高尿酸血癥和痛風
國外醫(yī)學內分泌學分冊2003年7月第23卷第4期
高尿酸(UA)血癥和痛風是嘌呤代謝障礙性疾病。UA結晶沉積到軟組織所致急性或慢性病變稱為痛風，其主要臨床表現(xiàn)是反復發(fā)作的關節(jié)炎和(或)腎病變。本文對高UA血癥和痛風病發(fā)病機制及治療的現(xiàn)狀和進展作一綜述。
1 流行病學
調查提示，近年來高血UA和痛風的陽性檢出率呈上升趨勢，但因地區(qū)、生活習慣、種族的不同而異，男性多于女性。對金門島30歲以上人群的研究發(fā)觀，高血UA發(fā)病率在男性是25.8％，女性15.0％；痛風病較少，男性11.5％，女性3％。在上海(1998)15歲以上人群中，高血UA發(fā)病率在男性為14.2％，女性7.1％；痛風在男性0.77％，女性0.34％。對沙特阿拉伯人的研究顯示，高血UA患病率為8.42％，但有痛風病史者為0％。痛風患病率隨增齡而增高，女性絕經(jīng)后發(fā)病率增高。在對天津422例痛風病人的研究中，60歲以上老年人占32.7％。
2 UA代謝及其生理作用
2.1 UA是人體細胞代謝及飲食中細胞內核糖核酸嘌呤代謝的終末產物。核糖核酸分解成嘌呤核酸，再轉化為次黃嘌呤、鳥嘌呤、腺嘌呤核苷酸。它們中部分被再利用，作為合成新核糖核酸的原料，剩余部分代謝成為UA。人和猿體內缺乏尿酸酶(uricase)，不能把UA轉化為無活性的尿囊素。人體每日產生的UA中2／3-3／4經(jīng)尿液排出，其余經(jīng)肝膽排入腸腔，被細菌分解。
2.2 UA的生理作用 以前認為，UA在人體內不參與生理功能。近年經(jīng)實驗室、活體和動物研究觀察到：①UA具有清除氧自由基和其他活性自由基的作用，有比抗壞血酸更顯著的增強紅細胞膜脂質抗氧化、防止細胞溶解凋亡的作用。②UA保護肝、肺、血管內皮細胞的DNA，防止細胞過氧化，延長其生存期，延緩自由基所引起的器官退行性病變。③延遲T、B免疫淋巴細胞和巨噬細胞的凋亡，維護機體的免疫防御能力。研究認為UA是人體內特有的天然水溶性抗氧化劑，哺乳動物在長期進化過程中，經(jīng)過一系列基因突變，進化為猿和人后，尿酸酶基因才完全失去活性，才能保持體液內較高的UA水平，這是一種進步。正常人血漿UA濃度為300μmol／L左右，而牛血漿UA僅為20 μmol／L，人類較牲畜壽命長，患增齡相關癌瘤較少，可能是因為有此優(yōu)勢。④Ringvold等檢測雞、火雞及牛眼前房水中UA的濃度，發(fā)現(xiàn)二禽中UA的濃度是牛的10倍；模擬二禽眼房水實驗表明其顯著吸收紫外線波長光譜。設想在高空飛行的禽類，眼內高濃度UA可能保護視網(wǎng)膜免受日光損傷。
血清UA低于120μmol／L稱為低UA血癥，是一種常染色體隱性遺傳性疾病，伴有眼畸形和肌痙攣。獲得性低UA血癥者，短期無癥狀，長期可能出現(xiàn)免疫功能低下。
3 高UA血癥和痛風的病理生理
高UA血癥主要病因是UA產生過多或腎排泄不足。
3.1 UA產生過多 原發(fā)性先天遺傳基因缺陷所致UA產生過多的病人，僅占15％-20％，多在幼年或青少年發(fā)病。繼發(fā)性者多因細胞增殖性或凋亡過快的疾病，例如白血病、溶血性貧血、癌瘤化療期。
3.2 腎排泄UA不足 近年研究認為這是本病的最主要病因。①高血壓、腎動脈硬化或脫水導致腎內血循環(huán)量不足；腎小球腎炎、糖尿病性腎病變均會致腎小球濾出UA減少而潴留在體內。②慢性酒精傷害、利尿藥、兩種抗結核病藥(吡嗪酰胺、乙胺丁醇)、非固醇類消炎鎮(zhèn)痛藥、小劑量阿斯匹林(小于300mg／d)、左旋多巴、煙酸或環(huán)孢菌素等均可使腎小管排泌UA減少。③遺傳性腎疾?。杭易逍杂啄旮?/span>UA性腎病(FJHN)是由于染色體16p11.2區(qū)的基因突變，幼年發(fā)病，低尿UA，高血UA；重度多囊腎的痛風多在中老年人中才發(fā)病。④代謝綜合征的基礎是胰島素抵抗，所致高胰島素阻礙腎近曲小管排泌鈉和UA，使UA潴留而呈現(xiàn)高血UA，而鈉潴留與高血壓相關；血循環(huán)中高濃度胰島素又與肥胖、脂代謝紊亂相互影響，故常見高血UA與高甘油三酯血癥和(或)肥胖共現(xiàn)。
