中藥走向國際的幾個措施
http://www.100md.com 2006年9月18日
近十年來，世界各國普遍重視天然藥物并競相采用現(xiàn)代科學技術進行研究開發(fā)，國際市場競爭日趨激烈，這不僅給我國中藥行業(yè)的國際化帶來了全新的發(fā)展機遇，同時更帶來了前所未有的挑戰(zhàn)。目前，我國的一些中藥制劑，如復方丹參滴丸、銀杏靈、薏苡仁注射液、威麥寧膠囊均于近年通過美國食品和藥物管理署(FDA)臨床研究預審，獲準進入臨床試驗，標志著我國中藥產業(yè)已經開始在探索中走向國際[1-2]。
一.我國中藥產業(yè)的國際競爭力現(xiàn)狀分析
當今世界已形成了三大植物藥市場，即以日、韓為主的中草藥(包括漢方藥、韓藥)市場，以美、歐為代表的西方草藥市場和以中國大陸和國外華裔社區(qū)為中心的中藥傳統(tǒng)市場。其中日、韓傳統(tǒng)醫(yī)藥企業(yè)已經具備了較強的制藥工業(yè)競爭力，漢方藥、韓藥市場有繼續(xù)擴大的趨勢；美、歐草藥市場正在迅速擴大，很多大型跨國制藥公司正在積極爭奪這個市場；國際上以華裔及華裔社區(qū)為中心的中藥傳統(tǒng)市場雖然很大，但受到了日、韓和歐美醫(yī)藥公司越來越強烈的沖擊。
我國是世界上最大的中藥市場，同時也是需求潛力最大的天然藥物市場。但在國際天然藥物貿易中，中國僅占其中的5%，且多以藥材、飲片等為主。質量穩(wěn)定、符合現(xiàn)代生活習慣和要求的“現(xiàn)代中藥”極少，因此我國也一直無法改變以藥材資源輸出為主的尷尬境地。據(jù)統(tǒng)計，我國2000年藥品銷售收入為1750億元(僅相當于世界制藥十強中一家公司的年銷售額)，其中出口額為320億元，國內藥品銷售總額為1430億元；中成藥銷售額為355億元，占藥品銷售額的25%，中成藥占整個國內藥品消費市場的四分之一[1,4-5]。與其相比，目前美國的醫(yī)療健康市場總消費額約為1萬億美元 ($1 trillion annually as healthcare expenditures)，其中常規(guī)的西醫(yī)藥市場占97%[6]。
我國中藥的國際競爭的困境還不僅僅如此。近年來，國外制藥公司日益瞄準我國以中藥為基礎的龐大的天然藥物市場，開始涉足中草藥的開發(fā)與研究，并加大在大陸地區(qū)的投資合作。外國資本對國內中藥產業(yè)的沖擊作用正日益凸顯，2002年我國中成藥企業(yè)年末資產中三資企業(yè)占27%，飲片企業(yè)中三資企業(yè)占有比例超過95%。在我國中藥工業(yè)基礎相對薄弱的情況下，對國內企業(yè)的發(fā)展造成不利影響[3]。從我國的國家產業(yè)政策上看[8]，未來相當長一段時間內，國家將大力扶持中藥產業(yè)的發(fā)展，爭取在五年內培育20個左右具有質量標準完善、藥效機理清楚、安全、高效、穩(wěn)定、可控、符合國際質量標準的現(xiàn)代中成藥，爭取有2~3個中成藥正式進入國際藥品市場。到2010年，我國中藥在國際中草藥市場的份額要從目前的3-5%提高到15%。
如何實現(xiàn)這個目標還是個非常值得深思的問題。目前以食品補充劑(Dietary Supplements)進入國際消費市場盡管受到的監(jiān)管較少，但面臨的市場競爭相當激烈。許多中藥品種還主要出現(xiàn)在唐人街的小店鋪，使用者也多是華人社區(qū)的成員。在最近十年里成百上千家美國、日本、韓國的華人以及其他國家的中、小公司“涌入”食品補充劑市場銷售中藥、植物提取物，而一些擁有全國甚至全球分銷網(wǎng)絡的大型制藥公司也積極參與進來瓜分保健品市場的份額。這使得食品補充劑促銷、廣告和分銷的投入越來越大，利潤越來越低。同時由于市場的增長和產品不良反應增多，消費者對良莠不齊的產品開始產生顧慮，F(xiàn)DA開始逐步加強監(jiān)管力度[7]。植物藥市場盡管受到FDA嚴格的監(jiān)管、需要較長的開發(fā)期，但它面臨的是成熟的市場和高額的投資回報、以及消費者和金融投資者的廣泛支持。應該說，我們只有將傳統(tǒng)中藥開發(fā)成植物藥使其進入西方的成藥市場，被主流社會所接受，才能對中藥國際化起到根本性的推動作用。鑒于美國文化較容易接受新事物，在疑難病癥的治療上對包括中藥在內的天然藥物期望較大，也鑒于美國市場按食品補充劑銷售的金額比西歐各國總和還大，在西方國家中我們應當選擇美國市場為突破口，將我們的植物藥推進去。
