撰文 梅-布里特·莫澤（May-Britt Moser）愛德華·莫澤（Edvard I Moser）翻譯 吳好好
作者：《光明日?qǐng)?bào)》（ 2016年01月30日 08版）
海馬體的信號(hào)傳遞：位于內(nèi)嗅皮層的網(wǎng)格細(xì)胞將關(guān)于動(dòng)物運(yùn)動(dòng)的方向和距離的信息，通過(guò)不同的神經(jīng)通路，傳遞到海馬體中的幾個(gè)不同區(qū)域（齒狀回、CA3和CA1），由此產(chǎn)生的大腦認(rèn)知地圖可以幫助動(dòng)物更好規(guī)劃未來(lái)的“旅程”。
海馬體（位置細(xì)胞所在區(qū)域）
隨著全球定位系統(tǒng)GPS的出現(xiàn)，我們開車尋路、駕駛飛機(jī)，甚至行走在城市的大街小巷，許多習(xí)慣都發(fā)生了改變。然而在GPS出現(xiàn)之前，我們又靠什么辨識(shí)方向呢？最近的研究表明，哺乳類動(dòng)物的大腦中竟然存在與GPS類似的精密系統(tǒng)，在錯(cuò)綜復(fù)雜的環(huán)境中為我們指引方向。2014年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主、挪威科學(xué)家梅-布里特·莫澤和愛德華·莫澤將為我們深度解讀。
A.大腦如何為我們導(dǎo)航？
如同手機(jī)和汽車?yán)锸褂玫腉PS系統(tǒng)，大腦也是靠采集個(gè)體運(yùn)動(dòng)的位置和時(shí)間等多方面的信息并加以整合計(jì)算，用以判斷我們身在何方，又將去向何處。通常情況下，進(jìn)行這樣的運(yùn)算對(duì)于大腦來(lái)說(shuō)并不費(fèi)力，甚至整個(gè)過(guò)程在我們不知不覺中就完成了。只有在迷路，或者神經(jīng)系統(tǒng)因?yàn)閯?chuàng)傷、疾病受到損傷造成功能障礙時(shí)，我們才會(huì)意識(shí)到大腦里這個(gè)與我們密不可分卻常常被忽視的導(dǎo)航系統(tǒng)竟是如此重要。
獲取自己所處位置的正確信息以及確定下一步行動(dòng)的具體方向，對(duì)每一個(gè)個(gè)體的生存都至關(guān)重要。如果沒有大腦里的導(dǎo)航系統(tǒng)，所有動(dòng)物包括人類將無(wú)法獵取食物，繁衍生息。那么毫無(wú)疑問(wèn)，個(gè)體甚至整個(gè)種族將會(huì)因此滅亡。
和其他動(dòng)物比起來(lái)，哺乳類動(dòng)物的導(dǎo)航系統(tǒng)尤為精確和復(fù)雜。比起人類多達(dá)上百億的神經(jīng)細(xì)胞，常常作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的秀麗隱桿線蟲，僅有302個(gè)神經(jīng)細(xì)胞。這種線蟲的行動(dòng)僅僅是追尋著某種分子的濃度變化，單純依靠環(huán)境中的嗅覺信號(hào)來(lái)判斷方向。
而對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)更為復(fù)雜的動(dòng)物，像是沙漠里的螞蟻和蜜蜂，則擁有更多導(dǎo)航手段。其中一種與GPS相似的常用方法叫作路徑整合，神經(jīng)細(xì)胞通過(guò)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)動(dòng)物相對(duì)于初始位置的運(yùn)動(dòng)方向和速度，并加以計(jì)算，獲得當(dāng)前所在的位置。通過(guò)這種方法，動(dòng)物可以完全不依賴路標(biāo)等外界因素，僅靠自身的神經(jīng)系統(tǒng)就可以導(dǎo)航。對(duì)于脊椎動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物，用于辨識(shí)方向的方法在此基礎(chǔ)上又進(jìn)化地更為先進(jìn)。
在不同的環(huán)境中，哺乳類動(dòng)物大腦中不同的神經(jīng)細(xì)胞會(huì)受到刺激產(chǎn)生興奮，這實(shí)際上是一種膜電位的變化。而這些同時(shí)產(chǎn)生興奮的神經(jīng)細(xì)胞組成的圖案，恰好能夠反映出外界環(huán)境的空間布局，以及動(dòng)物在環(huán)境中的位置。研究人員通常認(rèn)為，這種大腦地圖形成于大腦皮層，皮層是包裹在大腦最外側(cè)的結(jié)構(gòu)，呈凹凸不平的褶皺狀，它在神經(jīng)系統(tǒng)的進(jìn)化史上出現(xiàn)最晚，但功能最為高級(jí)。
