40年來(lái)在嚴(yán)重感染情況下使用糖皮質(zhì)激素（GCs）的經(jīng)驗(yàn)是復(fù)雜而麻煩的。然而，最近已經(jīng)確定了重癥 COVID-19 中 GC 的明確指征。這可能預(yù)示著在危重疾病中更廣泛地使用GC。這種行動(dòng)的一個(gè)基本先決條件是更好地了解精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法中危重疾病和GC操作的異質(zhì)性。從這個(gè)角度來(lái)看，我們提出了關(guān)于在危重疾病中使用GC的十個(gè)主要問(wèn)題?；卮疬@些問(wèn)題可能會(huì)促進(jìn)現(xiàn)代重癥監(jiān)護(hù)中有效和個(gè)性化GC使用的新時(shí)代。
糖皮質(zhì)激素（GCs）在膿毒癥中的應(yīng)用已經(jīng)討論了幾十年，但其使用仍然存在爭(zhēng)議。REMAP-CAP證實(shí)的RECOVERY試驗(yàn)結(jié)果重新喚起了人們對(duì)GC作為COVID-19（COVID-19）當(dāng)前有效標(biāo)準(zhǔn)治療的興趣。相比之下，目前的膿毒癥指南對(duì)GC的推薦較弱，反映出對(duì)GC作用的機(jī)制理解不足，關(guān)于其治療膿毒癥療效的證據(jù)有限。從這個(gè)角度來(lái)看，我們提出了十個(gè)緊急問(wèn)題，解決GC在嚴(yán)重感染中的使用，其答案將有助于改善危重患者的預(yù)后（圖1）。
圖1 促進(jìn)重癥監(jiān)護(hù)中皮質(zhì)治療的十個(gè)新問(wèn)題
COVID-19、膿毒性休克和流感 之間的皮質(zhì)治療效果形成鮮明對(duì)比。任何關(guān)于GC臨床改善的結(jié)論都必須通過(guò)特定終點(diǎn)益處的棱鏡進(jìn)行檢查，例如降低死亡率，增加無(wú)通氣天數(shù)，改善血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，降低纖維化修復(fù)強(qiáng)度。GC可使機(jī)械通氣患者的28日死亡率降低30%，但對(duì)無(wú)呼吸支持要求的患者則不然。當(dāng)該終點(diǎn)回顧性地應(yīng)用于先前在ARDS和（非COVID-19）膿毒癥中測(cè)試GC的研究時(shí)，盡管這些試驗(yàn)進(jìn)行了充分的設(shè)計(jì)，但信號(hào)仍然模糊。這引發(fā)了一個(gè)后續(xù)問(wèn)題，即為什么在 COVID-19 中觀察到的益處在流感誘發(fā)的 ARDS 和細(xì)菌性膿毒癥中也不明顯？為了回答這個(gè)問(wèn)題，需要清楚地了解COVID-19所涉及的分子機(jī)制，還要考慮與SARS-CoV-2與其他類型的感染病原體相關(guān)的潛在差異。接下來(lái)，對(duì)存在/不存在 GC 時(shí)的炎癥反應(yīng)進(jìn)行縱向研究可能會(huì)闡明 GC 在 COVID-19 和其他病因中的表現(xiàn)。COVID-19 和流感之間 GC 療效的差異可能是由于以下方面的差異：（1） 研究設(shè)計(jì)（例如，給藥時(shí)間/階段、劑量、患者的納入標(biāo)準(zhǔn)），（2） COVID-19 感染與流感感染的性質(zhì)/臨床病程，以及 （3） SARS-CoV-2 病毒與流感病毒的特征。在嚴(yán)重流感中，研究通常是非隨機(jī)的;只有少數(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)測(cè)試了高GC劑量，并且它們經(jīng)常受到多種混雜因素的負(fù)擔(dān)。現(xiàn)有的觀察性研究沒(méi)有顯示GC依賴性死亡率有任何降低。與流感病毒相比，對(duì)SARS-CoV-2感染的免疫反應(yīng)存在明顯差異，包括：（1）趨化因子誘導(dǎo)較弱，（2）T細(xì)胞和不同單核細(xì)胞的強(qiáng)活化，以及（3）SARS-CoV-2引起的直接上皮損傷的中性粒細(xì)胞反應(yīng)過(guò)度活化。重癥COVID-19的特征是特異性內(nèi)皮和免疫血栓形成改變，死于COVID-19的患者表現(xiàn)為肺纖維化特征。