二.植物藥進入美國市場的策略和方法
美國FDA于2001年8月公布的“植物藥開發(fā)指南(草案)”(Guidance for industry: Botanical drug products)[9]對植物藥在美國上市提供了指導性文件。新方法的變化主要在于：首先，植物藥中單個植物或多個植物中存在的多組分化學物質無須進一步純化，無須對每一個組分加以分辨和進行藥效研究，也就是說經合理組方的復方中藥是可以接受的；其次，藥物化學、生產和控制(CMC)方面的要求被延伸到原藥材，也就是說植物藥中使用的藥材資源要符合GAP的要求；藥物的臨床前試驗的時間順序、范圍可作調整，部分臨床前評價工作可以與臨床研究同時開展甚至滯后于臨床；在植物藥評價中將使用有別于化學藥物的數(shù)據(jù)和觀察指標；如果該植物藥的制備和給藥方式與以前民間使用方法一致，對于小范圍的臨床研究申請，不要求臨床前毒理學研究。此外，植物藥獲美國FDA的臨床許可和新藥批準還將依據(jù)該植物藥以前的民間或臨床使用歷史-the past history；臨床范圍和規(guī)模-scales of the trial；該植物藥(從以前使用方劑到現(xiàn)有形式)的改變程度-the degree of modification (from past)和治療的新穎性-Dnovelty of the therapy。因此，植物藥在美國申請臨床需注意以下四個方面的工作，第一是收集好該藥物以前研究和使用情況的歷史資料 (evidence of prior use)；第二是完善從藥材種植到藥物制劑的所有化學、生產和控制等藥學資料 (detailed CMC information)；第三是把握好藥理和安全評價工作 (assurance from pharmacology / toxicology data)；第四是精心設計并正確操作好臨床研究計劃 (adequate and well-controlled clinical development plan)。我們認為，一個中草藥制劑作為植物藥進入歐美市場采用的工作策略應包括：(1)組織一個高效、多學科、擁有部分具備國外相關領域工作背景的人員參與的工作小組；(2)選擇西藥的治療弱項、中藥的治療強項作為產品立項基礎；(3)選擇簡單的中藥配方(單味或不超過四、五味的組方)，不宜選擇含動物藥的配方；(4)注意知識產權的保護，一旦確定了“候選”產品，應盡快將大致的組方、提取和制劑方法、中藥指紋圖譜及其相關內容、藥物使用方法等申請國外專利，在專利受理后立項；(5)盡量收集現(xiàn)有的中文臨床前和臨床資料；(6)制定合理、可行的開發(fā)方案；(7)爭取獲得國外制藥公司和金融機構的參與；(8)采用國際標準完成臨床前研究(包括CMC、安全性評價等)；(9)把握合適的時機向所在國藥品管理機構(如FDA)遞交IND (臨床申請)或 NDA(新藥證書)。在此基礎上，還應該考慮新藥開發(fā)時間長、耗資多，在向國際市場推出植物新藥的同時，更要重視和把握好兩個方面的工作：一是不論項目的起始資金有多少，隨著工作的推進，一定要建立持續(xù)的、強有力的融資能力、尤其是“境外”融資能力，確保新藥開發(fā)全過程具備充裕的資金支持；二是要借助國外公司資源使項目在境外“生根發(fā)芽”，新藥開發(fā)、注冊、生產和銷售中“本土化”程度高，項目才能盡快進入國際游戲規(guī)則和工作路線，成功希望也就越大。我國制藥企業(yè)以前的一些國際化嘗試均未獲得最終成功，可能是以上兩個方面工作沒有抓好。
三.中藥走向國際的實體?D?D跨國中藥企業(yè)