近年來(lái)，研究人員開始逐漸深入探索大腦中的地圖是怎么產(chǎn)生的，又是怎么隨著動(dòng)物的移動(dòng)而不斷更新的。在嚙齒類動(dòng)物的大腦中，研究人員發(fā)現(xiàn)這種導(dǎo)航系統(tǒng)實(shí)際上是由幾種不同種類的神經(jīng)細(xì)胞組成。當(dāng)動(dòng)物在空間里運(yùn)動(dòng)時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞不斷采集動(dòng)物的位置及運(yùn)動(dòng)的距離、方向、速度等信息，并加以整合計(jì)算。通過(guò)不同神經(jīng)細(xì)胞的共同努力，大腦中的動(dòng)態(tài)地圖就產(chǎn)生了，這些信息不僅能夠反映動(dòng)物當(dāng)下的空間位置，而且還能作為記憶儲(chǔ)存起來(lái)。
B.認(rèn)知地圖
關(guān)于大腦空間地圖的研究始于美國(guó)著名心理學(xué)家愛德華·C·托爾曼。此前，人們猜想動(dòng)物是通過(guò)對(duì)運(yùn)動(dòng)路徑中不同刺激物產(chǎn)生的反應(yīng)和記憶來(lái)辨識(shí)方向的。例如，在大鼠走迷宮的實(shí)驗(yàn)中，研究人員曾認(rèn)為，大鼠是通過(guò)記憶從起點(diǎn)到終點(diǎn)途中的一系列“轉(zhuǎn)折點(diǎn)”來(lái)走出迷宮的。托爾曼徹底推翻了當(dāng)時(shí)的這種主流觀點(diǎn)。他發(fā)現(xiàn)，有時(shí)候大鼠會(huì)選擇抄近路或是繞道。如果是通過(guò)記憶一系列轉(zhuǎn)折點(diǎn)來(lái)走出迷宮，那就完全無(wú)法解釋這種“抄近路”的行為。他大膽猜想，在大鼠的大腦中產(chǎn)生了關(guān)于迷宮空間幾何結(jié)構(gòu)的“地圖”。
托爾曼最早在1930年前后就提出大腦認(rèn)知地圖的假說(shuō)，但對(duì)此的爭(zhēng)議在接下來(lái)的幾十年中從未停止。在20世紀(jì)中期，微電極在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展迅速，使得記錄動(dòng)物在清醒狀態(tài)下單個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的電活動(dòng)成為可能。研究人員可以在動(dòng)物自由活動(dòng)的過(guò)程中，記錄單個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的興奮狀態(tài)?！芭d奮”指的是細(xì)胞因受到刺激而產(chǎn)生動(dòng)作電位。動(dòng)作電位是靜息狀態(tài)下的細(xì)胞膜產(chǎn)生短暫的膜電位變化，這種變化促使神經(jīng)突觸釋放神經(jīng)遞質(zhì)，從而將信號(hào)從一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞傳遞到下一個(gè)，使下一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞也興奮起來(lái)。
1971年，英國(guó)倫敦大學(xué)的奧基夫在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，在海馬體中存在一種特殊的細(xì)胞，當(dāng)大鼠經(jīng)過(guò)封閉空間中的某個(gè)特定位置時(shí)，這些細(xì)胞就會(huì)興奮，經(jīng)過(guò)另一個(gè)位置時(shí)，另一些細(xì)胞就會(huì)興奮，這種神經(jīng)細(xì)胞故此得名“位置細(xì)胞”。將所有這些位置細(xì)胞整合起來(lái)，剛好形成一幅能反映真實(shí)空間里不同位置的地圖。更為神奇的是，通過(guò)讀取大鼠海馬體不同位置細(xì)胞的興奮狀態(tài)，奧基夫能夠正確判斷出在某一時(shí)間，大鼠在封閉空間里所處的精確位置。1978年，奧基夫和同事林恩·納德爾認(rèn)為，位置細(xì)胞是托爾曼所提出的認(rèn)知地圖中不可缺少的一部分，是認(rèn)知地圖的物質(zhì)基礎(chǔ)。