盡管GC可用于治療特發(fā)性肺纖維化加重，盡管獲益證據(jù)不足，但皮質(zhì)治療可能對(duì)COVID-19相關(guān)纖維化更有效。一項(xiàng)小型研究支持這一觀點(diǎn)，該研究證實(shí)低至中度皮質(zhì)治療對(duì)危重COVID-19的纖維化期有效，但在早期肺泡炎期無(wú)效。目前尚不清楚COVID-19發(fā)病機(jī)制的哪個(gè)特定方面受到GC的影響，但上述每個(gè)方面都構(gòu)成了潛在的目標(biāo)。相對(duì)低劑量的有益皮質(zhì)治療及其在肺泡炎期的低療效表明，免疫抑制可能不是GCs作用的唯一機(jī)制。晚期開始皮質(zhì)治療的益處可能與病毒感染誘導(dǎo)的細(xì)胞對(duì)GC的矛盾不敏感有關(guān)。GC的潛在COVID-19特異性靶標(biāo)還包括與病毒蛋白和p65特異性亞型的直接相互作用。
在危重患者中，CIRCI是皮質(zhì)治療的關(guān)鍵指征。CIRCI被描述為對(duì)危重疾病嚴(yán)重程度的激素應(yīng)激反應(yīng)不足。然而，指導(dǎo)激素在膿毒性休克中的作用尚不清楚。事實(shí)上，在APROCCHSS試驗(yàn)中，激素治療組膿毒性休克患者的90日死亡率較低，而其他一些大型RCT則顯示出相互矛盾的結(jié)果，包括死亡率升高?？偨Y(jié)而言，僅推薦在未進(jìn)行ACTH刺激試驗(yàn)的難治性膿毒性休克中使用GC。據(jù)推測(cè)，GC的給藥甚至對(duì)較輕的膿毒癥表現(xiàn)有害。由于重度血管麻痹難以治療，因此在權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)時(shí)皮質(zhì)治療似乎是合理的，但替代藥物（例如加壓素）可能更有效。這樣，皮質(zhì)療法可以改善血管對(duì)內(nèi)源性兒茶酚胺的反應(yīng)，并減少一氧化氮（血管擴(kuò)張劑）的合成。希望通過(guò)識(shí)別和精確表征膿毒癥亞型，能夠預(yù)測(cè)性富集激素治療。然而，COVID-19 告訴我們，除了難治性休克之外，皮質(zhì)治療嚴(yán)重感染還有其他適應(yīng)癥。闡明GCs的作用機(jī)制可能指向在其他危重癥中低劑量皮質(zhì)治療的新適應(yīng)癥。主要候選藥物似乎是危及生命的高度炎癥和/或內(nèi)皮病，其中GC可與其他抗炎藥聯(lián)合用作輔助治療。特定的感染部位（肺、腹部、泌尿道）也可以調(diào)節(jié)GCs的療效。對(duì) GC 對(duì) COVID-19 的臨床（血流動(dòng)力學(xué)、呼吸系統(tǒng)）和實(shí)驗(yàn)室（炎癥、代謝、細(xì)胞損傷）影響的深入回顧性研究可以揭示適用于其他疾病的激素治療的具體適應(yīng)癥。
了解地塞米松在 COVID-19 中的免疫調(diào)節(jié)作用不僅僅是一個(gè)研究問(wèn)題;它還可能有助于識(shí)別與這種治療協(xié)同作用的藥物。單細(xì)胞RNA測(cè)序顯示，地塞米松治療的COVID-19危重患者下調(diào)了B細(xì)胞、漿母細(xì)胞和一些T細(xì)胞亞群中基因的表達(dá)。激素治療抑制患者循環(huán)T細(xì)胞中ROS的生成。此外，接受GC治療的患者CD4計(jì)數(shù)較低，循環(huán)單核細(xì)胞HLA-DR下調(diào)。地塞米松治療可降低循環(huán)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，尤其是IFN激活信號(hào)傳導(dǎo)的亞群，同時(shí)增加未成熟和免疫抑制的中性粒細(xì)胞。因此，血漿蛋白質(zhì)組學(xué)顯示GCs抑制鈣衛(wèi)蛋白和中性粒細(xì)胞絲氨酸蛋白酶，兩者都支持中性粒細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)。重要的是，肺浸潤(rùn)性中性粒細(xì)胞中糖皮質(zhì)激素受體（GR）編碼基因的表達(dá)與COVID-19嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。