提及肺癌的靶向用藥基因檢測，大家都會想到EGFR和ALK。
只有部分人（學(xué)霸·專家·摩羯座·處女座）會注意指南附表中的MET。
這些改變的背后藏著什么呢？
近兩年，MET的靶向治療獲得了突破性的研究進(jìn)展。
新鮮出爐的2016非小細(xì)胞臨床實踐指南(NCCN）將原來的“MET擴(kuò)增”改為闡述更加詳細(xì)的“高水平的MET擴(kuò)增或外顯子14跳躍突變”。
01
MET簡介編碼MesenchymalEpithelialTransition(MET)的基因位于人類7號染色體的長臂上，是肝細(xì)胞生長因子（HGF）的受體，與多種癌基因產(chǎn)物相關(guān)。
MET基因突變被認(rèn)為是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中細(xì)胞癌變的驅(qū)動基因，其突變比率占NSCLC的~7%。
MET突變類型有擴(kuò)增、突變和外顯子跳躍突變等。
MET和表皮生長因子受體(EGFR)在非小細(xì)胞肺癌中通常是共同表達(dá)和激活，在對EGFR抑制劑抵抗的EGFR陽性肺癌患者中經(jīng)常檢測出MET擴(kuò)增陽性。
朕早就知道了！
02
MET高水平意義
MET擴(kuò)增有兩種方式：1）7號染色體整條擴(kuò)增；2）僅MET基因擴(kuò)增。只有后者是致癌的驅(qū)動突變。MET的檢測不僅需要檢測拷貝數(shù)，還需要檢測7號染色體的著絲粒數(shù)。
依據(jù)MET/CEP7比率（MET拷貝數(shù)與7號染色體著絲粒數(shù)的比值）的數(shù)值范圍，MET擴(kuò)增被分低、中、高三個水平：
1)1.8~2.2低水平；
2)2.2~5中等水平；
3)5及以上高水平。
2014年ASCO年會上報道的一項臨床研究結(jié)果顯示MET擴(kuò)增低、中、高水平緩解率的差異顯著，分別為0%，17%和67%。
NCCN指南建議MET擴(kuò)增陽性的患者使用克唑替尼(一種多靶點抑制劑)，可很好的抑制MET活性。
因此指南的更新（高水平MET擴(kuò)增）也就很好理解了。
然而，為什么對于不同水平的MET，克唑替尼的療效迥然不同？潛伏其后的生物學(xué)機(jī)制令研究者百思不得其解……
03
生物學(xué)機(jī)制2015年6月Nature上發(fā)表了一篇文章，正好對這一現(xiàn)象做出合理解釋。
MET靶向藥抑制了MET激酶活性，可治療癌癥，然而同時使中性粒細(xì)胞對癌細(xì)胞的免疫作用受到阻斷，治療作用的一增一減，使得MET抑制劑難以獲得理想的治療效果。MET靶向療法的這種缺陷被喻為：阿喀琉斯之踵（形容弱點）。
總的來說MET擴(kuò)增高水平才對克唑替尼敏感可以從兩個方面來解釋：
1）MET擴(kuò)增水平高，往往對應(yīng)著瘤細(xì)胞為MET依賴型，反之中度和低度的MET擴(kuò)增患者則不然；
2）中度和低度的MET擴(kuò)增患者使用克唑替尼，會抑制中性粒細(xì)胞的免疫作用。
04
外顯子14的跳躍突變
新指南中，“MET擴(kuò)增”改為闡述更加詳細(xì)的“高水平的MET擴(kuò)增或外顯子14跳躍突變”。
MET外顯子14的跳躍突變（縮寫METex14）在3%左右的肺腺癌中出現(xiàn)，外顯子14的mRNA剪接位點發(fā)生缺失突變，使整個14外顯子發(fā)生跳躍性剪接，最終成為致癌因子。
METex14
跳起來，我一個人
玩得更嗨~~~
2015年CANCERDISCOVERY發(fā)表了兩篇相關(guān)的報道，因此NCCN指南增加METex14就很好理解啦~~
如此就完成了解析MET最新更新的內(nèi)容，如果有部分人（學(xué)霸·專家·摩羯·處女座）想追溯原文獻(xiàn)，請參考：
[1]NCCNGuidelines:Non-SmallCellLungCancerVersion1.2016
[2]NCCNGuidelines:Non-SmallCellLungCancerVersion7.2015
[3]ASCOAnnualMeeting.Abstract8001.PresentedJune2,2014.
[4]Nature2015;522:349–353(doi:10.1038)
[5]JThoracOncol2011;6:942-946.
[6]JClinOncol2014;32(Suppl5):Abstract8001.
[7]CancerDiscov2015;5:850-859.
[8]CancerDiscov2015;5:842-849.