C.從位置細(xì)胞到網(wǎng)格細(xì)胞
盡管位置細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)是神經(jīng)科學(xué)發(fā)展史上的一座里程碑，但在之后很長(zhǎng)一段時(shí)間，研究人員都無(wú)從知曉這種細(xì)胞到底對(duì)動(dòng)物導(dǎo)航起到什么作用。位置細(xì)胞在海馬體中的CA1區(qū)，這個(gè)區(qū)域位于海馬體中信號(hào)傳導(dǎo)通路的末端，由這種解剖學(xué)結(jié)構(gòu)而得出的一種假說(shuō)認(rèn)為，位置細(xì)胞不是直接接收從外界傳遞來(lái)的位置信息，而是從海馬體其他區(qū)域中獲取相關(guān)信息。2000年，我們倆決定在挪威科技大學(xué)成立實(shí)驗(yàn)室，去驗(yàn)證這個(gè)關(guān)于位置細(xì)胞的假說(shuō)。正是這個(gè)決定將我們引向了一個(gè)重大發(fā)現(xiàn)。
為了驗(yàn)證“位置細(xì)胞”是否從海馬體的其他區(qū)域接收信號(hào)，我們和門諾·威特設(shè)法將海馬體中CA1區(qū)的傳入信號(hào)切斷，然后用電極監(jiān)測(cè)大鼠的位置細(xì)胞的興奮狀態(tài)。我們吃驚地發(fā)現(xiàn)，盡管CA1區(qū)完全失去了從海馬體內(nèi)部傳遞過(guò)來(lái)的信號(hào)，但是當(dāng)大鼠運(yùn)動(dòng)到某個(gè)特定位置的時(shí)候，位置細(xì)胞仍然會(huì)興奮。毫無(wú)疑問(wèn)，位置細(xì)胞并不依賴于海馬體內(nèi)部的信號(hào)傳導(dǎo)，而是從別處獲取信息。但除此之外，直接傳入CA1區(qū)的神經(jīng)通路就只有一條，這就是緊鄰海馬體的“內(nèi)嗅皮層”，它是連接海馬體與“新皮層”之間的媒介。
2002年，和威特一起，我們計(jì)劃用微電極去探索大鼠大腦中的內(nèi)嗅皮層。讓我們驚訝的是，內(nèi)嗅皮層里被激活的細(xì)胞的興奮性竟然遵循著一種特定的規(guī)律。我們發(fā)現(xiàn)，同一個(gè)“內(nèi)嗅皮層”神經(jīng)細(xì)胞會(huì)在大鼠經(jīng)過(guò)幾個(gè)不同位置時(shí)被激活，而這幾個(gè)位置在空間里恰好構(gòu)成六邊形的六個(gè)頂點(diǎn)，我們于是將這種細(xì)胞命名為“網(wǎng)格細(xì)胞”。與位置細(xì)胞不同，網(wǎng)格細(xì)胞提供的不是關(guān)于個(gè)體位置的信息，而是距離和方向。有了它們，動(dòng)物不用依靠外界環(huán)境中的刺激因子，僅靠自身神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)身體運(yùn)動(dòng)的感知，就能夠知道自己的運(yùn)動(dòng)軌跡。
隨著研究的深入，我們發(fā)現(xiàn)不同區(qū)域產(chǎn)生的網(wǎng)格不盡相同。在靠近內(nèi)嗅皮層背側(cè)的區(qū)域，也就是接近內(nèi)嗅皮層上部的地方，網(wǎng)格細(xì)胞將空間劃分為由更為緊湊的六邊形組成的網(wǎng)格。而從內(nèi)嗅皮層的背側(cè)向腹側(cè)，隨著網(wǎng)格細(xì)胞越來(lái)越靠下，它們所對(duì)應(yīng)的六邊形會(huì)一級(jí)一級(jí)地逐步變大。變大過(guò)程是階梯式的，每一級(jí)代表內(nèi)嗅皮層的一小塊區(qū)域，而每一級(jí)內(nèi)的網(wǎng)格細(xì)胞所對(duì)應(yīng)的六邊形，大小都是一樣的。
在大腦皮層的絕大部分已知區(qū)域，神經(jīng)細(xì)胞的興奮模式都是雜亂無(wú)章、無(wú)規(guī)律可循的。而這里，在大腦皮層最深處的內(nèi)嗅皮層，居然有這樣一種神經(jīng)細(xì)胞有序地排列著。我們期待更深入地了解它們。此外，哺乳類動(dòng)物的導(dǎo)航系統(tǒng)中除了網(wǎng)格細(xì)胞，還有更多驚喜等待我們?nèi)グl(fā)現(xiàn)。
