骨質疏松癥是一種因骨量低下、骨微結構破壞,導致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。骨質疏松性骨折增加了患者的病殘率和死亡率,尤其是髖部骨折與患者死亡率升高密切相關。
關于骨質疏松癥高危人群及患者的診治,歐洲和美國分別頒布了權威性的指導意見。2008年美國國家骨質疏松癥基金會公布了《骨質疏松癥預防與治療臨床醫(yī)師指南》(下簡稱NOF指南)。歐洲骨質疏松癥和骨病基金會(簡稱國際骨質疏松癥基金會,IOF) 則于2007年對其1997年版《絕經后骨質疏松癥診斷與管理歐洲指導意見》進行了更新(下簡稱IOF指南),刊登于《國際骨質疏松》(Osteoporos Int)雜志上。本文僅就兩部指南中關于骨質疏松癥治療、特別是涉及雙膦酸鹽應用的問題,作一扼要闡述。
目前,骨質疏松癥的診斷仍基于骨密度(BMD)測量的結果,該結果可以用絕對值(g/cm2)表示,也可通過與同性別、同種族正常青年人BMD的比較值(T值)來表示。
對于絕經后女性和50歲及以上的男性,參照WHO診斷標準,基于雙能X線吸收法(DXA)測定髖骨或脊柱的BMD值低于同性別、同種族健康成人的骨峰值不足1個標準差屬正常;降低1~2.5個標準差之間為骨量低下(骨量減少);降低程度等于和大于2.5個標準差為骨質疏松;骨密度降低程度符合骨質疏松診斷標準、同時伴一處或多處骨折為嚴重骨質疏松。通常用T值表示,即T值≥-1.0為正常,-2.5<T值<-1.0為骨量減少,T值≤-2.5為骨質疏松。
骨質疏松癥高危人群的藥物治療“門檻”
NOF指南對臨床醫(yī)師做出了診斷和治療的推薦意見,其中包括對65歲及以上的女性和70歲及以上的男性、以及雖未達到上述年齡但具備骨質疏松危險因素的人群進行BMD檢查。
絕經后女性和 50 歲以上男性伴有以下情況時,應當接受藥物治療:① 已發(fā)生(臨床或形態(tài)學)髖骨或椎骨骨折者;②既往其他部位骨折史和低骨量(股骨頸、全髖或椎體 T 值在-1.0~-2.5 之間); ③DXA示股骨頸、全髖或脊柱T值≤-2.5,除外繼發(fā)原因;④低骨量(股骨頸、全髖或椎體 T 值在-1.0~-2.5 之間)伴有導致骨折風險增加的繼發(fā)因素(如使用糖皮質激素或制動患者);⑤低骨量(股骨頸、全髖或椎體 T 值在-1.0~-2.5 之間)和使用WHO評估骨折絕對風險工具判定的10年髖部骨折可能性≥3%或10年所有骨質疏松相關骨折可能性≥20%者。
骨質疏松癥患者的治療方案
兩份指南都指出,對于骨質疏松癥患者的管理包括一般措施和藥物治療。除目前推薦的一般措施,如適當的負重鍛煉、避免跌倒、營養(yǎng)(包括維生素D和鈣劑)補充、避免吸煙和酗酒等,還應給予患者有效的藥物治療。
NOF指南明確列舉了目前獲美國FDA批準用于絕經后女性骨質疏松癥預防和(或)治療的藥物,包括雙膦酸鹽、降鈣素、雌激素類藥物、選擇性雌激素受體調節(jié)劑、甲狀旁腺激素[PTH (1-34), 特立帕肽]。有關上述藥物對于降低骨折風險益處的研究數據大多來自絕經后女性骨質疏松癥患者。
雙膦酸鹽藥物療效概述
作用機制 雙膦酸鹽在體內與體外均與骨羥磷灰石有很強的親合力,這是此類藥物臨床應用的基礎。它們對骨吸收有強抑制作用,通過減少破骨細胞的形成、降低活性、并促進其凋亡而發(fā)揮療效。
藥品種類及代謝特點 美國FDA批準用于絕經后骨質疏松癥預防和(或)治療的雙膦酸鹽藥物包括阿侖膦酸鈉, 阿侖膦酸鈉加維生素D, 伊班膦酸, 利塞膦酸鈉、利塞膦酸鈉加碳酸鈣500 mg, 唑來膦酸(一種靜脈給藥的雙膦酸鹽制劑)。其中阿侖膦酸鈉 70 mg 每周一次和利塞膦酸鈉 35 mg每周一次是目前全球最常用的雙膦酸鹽制劑。
口服雙膦酸鹽的生物利用度很低,吸收率往往僅為口服劑量的1%~3%, 并受食物、鈣劑、鐵劑、咖啡、茶和橙汁的影響。雙膦酸鹽迅速從血漿中清除,約50%沉積于骨,在骨中的半衰期很長,其余的隨尿液排泄。
