研究已經(jīng)證實(shí)一線及二線的治療要優(yōu)于最佳支持治療，但三線以上的治療選擇目前仍存在爭(zhēng)議。
本文回顧分析了之前的研究數(shù)據(jù)，全面對(duì)比總結(jié)了非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的三線以上治療方案，以饗醫(yī)師。
三線化療目前都是一些單中心小樣本的研究，患者一般接受了多種治療且身體狀況良好，以下是研究生存數(shù)據(jù)（點(diǎn)擊圖片可查看大圖）
三線化療一般有效，多藥聯(lián)合或單藥化療都受到高毒性的限制。最重要的預(yù)后因素是患者的 PS 評(píng)分，目前尚無(wú)臨床或生物因子可預(yù)測(cè)哪些患者更能從化療中獲益。
1. EGFR-TKI 三線治療
多項(xiàng)試驗(yàn)表明，EGFR-TKI 的作用一般，但考慮了臨床因素（不吸煙、女性）、組織類型（腺癌）、生物學(xué)特性（EGFR突變狀態(tài)）等因素，此治療可能使經(jīng)篩選的 NSCLC 患者獲益。
副作用是可控的，主要是皮疹皮炎、腹瀉。
2. 抗 VEGF 三、四線治療
目前有幾種 NSCLC 的抗血管生成抑制劑正在研究中。
VEGFR 抑制劑的有效性可能不如解救治療，無(wú)論是單抗還是與其他靶向藥物聯(lián)用，均增加了不良反應(yīng)，雖然發(fā)生率較低但存在嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。
3. 多靶點(diǎn)抑制劑三、四線治療
目前多靶點(diǎn)抑制劑在 NSCLC 的三線以上治療效果似乎不佳，而且有著較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
ROS1、RET 以及 FGFR1 治療
與 ALK 基因相似，ROS1 以及 RET 的染色體基因重排成為了一種新的治療靶點(diǎn)，ROS1 以及 RET 的重排概率為 1%-2%。
ROS1 重排：可能是一種驅(qū)動(dòng)基因形式?；颊咭话銥槟挲g較輕、無(wú)吸煙史、亞裔人、進(jìn)展期腺癌?？诉蛱婺峄蚴?EML4-ALK 基因重排的患者獲得顯著臨床緩解。
RET 重排：RET 是一種原癌基因。RET 重排與 EGFR、KRAS、ALK、HER2、BRAF 基因突變一般互相排斥，提示 RET 融合可能是 NSCLC 獨(dú)立的促癌基因。RET 陽(yáng)性的患者大多數(shù)是不吸煙、年輕、腺癌，腫瘤更小、分化更差。凡德他尼、cabozantinib 等或有效。
FGFR1 擴(kuò)增：未來(lái)或?yàn)橐环N肺鱗癌靶向治療的手段。
1. 治療性疫苗（Belagenpumatucel-L）
Belagenpumatucel-L 是一種細(xì)胞疫苗。
2006 年，Nemunaitis 教授等報(bào)道了一項(xiàng)此疫苗治療的經(jīng)驗(yàn)，75 例 II-IV 期的 NSCLC 患者有 19 例都接受了至少 3 線化療，實(shí)驗(yàn)性疫苗治療結(jié)果顯示 ORR 為 15%。目前試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)入 III 期，一起期待最終結(jié)果吧。
2. 抗 PD-1 藥物
nivolumab：IgG4 PD-1免疫節(jié)點(diǎn)調(diào)節(jié)劑。I 期試驗(yàn)中，在接受多線治療的 NSCLC 患者中療效可觀；鱗癌/非鱗癌 NSCLC 患者中位 OS 為 9.5/14.5 個(gè)月?；诖私Y(jié)果的幾項(xiàng)測(cè)試不同方案藥物效果的試驗(yàn)都在進(jìn)行中。
MK-3475：IgG4 單克隆抗體。38 例接受過(guò)系統(tǒng)治療的 NSCLC 患者使用 10mg/kg 每三周一次的方案，中期分析顯示 ORR 為21%，最大的療效在第 9 周。
3. 抗 PD-L1 藥物
BMS0936559、MPDL3280A：I 期臨床試驗(yàn)結(jié)果都尚可，評(píng)估緩解率的 II 期試驗(yàn)正在進(jìn)行中，常見副反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)（40%-60%）。
目前為止，在臨床治療之外可選用的方案可能很少，尤其是之前從未用于臨床的化療藥或靶向藥等。
進(jìn)展期 NSCLC 行三、四線治療的適應(yīng)癥在不斷地增加。多學(xué)科綜合治療對(duì)于患者十分重要，需要根據(jù)患者的身體狀況來(lái)評(píng)估是需要僅接受最佳支持治療還是聯(lián)用抗腫瘤藥治療。
盡管生物學(xué)分析可用來(lái)鑒別患者是否存在靶向治療的靶點(diǎn)，也應(yīng)當(dāng)采用影像學(xué)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者的復(fù)發(fā)以及解救治療開始的時(shí)機(jī)，以避免長(zhǎng)期靶向治療帶來(lái)的不良反應(yīng)。
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