早在20世紀(jì)80年代中期和90年代初，美國(guó)紐約州立大學(xué)南部醫(yī)學(xué)中心的吉姆·B·蘭克和杰夫·S·陶布就發(fā)現(xiàn)了一種神經(jīng)細(xì)胞，每當(dāng)大鼠面向某一個(gè)固定方向時(shí)，這種神經(jīng)細(xì)胞就會(huì)被激活。這種被稱為“頭部方向細(xì)胞”的神經(jīng)細(xì)胞位于“前下托”，這是大腦皮層中另一個(gè)緊鄰海馬體的結(jié)構(gòu)。
在2008年，我們又在大腦的內(nèi)嗅皮層發(fā)現(xiàn)了另外一種神經(jīng)細(xì)胞。每當(dāng)大鼠靠近一堵墻、空間邊界或是任何障礙物時(shí)，這種細(xì)胞就會(huì)被激活，故此得名“邊界細(xì)胞”。邊界細(xì)胞可以計(jì)算出大鼠與邊界的距離，然后，網(wǎng)格細(xì)胞可以利用這一信息，估算大鼠已經(jīng)走了多遠(yuǎn)的距離，所以在之后的任意時(shí)間，大鼠都可以明確知道自己周圍哪里有邊界，這些邊界距離自己又有多遠(yuǎn)。
2015年，第4種導(dǎo)航細(xì)胞隆重登場(chǎng)。這種細(xì)胞的興奮狀態(tài)反映了動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)速度，并且不受動(dòng)物所處位置和方向的影響。這種“速度細(xì)胞”的放電頻率會(huì)隨著動(dòng)物運(yùn)動(dòng)速度的增加而加快。事實(shí)上，僅僅通過(guò)記錄為數(shù)不多的幾個(gè)速度細(xì)胞的放電頻率，研究人員就可以準(zhǔn)確推算出大鼠當(dāng)時(shí)的運(yùn)動(dòng)速度。速度細(xì)胞和頭部方向細(xì)胞一起為網(wǎng)格細(xì)胞實(shí)時(shí)更新動(dòng)物運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的信息，包括速度、方向以及到初始點(diǎn)的距離。
D.導(dǎo)航系統(tǒng)
位置細(xì)胞是哺乳類動(dòng)物大腦產(chǎn)生認(rèn)知地圖的關(guān)鍵，隨著網(wǎng)格細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，我們期待發(fā)掘更多向位置細(xì)胞傳送信號(hào)的渠道。我們現(xiàn)在已經(jīng)知道，內(nèi)嗅皮層里的多種細(xì)胞，如網(wǎng)格細(xì)胞、頭部方向細(xì)胞、邊界細(xì)胞、速度細(xì)胞等，它們各司其職，會(huì)將各種信息傳遞到海馬體的位置細(xì)胞加以整合，讓動(dòng)物知道自己從哪里來(lái)，身在何處，又去向何方。但這還不是哺乳類動(dòng)物導(dǎo)航機(jī)制的全部。
想要知道內(nèi)嗅皮層內(nèi)側(cè)和海馬體分別形成的地圖是怎樣結(jié)合起來(lái)讓動(dòng)物實(shí)現(xiàn)導(dǎo)航，一個(gè)方法就是看這些地圖是怎樣隨環(huán)境而改變的。早在20世紀(jì)80年代，紐約州立大學(xué)南部醫(yī)學(xué)中心的鮑勃·馬勒和約翰·庫(kù)比就發(fā)現(xiàn)，當(dāng)大鼠來(lái)到一個(gè)嶄新的環(huán)境時(shí)，海馬體中位置細(xì)胞形成的地圖就會(huì)徹底發(fā)生變化，就連將同一個(gè)房間同一個(gè)位置的周圍空間改變顏色，大腦里的地圖也會(huì)變化。
我們實(shí)驗(yàn)室的研究發(fā)現(xiàn)，讓大鼠在11個(gè)連續(xù)的處于不同房間的封閉空間里覓食，隨著大鼠在不同房間里移動(dòng)，大腦中很快就生成了不同的地圖，每個(gè)房間的地圖都不相同。這給海馬體為不同環(huán)境量身打造不同地圖的觀點(diǎn)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。然而和海馬體不同，在內(nèi)嗅皮層內(nèi)側(cè)形成的地圖卻是通用的。在某個(gè)環(huán)境里的特定位置上，處于興奮狀態(tài)的網(wǎng)格細(xì)胞、頭部方向細(xì)胞和邊界細(xì)胞等，在另一環(huán)境里的類似位置上也會(huì)被激活，就像是前一個(gè)地圖中的經(jīng)緯線又印在了新的環(huán)境中。比如，當(dāng)大鼠從東北方向進(jìn)入一個(gè)房間時(shí)，一系列神經(jīng)細(xì)胞會(huì)因此激活；大鼠以同樣的方式進(jìn)入另一個(gè)房間時(shí)，同樣的細(xì)胞又會(huì)以同樣的順序被激活。內(nèi)嗅皮層里的這些細(xì)胞傳遞出的圖案，會(huì)被大腦用來(lái)導(dǎo)航，幫助動(dòng)物在周圍環(huán)境中活動(dòng)。
