面看上裸鼴鼠似乎永遠不老，但時光老人同樣會悄悄在它們的基因組里留下“烙印”。
“女王”更年輕？
作為一種真社群性（eusocial）動物，裸鼴鼠的集落（colony）具有清晰的社會結構。一群裸鼴鼠里會有一個負責生育的雌性個體，也就是這個集落的“女王”（queen）?！芭酢?strong>只會和1~3只特定的雄鼠交配，而剩下的個體都不參與繁殖，而是作為“工鼠”，負責覓食、挖洞、警戒、看護幼崽等各種事務。
在新研究中，霍瓦斯和同事發(fā)現，除了地位崇高之外，在表觀遺傳的水平上，裸鼴鼠的“女王”還會比不參與繁殖的個體衰老得更慢，尤其是在日歷年齡比較大的那些個體中，這種差距更明顯。而且，在那些甲基化水平差異比較大的位點附近，有不少基因都與影響神經系統(tǒng)或腦部的轉錄因子有關。由于不同的個體基因序列是高度相似的，這項發(fā)現暗示了表觀遺傳上的差異，有可能是“女王”之所以為王的原因。
揭開衰老謎團
裸鼴鼠的表觀遺傳時鐘讓人們認識到，再神奇的生物，也終究難逃自然的法則。不過，它們究竟是通過怎樣特殊的方式來讓自己體內的“衰老”不外現、保持青春時的生理機能的，還需要科學家更深入地探究。
當然，許多生物學研究最終還是希望造福人類自己。由于裸鼴鼠的特性，已經有科學家把它們視作研究衰老、長壽及抑制疾病的模式生物，并且發(fā)現了一些可能讓它們具備這種“超能力”的原因，例如它們的細胞內含有大量可以抑制腫瘤發(fā)生的p53蛋白，體內有助于抗氧化的轉錄因子NRF2的活性也比一般哺乳動物更強。
在裸鼴鼠的表觀遺傳研究中，霍瓦斯和同事還發(fā)現“雙物種”時鐘也非常精準——即便把裸鼴鼠和人組織的甲基化數據全都“混成一份”，構建一個表觀遺傳時鐘，再用來預測裸鼴鼠的表觀遺傳年齡，結果也和它們的日歷年齡具有很強的相關性。這說明，在人和裸鼴鼠衰老過程中，組織細胞內一部分CpG位點發(fā)生了相似的甲基化，這進一步支持了至少在不同的哺乳動物中，可能都存在類似的表觀遺傳衰老的機制。所以，表觀遺傳時鐘不僅有望直接應用到衰老研究中，還可以很容易地把在裸鼴鼠中獲得的發(fā)現遷移到人類中。
原本不起眼的裸鼴鼠，已經給人們帶來了許多意外。而在科學家的努力下，這種“非主流”的動物也許還能幫助我們揭開更多關于衰老的謎團。不過在此之前，我們可以先給這種動物界的“壽星”祝壽：在加利福尼亞州的實驗室里，一只1982年出生的裸鼴鼠已經和研究它的科學家相伴了30多年，如今即將迎來自己的40歲生日——沒有人知道，它的“油箱”里還有多少油。