一項(xiàng)補(bǔ)充倉(cāng)鼠研究顯示，地塞米松可抑制肺部SARS-CoV-2誘發(fā)的中性粒細(xì)胞改變。地塞米松還減少了COVID-19小鼠模型中的中性粒細(xì)胞肺部炎癥，并抑制了B細(xì)胞反應(yīng)?？傮w而言，目前的證據(jù)表明，類固醇調(diào)節(jié) COVID-19 中性粒細(xì)胞、T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞介導(dǎo)的肺部炎癥，從而減少內(nèi)皮和上皮損傷。由于GC抑制IFN介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，因此應(yīng)研究皮質(zhì)治療是否損害有益的抗病毒IFN活性。據(jù)推測(cè)，較高的GCs劑量可能對(duì)肺部反應(yīng)更具保護(hù)作用。關(guān)于GCs在COVID-19中的免疫調(diào)節(jié)作用的新數(shù)據(jù)與現(xiàn)有的關(guān)于類似氫化可的松劑量在膿毒癥休克中的影響的知識(shí)形成鮮明對(duì)比。需要采用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，并輔以特定的比較方法來(lái)探索類固醇在膿毒癥休克中的作用。+
ICU實(shí)踐中一個(gè)被低估的問(wèn)題是GC耐藥性（GCR） - 目前在床邊無(wú)法檢測(cè)到。GCR常見于多種疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、COPD、過(guò)度膨脹的ARDS和膿毒癥。獲得性GCR被認(rèn)為是一種病理宿主反應(yīng)，因?yàn)閮?nèi)源性GC不能有效控制炎癥、糖代謝和內(nèi)皮功能障礙。我們迫切需要找到方法來(lái)識(shí)別GC響應(yīng)者，以克服GCR。正在出現(xiàn)幾種預(yù)測(cè)富集策略，旨在通過(guò)分析以下方面預(yù)先識(shí)別應(yīng)答者：（1）皮質(zhì)類固醇應(yīng)答基因（例如GLCCI1、BHSD1）和轉(zhuǎn)錄組學(xué)特異性特征，（2）直接評(píng)估皮質(zhì)治療反應(yīng)的動(dòng)態(tài)標(biāo)志物，以及（3）宿主的炎癥環(huán)境。GCs的作用取決于炎癥狀態(tài)（GCs僅在實(shí)驗(yàn)性TNF激發(fā)之前有效和具有高循環(huán)IL-6的膿毒癥小鼠）。此外，在具有高炎癥表型的COVID-19 ARDS患者中，激素治療比低炎患者更有效。耐人尋味的是，對(duì)膿毒癥氫化可的松試驗(yàn)的再分析顯示，皮質(zhì)類固醇治療對(duì)具有免疫功能正常的轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征的患者有害，但對(duì)免疫抑制患者無(wú)效。推測(cè)克服 GCR 是否會(huì)為特定患者帶來(lái)更多益處;目前，增加GCs劑量是克服這種耐藥性的唯一可用可能性。相反，GC過(guò)量對(duì)一般患者群體可能有害，例如毛霉菌病的出現(xiàn)。這些觀點(diǎn)清楚地表明，開發(fā)個(gè)性化皮質(zhì)類固醇治療需要更好地了解膿毒癥的病理過(guò)程和皮質(zhì)類固醇的精確作用。迫切需要快速表征1皮質(zhì)治療耐藥性/反應(yīng)的即時(shí)生物標(biāo)志物的識(shí)別和操作。
RECOVERY 試驗(yàn)的結(jié)果（隨后由 WHO 薈萃分析重申）并未提供所有患者亞群的信息，因此，在任何風(fēng)險(xiǎn)/收益評(píng)估中都必須考慮潛在的不良反應(yīng)。目前，尚不清楚皮質(zhì)類固醇治療是否對(duì)老年患者與年輕患者同樣有益。這是一個(gè)有效的問(wèn)題，因?yàn)槊庖咚ダ峡赡軙?huì)深刻影響宿主的反應(yīng)。值得注意的是，RECOVERY試驗(yàn)報(bào)告GC對(duì)＞70歲的患者沒(méi)有療效。最近發(fā)表的另一項(xiàng)研究表明，≥80患者的死亡率上升。