雙膦酸鹽藥物的整體安全性良好?？诜p膦酸鹽可出現(xiàn)胃腸道不適,其中含氮雙膦酸鹽(如阿侖膦酸鈉)還可能引起食管炎,但極為罕見。靜脈注射含氮雙膦酸鹽可導致一過性的急性期反應如發(fā)熱、肌肉骨骼疼痛等,一般較輕微,可在隨后療程中減弱或消失。下頜骨壞死常見于接受高劑量雙膦酸鹽治療的腫瘤患者中,在骨質疏松治療中極為罕見,發(fā)生率約為十萬分之一,并且目前骨質疏松癥中雙膦酸鹽治療與下頜骨壞死的關系還未確定。
療效概述 NOF指南簡述了幾種常用雙膦酸鹽藥物的療效:① 對于既往發(fā)生過脊柱骨折的患者,阿侖膦酸鈉 3年治療將脊柱、髖骨和腕骨骨折發(fā)生率降低了約50%;對無脊柱骨折史的患者,阿侖膦酸鈉 3年治療將脊柱骨折發(fā)生率降低了48% ;② 伊班膦酸3年治療將脊柱骨折發(fā)生率降低了約50%;③ 對于既往發(fā)生過脊柱骨折的患者,利塞膦酸鈉3年治療將脊柱骨折發(fā)生率降低了41%~49%,非脊柱骨折發(fā)生率降低了36%。
關于靜脈注射雙膦酸鹽制劑唑來膦酸,在Ⅱ期臨床研究結果的基礎上,一項納入7500余例絕經后骨質疏松癥患者的大型Ⅲ期臨床研究最近完成。該研究評價了唑來膦酸每年1次單劑靜脈注射5 mg(注射時間至少15 分鐘)、連續(xù)3年的療效。結果顯示,與安慰劑組相比,唑來膦酸可將椎骨、髖骨和非椎骨的骨折發(fā)生率分別降低70%、41%和25%。另一項研究顯示,首次髖骨骨折后早期為患者靜脈注射唑來膦酸可降低再次骨折的風險和伴隨的死亡率。
與雙膦酸鹽有關的聯(lián)合及序貫治療
盡管將作用機制相同或不同的兩種抗骨質疏松癥藥物同時或序貫使用能否產生協(xié)同作用尚未被充分證實,IOF指南仍對此做出了闡述。
目前多數研究顯示,與單獨使用一種藥物相比,聯(lián)合使用兩種骨吸收抑制劑可使骨吸收下降更顯著,繼而導致BMD更顯著增加。但能否更進一步降低骨折風險尚待研究。如果在使用小劑量激素替代療法來緩解絕經期癥狀的有限療程內聯(lián)合使用雙膦酸鹽,可適當降低骨轉換率,而僅靠小劑量激素替代療法可能達不到這一效果。選擇性雌激素受體調節(jié)劑與雙膦酸鹽合用對骨并未顯示有害,但該聯(lián)合療法能否減少骨折發(fā)生、以及藥物經濟學前景如何仍有待研究。
有研究表明,PTH與阿侖膦酸鈉不需要聯(lián)合使用,因阿侖膦酸可能會降低PTH的療效。其他抗骨吸收藥物是否也會影響PTH效果還有待考證,而一些初步研究也證實選擇性雌激素受體調節(jié)劑及其他雙膦酸鹽(利塞膦酸)對PTH作用的抑制程度要弱于阿侖膦酸鈉。雖然抗骨吸收藥物與PTH的聯(lián)合使用缺乏臨床意義,但不可否認兩者序貫治療的價值。有數據表明,在PTH治療后使用選擇性雌激素受體調節(jié)劑或雙膦酸鹽藥物可以更好保留PTH對骨結構的有益作用。
結論與問題
指南主要集中在對絕經后女性以及50歲以上男性骨質疏松癥的預防、診斷以及治療方法的推薦與說明。雖然目前對于骨質疏松癥已有很多了解,但是更多問題仍然急需通過流行病學調查、臨床實踐、以及經濟學研究來解答。如:
◆ 如何通過無創(chuàng)手段更好地評價骨強度,以及更好地對骨折高危人群進行區(qū)分。
◆ 需要擴展WHO評估骨折絕對風險的工具,納入椎體骨密度信息。
◆ 如何提高青少年的峰值骨量。
◆ 防治骨質疏松癥有效鍛煉的關鍵因素如類型、強度、時間及頻率的確定。
◆ 如何明確并避免跌倒,以及導致骨質疏松骨折風險顯著增加的危險因素。
◆ FDA批準的抗骨質疏松癥藥物預防骨折風險及改善骨量的有效性是否有差異。
◆ 什么是制動患者最有效的抗骨質疏松癥方式。
◆ 抗骨吸收藥物應當使用多久,是否有長期的安全性問題。
◆ 聯(lián)合用藥是否有效?如果有效,應當什么藥物、什么時間聯(lián)合。
◆ 能否發(fā)現(xiàn)可以顯著提升骨量、使骨結構恢復正常的制劑。
我們將繼續(xù)努力探索以給予上述問題滿意答復,最終降低骨質疏松癥對健康的影響。