UA是一弱酸，超過溶解度的尿酸鹽析出呈針狀結晶，特別容易沉積在溫度較低的遠側端肢體(例如足趾)和酸度較高的組織(例如運動后的肌肉、關節(jié)腔)。主要侵犯部位是關節(jié)的滑囊膜和關節(jié)軟骨、腎臟和皮下軟組織。關節(jié)腔中的尿酸鹽結晶被吞噬細胞、白細胞吞噬后，可破壞細胞的溶酶體等細胞器，釋放出蛋白水解酶、激肽、組胺、趨化因子等物質，引起局部血管擴張和滲透性增加、血漿滲出、白細胞集聚等炎癥反應；炎癥細胞釋放白介素(1L)-1、6，腫瘤壞死因子(TNF)等細胞因子，激活環(huán)氧化酶-2(COX-2)合成前列腺素類，更使炎癥范圍進一步擴大，組織被溶解侵蝕，表現(xiàn)為急性痛風性關節(jié)炎。多次復發(fā)可造成骨質穿鑿狀破壞，結締組織增生，形成骨性腫大、活動障礙、畸形和局部骨質疏松。大量尿酸鹽結晶沉積成為結節(jié)狀硬結，稱為痛風石，在皮下可破潰流出白堊樣物質。尿酸鹽通過腎臟排出時，可沉積在腎間質，引起間質性腎炎，UA性腎病，可沉積成尿路結石，引起腎阻塞，晚期可引起腎小管萎縮、間質纖維化，不堅持治療的痛風患者約1／4死于腎功能不全。
高血UA亦可損傷血管內皮細胞、血小板及其他體細胞，促發(fā)心血管疾病等。臨床發(fā)現(xiàn)很多疾病在病情嚴重或急性期伴血UA升高，病情穩(wěn)定或好轉后正常。因此，有認為UA水平持續(xù)不下，可作為病重或預后差的標志。
4 防治
痛風性關節(jié)炎的防治目的主要有3個，即終止急性發(fā)作、防止復發(fā)以及預防和逆轉UA結晶沉積引起的并發(fā)癥。 因此，調整飲食成分，多飲水；急性期休息，發(fā)作間期適當運動；及時的藥物治療。
4.1 急性關節(jié)炎期治療 臥床休息，使用消炎止痛藥物，主要有4類，即解熱鎮(zhèn)痛藥、秋水仙堿、皮質素和其他止痛藥。
4.1.1 非固醇類解熱鎮(zhèn)痛藥 有較好的療效，對COX的抑制是其治療作用的基礎，也是其不良反應的基礎。COX有COX-1和COX-2兩種亞型，幾乎所有組織都有表達。COX-1為原生酶，其功能是合成生理活動所需的前列腺素，參與維持腸胃粘膜的完整性；COX-2為誘生酶，生理條件下表達量非常少，但在炎癥因子的誘導下，炎癥細胞產生COX-2增多，導致前列腺素E2等過量合成及聚集，加重炎癥反應和疼痛。傳統(tǒng)的非固醇類解熱鎮(zhèn)痛藥基本上是非選擇性地抑制COX-1和COX-2，最常使用的有消炎痛、雙氯芬酸鈉、布洛芬及其緩釋劑、扶他林、對乙酰氨基酚等。這類藥物有一定的副作用，包括過敏反應、消化道出血。有消化性潰瘍病史、腎臟疾病、肝臟疾病、心功能不全以及服用抗凝藥物的患者慎用。老年患者用藥后副作用相對明顯，也應當慎用。近年新上市的西樂葆(Celebrex，Celecoxib)和美絡昔康(Meloxicam)對COX-2具有較高的選擇性抑制作用，對胃腸道粘膜、腎臟的副作用較小，對急性關節(jié)炎療效很好。美絡昔康7．5 mg或西樂葆200mg，每日1或2次口服，短期應用。另外，也應注意過敏反應，消化道、腎臟和心臟的反應。
4.1.2 秋水仙堿 是最古老的治療痛風的藥物之一。經(jīng)典口服用法為0.5-1.0 mg，每1—2 h一次，直至出現(xiàn)副作用或劑量達到6mg為止，一般24h內見效。秋水仙堿起效快，但副作用大，80％以上的患者在治療劑量即可發(fā)生腹瀉，可引起出血性腸炎；每次0，5—1．0mg，每日3次，應用2、3d也有效。肝腎疾病、膽道梗阻或骨髓抑制患者均不宜服用。長期服用可抑制體細胞的正常分裂增殖，引起脫發(fā)、肌肉痛、白細胞減少、再生障礙性貧血等，有研究認為尚可致癌。