最近一項(xiàng)針對(duì)ICU收治患者的大型多中心觀察性研究發(fā)現(xiàn)，＞60患者的生存獲益。GCs處方的時(shí)機(jī)是另一個(gè)有效的問(wèn)題：早期給藥代表了其他臨床情況，可以調(diào)節(jié)GCs帶來(lái)的益處。值得注意的是，在CIBERESUCICOVID研究中，發(fā)現(xiàn)GC在癥狀發(fā)作＜7天開始治療時(shí)增加了ICU入院患者的死亡率。關(guān)于ICU患者早期使用GC的問(wèn)題，結(jié)果是有爭(zhēng)議的；早期給藥似乎是有益的，但接受GC的患者延遲48小時(shí)也沒(méi)有被拋棄。目前尚不清楚在特定臨床情況下最有效的劑量是多少。研究表明，在COVID-19中，12mg地塞米松的效果并不高（與6mg相比），因此推薦使用低劑量。GC治療的持續(xù)時(shí)間仍然是一個(gè)懸而未決的問(wèn)題。最近的一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示，與較短的治療相比，治療7日以上可提高生存率。在ICU病人中進(jìn)行10天以上的GC治療與90天死亡率的較高降低有關(guān)。與GCs療效相關(guān)的臨床特征總結(jié)在圖。 2. 最后，類似的不確定性是由劑量調(diào)整是否能減少肺部炎癥反彈和減少COVID-19 ARDS患者拔管失敗的問(wèn)題引起的。
圖2 皮質(zhì)類固醇治療對(duì) ICU 治療的 COVID-19 患者影響的臨床決定因素
膿毒癥和COVID-19患者能否提高對(duì)GC的積極反應(yīng)？
雖然非常理想，但這種效果很難研究。然而，COVID-19大流行創(chuàng)造了一個(gè)獨(dú)特的環(huán)境，可以在其中進(jìn)行此類研究。一旦GC在COVID-19中成為SoC，所有RCT都測(cè)試了任何給定的干預(yù)措施和地塞米松。托珠單抗（IL-6受體阻斷單克隆抗體）就是這樣一個(gè)例子。值得注意的是，只有結(jié)合GC和托珠單抗的RCT是有益的。負(fù)責(zé)這種協(xié)同作用的生物機(jī)制仍然難以捉摸?？梢约僭O(shè)這種藥物組合對(duì)膿毒癥也有益處，因?yàn)?COVID-19 患者的 IL-6 水平與膿毒性休克患者相當(dāng)和/或更低。另一種有前途的抗細(xì)胞因子藥物阿那白滯素（IL-1R拮抗劑）已被證明可改善高循環(huán)suPAR患者的結(jié)局。同樣，大多數(shù)阿那白滯素治療的患者也接受地塞米松作為SoC。因此，目前尚不清楚阿那白滯素的益處是否以任何方式被類固醇增強(qiáng)。鑒于來(lái)自類固醇治療患者的中性粒細(xì)胞顯示出IL-1R2（IL-1的誘餌受體）的表達(dá)增加，這種協(xié)同作用是可能的。抗細(xì)胞因子療法因其特異性而特別有吸引力。也有人建議NLRP3炎性小體抑制劑與GC協(xié)同作用以控制COVID-19的免疫病理學(xué)，但缺乏臨床數(shù)據(jù)。Janus相關(guān)的酪氨酸激酶-1，-2抑制劑-巴瑞替尼似乎也增強(qiáng)了GCs對(duì)COVID-19的作用。另一種增加對(duì)GC反應(yīng)的潛在方法是吸入一氧化氮（NO）。在豬內(nèi)毒素血癥中，NO被證明可以增加GCs受體的表達(dá)并增強(qiáng)GCs的抗炎作用。另一種途徑依賴于有利于GR單體和/或二聚體的選擇性GR激動(dòng)劑和調(diào)節(jié)劑。雖然在COVID-19中純粹是推測(cè)性的，但GC與抗血栓藥物之間的抗炎協(xié)同作用在體外也得到了證實(shí)。在病毒感染的背景下，GC和重組干擾素之間的潛在相互作用特別令人感興趣。