我國大小制藥企業(yè)有6300多家，其中中藥(含保健品)企業(yè)約占半壁江山。大多數(shù)的中藥企業(yè)在國內由于規(guī)模小，市場份額低，自身尚面臨生存問題，無法奢望走出國門參加國際競爭。較大的中藥企業(yè)年銷售額在二、三十億人民幣左右，相當于國際大型制藥企業(yè)年銷售額的百分之幾。這樣的企業(yè)很難真正地在國際市場上有所作為。中國科學院在2001年的《高科技發(fā)展報告》[10]中對中國醫(yī)藥制造業(yè)的競爭潛力進行分析并指出，中國醫(yī)藥工業(yè)企業(yè)在運行狀態(tài)、技術投入、創(chuàng)新活力等方面與國際企業(yè)存在較大的差距。2000年，我國全國用于藥物R&D的費用為5億美元，而輝瑞(Pfizer)公司用于藥物R&D的費用為50億美元，Glaxo Wellcome為35億美元，美國藥物生產商聯(lián)合投資用于R&D的費用為264億美元[10]。最近輝瑞公司和法瑪西亞兩強合并，合并后的年銷售收入將達到480億美元，R&D年投入超過70億美元[11]。由此可見，我國和國際知名制藥企業(yè)相比，在R&D上的投資相差甚遠。
我們要培育年銷售額超百億人民幣的大型中藥企業(yè)集團，實現(xiàn)中藥產業(yè)的規(guī)?；?、集約化生產。采用資本運作的手段，通過兼并、改組、聯(lián)合等方式實現(xiàn)企業(yè)規(guī)模的高速擴張，用幾年的時間逐步實現(xiàn)工藝規(guī)范化、質量標準化、產品規(guī)?；?，形成若干個以科技為先導、新產品為依托、有國際市場競爭力的中藥產業(yè)集團。同時要求這些大型企業(yè)集團要增強國際競爭的觀念，逐步加大開拓國際市場的力度，逐步在國外建立或合作建立中藥研發(fā)和生產經營機構以及中醫(yī)院；要以產品為中心，發(fā)展大品種，開辟大市場；要實施名牌戰(zhàn)略，實施國際化戰(zhàn)略，向歐美國家要市場，要效益，從而真正地把我國的中藥帶進西方國家，“登堂入室”。
四.中藥走向國際的支持系統(tǒng) -現(xiàn)代中藥合同研究機構(CRO)
我國中藥現(xiàn)代化的科研體系?D?D現(xiàn)代中藥評價體系，包括中藥篩選中心、中藥標準品研究開發(fā)中心及GLP、GCP中心等，目的是保證我國生產的中藥產品達到國際認可的水平。在現(xiàn)代中藥評價體系中所有的工作可以與國際“接軌”，由國際化的中藥合同研究機構來完成。合同研究機構(Contract Research Organizations, CROs)作為一個新興的行業(yè)，80年代初起源于美國。當時，隨著美國FDA對新藥研究開發(fā)管理法規(guī)的不斷嚴格和完善，使得藥品的研究開發(fā)過程也相應地變得更為繁瑣、更為耗時且費用也更高。制藥企業(yè)逐漸面對來自投資風險、時間、技術更新、成本等多方面的種種壓力。CRO正是以其特有的優(yōu)勢為制藥業(yè)提供技術支持和專業(yè)化服務。目前CRO在美國已發(fā)展到300多個，而歐洲約有150多個。一些國際CRO還在世界幾十個國家建立了分支機構，形成了很強的IT系統(tǒng)，并具有了組織實施全球性臨床試驗的能力和經驗。據(jù)統(tǒng)計，1995年在美國52%的臨床研究項目中有CRO參與承擔了不同的工作。1998年，美國投入新藥臨床研究的費用達187億美元，而其中35.5億美元的工作由CRO承擔完成，約占費用總額的20%[12]。