靜脈注射秋水仙堿對緩解急性痛風性關節(jié)炎及不能口服藥物的患者可能是最有效的方法，但容易發(fā)生嚴重的不良反應，可致急性腎功能衰竭，目前臨床醫(yī)生已很少使用，而用糖皮質激素代替。
4.1.3 糖皮質激素治療 1—2個關節(jié)嚴重受累的患者，適合采用關節(jié)腔內注射氟羥強的松龍或甲基強的松龍，大關節(jié)10—40mg，小關節(jié)5-20mg，不僅副作用小，而且可以在注射前進行關節(jié)腔穿刺，檢查UA結晶以利確診。多關節(jié)病變者可行肌肉注射氟羥強的松龍60mg或氟美松5-10mg，24 h后可重復一次，有時一次肌注氟羥強的松龍就可使病情緩解。病情輕者口服強的松，首日0.5 mg／kg，此后每日5 mg，口服不超過一周，停用或改用其他療法。
急性痛風性關節(jié)炎緩解后，為了阻止反復發(fā)作，需要降低血UA使其達到正常水平。
4.2 慢性關節(jié)炎的治療 目標是預防急性痛風性關節(jié)炎發(fā)作、保護腎臟、消除痛風石。方法是抑制UA合成，加速UA排出體外，把血UA降低至355μmol／L(6 mg／d1)以下。
4.2.1 抑制UA生成的藥物 別嘌呤醇可抑制黃嘌呤氧化酶，減少UA生成。別嘌呤醇劑量為每日0.2-0.6g，分次口服，維持量0.1-0.2 mg／d。此藥在痛風性腎病中也能使用；還能增強促UA排泄藥的療效，兩藥可同時用。急性尿酸性腎病的預防和治療方法是在化療或放療前5 d開始，每日口服別嘌呤醇0.3-0.8g，化、放療后改為0.1-0.2g，維持數(shù)日。此藥的副作用是胃腸刺激、皮疹、骨髓受抑制或肝損壞。腎功能不全患者用量減半。
4.2.2 促UA排泄的藥物 常用的有：磺酰類化合物——丙磺舒，每日0.75-1.5 g，分次口服。維持量為每日0.25-0.5 g；或磺酰吡唑，每次50-100mg，每日2—3次。小劑量阿斯匹林可以抵消磺酰類藥物的作用導致治療失敗，因此二者不宜同時使用。副作用與其他磺酰類相同。腎結石患者慎用此藥。
苯溴香豆酮(痛風利仙)，每日1次，每次50-100mg。維持量為50mg，每日或隔日1次。此藥抑制腎小管回吸收UA的作用強，副作用小，偶有惡心、腹脹或腹瀉。
以上兩類藥物作用最強，數(shù)天內血UA可降到正常，需減量維持3-6個月后方可停藥。腎結石患者慎用。
4.2.3 增加尿路中UA的溶解度，促進UA結石溶解 可以每次餐前口服碳酸氫鈉或枸櫞酸鉀，調整劑量、保持尿pH在6.0-6.8。急性尿酸性腎病期可持續(xù)靜脈點滴乳酸鈉或碳酸氫鈉等滲溶液，保持尿pH在7-8之間，7 d為一療程。
4.2.4 其他藥物 治療高血壓的血管緊張素Ⅱ受體2型(AT2)拮抗劑氯沙坦可降低腎小管回吸收UA，其療效已在動物實驗、臨床研究中得到證實。Prakash等用轉染尿素酶基因的人工細胞經(jīng)胃治療實驗性高UA動物，療效顯著，是前景看好的新治療途徑。
4.3 痛風性關節(jié)炎發(fā)作間期 關節(jié)炎不發(fā)作的持續(xù)時間可達數(shù)月至數(shù)年，發(fā)作時血UA才升高。也有高血UA持續(xù)一生而從來沒有痛風病癥狀者。對無癥狀高UA血癥是否進行降低UA的治療至今仍有不同的看法。近來認為UA作為人類特有的一種抗氧化劑，如果未發(fā)生過痛風性關節(jié)炎或腎臟損害，就不必長期服用降低UA的藥物，但應當注意調整飲食，減少嘌呤的攝入，限制飲酒和慎用某些藥物，定期測驗血、尿的UA水平，保持血UA水平在350umol／L左右，尿UA低于800mg／24 h。因為長期高UA血癥、痛風石會造成腎、心、血管的損害，待病變明顯時，已不易治愈。對心肌梗死、腦卒中等重病，所伴高UA血癥可能是代償增加，具有一定保護性，原發(fā)疾病好轉后可自然恢復正常，不必急于處理。但引起痛風病發(fā)作者，應該用降UA藥物。
4.4 其他治療 可手術剔除皮下的痛風石。痛風性腕管綜合征的治療以手術快速減壓為主，無須剝除痛風石，如過分剝除反而可能引起肌腱粘連。體療或理療治療關節(jié)活動障礙。治療并發(fā)癥，原發(fā)病。