天然類固醇和合成GC都與組成型和普遍表達(dá)的GR結(jié)合，從而調(diào)節(jié)高達(dá)20%的現(xiàn)有基因家族。然而，這種調(diào)節(jié)并不統(tǒng)一，GC-GR復(fù)合物（同二聚體或單體）的空間構(gòu)型似乎決定了它們的下游作用。目前的理解是，GC-GR同源二聚體通過(guò)所謂的反式激活直接上調(diào)基因表達(dá)作為轉(zhuǎn)錄因子（TF）。相反，GC-GR單體復(fù)合物可阻止其他TF（例如NF-κB）與其靶基因結(jié)合，并在稱為轉(zhuǎn)抑制的過(guò)程中抑制基因表達(dá)。這些不同的GC-GR構(gòu)型通常會(huì)產(chǎn)生相反的效果。例如，同源二聚體GC-GR構(gòu)型通常有利于抗炎作用，GR與DNA結(jié)合的STAT3結(jié)合被證明可以抑制STAT3基因表達(dá)，而STAT3與DNA結(jié)合的GR結(jié)合導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄協(xié)同作用。此外，GR至少有8種替代剪接變體，并且這些GR亞型在細(xì)胞中的相對(duì)存在顯著差異;例如，與肝臟相比，胰腺和肺的GRα-C更高。這通過(guò)這些單個(gè)亞型（誘導(dǎo)或抑制）產(chǎn)生獨(dú)特的細(xì)胞特異性基因組信號(hào)，該信號(hào)獨(dú)立于通常由所有亞型調(diào)節(jié)的基因庫(kù)（約20%）。在危重癥中，局部糖皮質(zhì)激素作用的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子（例如GILZ、FKBP51）的表達(dá)譜因組織而異。例如，這些調(diào)節(jié)因子在循環(huán)中性粒細(xì)胞（抑制）和單核細(xì)胞之間存在很強(qiáng)的表達(dá)差異，而小鼠膿毒癥表明組織之間的GC可用性不平等。重要的是，GC也可以通過(guò)非基因組信號(hào)傳導(dǎo)（例如，膜脂質(zhì)特性，線粒體功能）發(fā)揮作用，但其在GCs依賴性效應(yīng)中的調(diào)節(jié)作用幾乎是未知的。
我們能否讓GCs的行動(dòng)更加具體？
GCs的給藥，特別是長(zhǎng)期給藥，會(huì)引發(fā)各種不良影響。例如，COVID-19患者的皮質(zhì)治療與院內(nèi)肺炎風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。關(guān)于（1）細(xì)胞類型特異性機(jī)制，（2）誘導(dǎo)的GC受體（GR）配置和（3）危重患者所需的GC劑量的問(wèn)題仍未得到解答。由于其廣泛的作用機(jī)制，GC在很大程度上是非特異性的“臟”藥物。GR同源與二聚化的動(dòng)力學(xué)（從而改變靶基因表達(dá);見Q7）可以潛在地用于更有針對(duì)性的GC使用?？紤]到膿毒癥中釋放的細(xì)胞因子的動(dòng)力學(xué)，應(yīng)該認(rèn)識(shí)到GCs和細(xì)胞因子之間存在復(fù)雜的相互作用和反饋;有人提出了一個(gè)術(shù)語(yǔ)“GCs作用的情境特異性機(jī)制”來(lái)描述這種現(xiàn)象。上述將GCs與其他免疫調(diào)節(jié)劑相結(jié)合的策略是GCs效應(yīng)取決于炎癥環(huán)境的一個(gè)主要例子。因此，目前的爭(zhēng)論應(yīng)該使臨床醫(yī)生在開具免疫調(diào)節(jié)劑處方之前監(jiān)測(cè)患者的炎癥狀態(tài)。提高GC活性特異性的新方法是產(chǎn)生抗體-藥物偶聯(lián)物，如CD163聯(lián)合地塞米松所示。該藥物靶向活化的巨噬細(xì)胞并抑制實(shí)驗(yàn)性LPS刺激后的細(xì)胞因子釋放。這是一種強(qiáng)有力的策略，與未結(jié)合的地塞米松相比，效果高出50倍。合成GCs的修飾是另一種藥理學(xué)方法，可減少局部給藥或通過(guò)吸入給藥時(shí)的全身副作用。通過(guò)與遺傳資源更強(qiáng)的結(jié)合來(lái)開發(fā)更有效的指導(dǎo)性案例是一種替代選擇。強(qiáng)效GC應(yīng)用不僅可用于局部應(yīng)用，而且在需要強(qiáng)結(jié)合的“彈頭”時(shí)也可用于全身使用。這可以有效地促進(jìn)GC-GR同源二聚體構(gòu)型，以最大限度地提高抗炎作用。
GC類型對(duì)膿毒癥或COVID-19結(jié)局有影響嗎？