在我國建立國際水平的中藥CRO將為醫(yī)藥工業(yè)尤其是中藥行業(yè)的高速、持續(xù)增長提供一個根本性的保障系統(tǒng)。CRO將以國際標準為我國中藥原料(藥材、飲片、植物提取物)和中成藥出口提供技術支持和國際準入保障，從而推動醫(yī)藥外向型經濟發(fā)展；以國際水平的服務幫助國外醫(yī)藥企業(yè)來我國建立研究和加工基地，從而有效吸引外資；以高質量規(guī)范化的研究提高新藥開發(fā)的成功率，從而降低我國企業(yè)投資風險，使之在愈加激烈的市場競爭中獲勝。我們的中藥CRO其定位應是：建立國際水平的CRO實體，由一流的人才管理和運行，所有實驗室符合國際GLP規(guī)范，中藥臨床前研究經美國FDA認證；其業(yè)務重點：(1)為國內醫(yī)藥企業(yè)尤其是中藥企業(yè)赴歐、美市場開發(fā)和申報新藥、醫(yī)療器械、非專利藥(Generic Drugs)承擔臨床前研究，包括藥劑學、藥理(藥效 + 藥物代謝 +藥物動力學)、安全性評價、分析和質量控制；(2)為國內醫(yī)藥企業(yè)向國際市場出口藥材、醫(yī)藥原料、植物提取物、功能食品建立標準化的質量指標、提供分析和質檢報告以及有關認證；(3)為國外制藥企業(yè)包括天然藥物企業(yè)提供在中國本地化的全方位專業(yè)化服務。中藥CRO的主要經營管理人員以及技術骨干將由具有實際工作經驗的海外歸國專業(yè)人員(藥學、藥理、臨床、IT)；具有國內、外制藥領域工作經驗的項目經理；國內知名研究機構具有承擔項目經驗的骨干；涉外工作經驗的律師、會計師；高水平翻譯、文員等組成。我們的中藥CRO應具備以下專業(yè)化優(yōu)勢：(1)通曉我國以及一些發(fā)達國家政府有關藥品的管理法規(guī)和實施細則；(2)了解藥品臨床前和臨床試驗的國際慣例和指導原則；(3)在多個學科領域從事藥品臨床前試驗的經驗；(4)選擇研究者組合制定有效可行的試驗計劃；(5)按國際化標準操作程序組織實施臨床前試驗；(6)試驗過程中實施質量控制和質量保證；(7)對臨床前和臨床試驗結果進行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析；(8)按照符合規(guī)范要求起草試驗總結報告；(9)按商業(yè)化運作規(guī)律和國際慣例高水平、高質量完成所承接項目。中藥CRO將通過建立標準化的質量指標和嚴格的質量檢驗提升我國出口藥材和其他原料的國際地位；為在海外開發(fā)植物藥產品提供規(guī)范的臨床前研究資料和其他技術支持；通過與國際天然藥物科研機構的合作，有效提升中藥在國際的知名度，影響國際天然藥物的研究方向，提高中藥的國際研究水平，為中藥走向國際提供一個根本性的保障系統(tǒng)，加快我國中藥進入國際市場的步伐。目前，一些企業(yè)，如三九集團、中新藥業(yè)、天士力集團和綠葉集團等已經建立了自己的研究機構，并花巨資用于人才引進、購置設備和科研開發(fā)等。但還應在行業(yè)范圍內建立一批國際水平的中藥合同研究機構。
四.結語
據(jù)WHO統(tǒng)計，全世界有大約40億人使用中草藥。中藥的國際化潛力巨大，中藥產業(yè)是我國最具有國際比較優(yōu)勢的產業(yè)[13-16]。中藥國際化是一個整體概念，它包含著文化國際化、標準國際化、產品國際化三大內涵，是一個需要多方關注、共同參與的目標，雖然當前還面臨著很多困難和不利條件，但是，只要我們能客觀冷靜地分析問題，扎扎實實地走好國際化的每一步，中藥國際化的目標一定能實現(xiàn)。未來中國中醫(yī)藥產業(yè)的競爭對手將來自于三個方面：其一為美國，美國為植物藥消耗量最大的國家，目前已建成了數(shù)十個規(guī)模較大的植物藥生產企業(yè)，如TwinLabs、GNC等既有國際資源、生產與開發(fā)能力，又有銷售網(wǎng)絡連鎖店的大型植物藥集團公司。其二為西歐，如德國、英國等國家，他們素有使用和生產植物藥的習慣，具備雄厚的資金、開發(fā)能力和先進的生產技術設備，在國際草藥市場上很有競爭力。其三為日、韓兩國，他們都是中藥(漢方藥、韓藥)生產國，其產品結構與中國類似，但其生產技術、基礎研究和質量控制等方面都優(yōu)于中國。中藥走向國際，要靠高質量的植物藥產品、國際水準的中藥研究機構、素質高和實力強的中藥企業(yè)，但歸根結底還是靠企業(yè)。只有中藥企業(yè)走向國際，中藥品種才能走向國際。而只有中藥品種走進國際市場，才可能有真正意義的中藥國際化。
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