這些信息隨后會(huì)從內(nèi)嗅皮層傳到海馬體，形成針對(duì)特定位置的地圖。從進(jìn)化的角度看，將兩種地圖整合起來(lái)用于導(dǎo)航可能是一種更為經(jīng)濟(jì)的方案。當(dāng)動(dòng)物從一個(gè)房間進(jìn)入另一個(gè)房間時(shí)，內(nèi)嗅皮層內(nèi)層形成的用于測(cè)量距離和方向的網(wǎng)格無(wú)須發(fā)生變化，可以重復(fù)利用。只有海馬體中的位置細(xì)胞會(huì)為每一個(gè)房間單獨(dú)定制一張地圖。
E.軌跡記憶法
大腦海馬體中的導(dǎo)航系統(tǒng)的功能，絕非僅限于幫助動(dòng)物從A點(diǎn)移動(dòng)到B點(diǎn)。除了從內(nèi)嗅皮層內(nèi)側(cè)獲取關(guān)于動(dòng)物的位置、距離、方向等信息外，海馬體還會(huì)記錄出現(xiàn)在特定地點(diǎn)的物體——一輛車或是一根旗桿——和發(fā)生在那個(gè)地點(diǎn)的事情。因此，由位置細(xì)胞構(gòu)建的空間地圖所包含的信息不單是個(gè)體所在的位置，更有個(gè)體在特定位置經(jīng)歷的各種細(xì)節(jié)。這和托爾曼的認(rèn)知地圖的概念不謀而合。關(guān)于動(dòng)物經(jīng)歷的細(xì)節(jié)信息一部分源自內(nèi)嗅皮層外側(cè)的神經(jīng)細(xì)胞。物體和事件的細(xì)節(jié)都和動(dòng)物的位置信息一起儲(chǔ)存在記憶中，所以當(dāng)動(dòng)物從記憶中提取位置信息時(shí)，在那個(gè)特定位置出現(xiàn)的事物和發(fā)生的事情也會(huì)同時(shí)被記起。
早在古希臘和古羅馬時(shí)期，人們就將位置和其他信息結(jié)合起來(lái)，發(fā)明了“軌跡記憶法”。這種想象的方法通常也叫作“記憶宮殿”。直到如今，許多記憶比賽的參與者仍然使用這種方法去記憶大量的數(shù)字、字母或是卡片。
遺憾的是，在阿爾茨海默病患者中，內(nèi)嗅皮層是最早衰弱的大腦結(jié)構(gòu)之一。疾病的進(jìn)程使得內(nèi)嗅皮層的細(xì)胞大量死亡，整個(gè)內(nèi)嗅皮層的尺寸也隨之縮小，這個(gè)癥狀已被用于診斷易患阿爾茨海默病的危險(xiǎn)人群。經(jīng)常走失也已成為阿爾茨海默病早期的一個(gè)代表性癥狀。在阿爾茨海默病后期患者的大腦中，海馬體的細(xì)胞大量死亡，使得患者已經(jīng)無(wú)法憶起經(jīng)歷過(guò)的事情，甚至一些概念，比如說(shuō)某種顏色的名稱。事實(shí)上，最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，攜帶有阿爾茨海默病致病基因的年輕人表現(xiàn)出明顯的網(wǎng)格細(xì)胞功能缺陷，這個(gè)發(fā)現(xiàn)可能會(huì)有助于阿爾茨海默病的早期診斷。
今天，距托爾曼第一次提出認(rèn)知地圖概念已經(jīng)80年有余，我們清楚地認(rèn)識(shí)到，在大腦理解和分析外周環(huán)境，確定個(gè)體所處的位置、距離、速度和方向時(shí)，位置細(xì)胞只是這一復(fù)雜過(guò)程的一個(gè)部分而已。正如許多未知領(lǐng)域一樣，我們知道得越多，未知的東西也就越多。我們現(xiàn)在已經(jīng)知道大腦里存在內(nèi)置的地圖，但我們更需要知道這個(gè)地圖中的不同元素是怎樣協(xié)同工作，產(chǎn)生精確定位信息，以及大腦的其他結(jié)構(gòu)怎樣讀取這些信息，以做出下一步行動(dòng)的決定。
（本文由《環(huán)球科學(xué)》雜志社供稿）（撰文 梅-布里特·莫澤（May-Britt Moser）愛德華·莫澤（Edvard I Moser）翻譯 吳好好）