已經(jīng)在ARDS和膿毒癥中測(cè)試了不同劑量和類型的GC，這混淆了已發(fā)表的分析。臨床上，不同的GC通常是可以互換的，主要區(qū)別在于鹽皮質(zhì)激素活性。然而，實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，GC在特定反應(yīng)的調(diào)節(jié)方面也存在差異。COVID-19 先鋒試驗(yàn) RECOVERY 以 6 mg/天的劑量測(cè)試了地塞米松，這一選擇沒(méi)有充分的理由?？梢员容^基于潑尼松的理論藥理學(xué)等效性;5mg潑尼松相當(dāng)于：20mg氫化可的松（×4）;4毫克甲潑尼龍;0.75毫克地塞米松（1/6）。COVID-19 SoC 地塞米松（6mg/d）相當(dāng)于潑尼松龍40mg（潑尼松龍10日內(nèi)0.6mg/kg/d）。地塞米松和甲潑尼龍對(duì)COVID-19的療效僅在低證據(jù)研究中進(jìn)行了比較，結(jié)果尚不明確。此外，除SoC地塞米松外加甲潑尼龍對(duì)重癥COVID-19無(wú)益。還應(yīng)考慮GC的藥代動(dòng)力學(xué)，特別是在重癥監(jiān)護(hù)中。半衰期越長(zhǎng)，免疫抑制引起的繼發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)越高。了解COVID-19中有益的GCs作用機(jī)制可能有助于確定最合適的GCs藥物。與 COVID-19 研究相比，急性呼吸窘迫綜合征和膿毒癥報(bào)告中 GC 的全身類型和劑量更高。然而，需要進(jìn)一步的證據(jù)來(lái)闡明最佳的 GCs 劑量和選擇。
如何有效利用新一代GC？
ICU獲得性GCs耐藥的機(jī)制復(fù)雜且未解決，并且取決于宿主的炎癥環(huán)境。至少已經(jīng)制定了幾種策略來(lái)克服GC的不良副作用。在這種情況下，局部使用GC很常見，藥物庫(kù)一直在不斷增長(zhǎng)。例如，一種新的非甾體GR激動(dòng)劑LEO134310最近被表征為血液中快速失活的優(yōu)點(diǎn)。此外，吸入性氣GS多年來(lái)一直是哮喘和慢性阻塞性肺病的SoC。有趣的是，局部抗炎肺作用對(duì)COVID-19也有益處，并可防止住院和死亡。然而，缺少一項(xiàng)比較胃腸外與吸入性GC治療COVID-19的試驗(yàn)。其他策略旨在通過(guò)抗體結(jié)合和與長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的關(guān)聯(lián)來(lái)提高GC特異性。此外，修飾單一GC誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)（如GILZ）也可能誘導(dǎo)抗炎作用，盡管這些策略仍處于實(shí)驗(yàn)階段。相比之下，Fosdagrocorat是一種選擇性GR解離糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑（SEGRA），對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有益。SEGRAs的發(fā)展基于一種范式，假設(shè)GR構(gòu)象有利于轉(zhuǎn)錄（同源二聚體）或反式活化（單體）效應(yīng)。選擇性GR激動(dòng)劑具有潛在的有益抗炎作用，它結(jié)合了對(duì)宿主反應(yīng)的有效抑制和同時(shí)減少負(fù)面影響。
GC的強(qiáng)效生物作用繼續(xù)將其定位為重癥監(jiān)護(hù)中的有吸引力的藥物。COVID-19大流行期間的巨大研究工作為GC建立了明確的新適應(yīng)癥，并闡明了它們的作用機(jī)制。更好地了解危重癥綜合征的異質(zhì)性、GC作用模式以及ICU中精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念的應(yīng)用，將進(jìn)一步提高皮質(zhì)類固醇治療在重癥監(jiān)護(hù)中的整體效用。我們上面假設(shè)的十個(gè)問(wèn)題旨在為實(shí)現(xiàn)這一可實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)鋪平道路（表1）。
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