類固醇糖尿病的臨床研究
邢小燕，李光偉
(中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100029)
類固醇糖尿病是指由于體內(nèi)糖皮質(zhì)激素(GC)過(guò)多(腎上腺皮質(zhì)過(guò)度分泌或外源給予)所導(dǎo)致的一種糖代謝障礙，在糖尿病分型中屬于繼發(fā)范疇。與2型糖尿病相比，類固醇糖尿病有其自己的臨床和治療特點(diǎn)。在重癥急性呼吸綜合征(SARS)襲擊人類的今天，關(guān)注類固醇糖尿病的臨床研究進(jìn)展，有其重要的現(xiàn)實(shí)意義。
1 類固醇糖尿病的病理生理基礎(chǔ)
GC是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌的類固醇激素，屬21碳甾體。GC的命名是因?yàn)樗鼘?duì)糖代謝有重要影響，另外，它在調(diào)節(jié)脂肪、蛋白質(zhì)和水鹽代謝，維持各組織器官的正常生理功能，減輕過(guò)度的應(yīng)激反應(yīng)上也發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用，是維持生命所必需的激素。GC升高血糖的經(jīng)典機(jī)制主要是：(1)刺激肝糖原異生。包括提高肝糖原異生關(guān)鍵酶——葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)的活性，促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)分解釋放氨基酸及脂肪分解釋放游離脂肪酸，從而增加肝糖原異生的底物等。(2)抑制外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)高濃度GC不僅能抑制胰島素與其受體結(jié)合，還能損傷外周組織胰島素受體后葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的作用。(3)增加肝糖原合成。GC的這一作用是通過(guò)提高肝糖原合成酶的活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的。(4)對(duì)胰升糖素、腎上腺素及生長(zhǎng)激素的升糖效應(yīng)有“允許”和“協(xié)同”作用。GC的升糖作用與胰島素的降糖作用相拮抗，在正常情況下，二者相互協(xié)調(diào)共同發(fā)揮 著調(diào)節(jié)血糖的機(jī)能。當(dāng)GC過(guò)低時(shí)，機(jī)體會(huì)發(fā)生低血糖，過(guò)多時(shí)，可拮抗胰島素作用——即產(chǎn)生胰島素抵抗，最終導(dǎo)致糖耐量受損、糖尿病。
2 類固醇糖尿病的臨床特點(diǎn)
庫(kù)欣綜合征(促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性或非依賴性)患者由于腎上腺皮質(zhì)過(guò)度分泌GC，約30％—40％發(fā)生糖尿病。在臨床上，由于GC具有減輕感染性和非感染性炎性反應(yīng)、減少滲出、免疫抑制、抗休克、抗毒素等藥理作用，被廣泛應(yīng)用于治療免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及造血系統(tǒng)的疾病等。但是，GC的藥理特性恰是一把“雙刃劍”，在發(fā)揮治療
作用的同時(shí)，也可能產(chǎn)生一系列副作用如并發(fā)糖尿病、各種感染、骨質(zhì)疏松、消化道潰瘍等。有關(guān)應(yīng)用GC后糖尿病的發(fā)生率因病情、研究例數(shù)、劑量和療程的差異而報(bào)道不同，約在10％—40％左右。
GC導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生過(guò)程具備與2型糖尿病發(fā)病相似的一些特點(diǎn)，即胰島素抵抗—B細(xì)胞功能受損-糖耐量減低(1GT)／糖尿病兩步曲，但與2型糖尿病相比也有不同之處。
2.1 病情發(fā)展較快，且具有可逆性 —些模擬研究顯示，非生理劑量的GC可很快對(duì)人體正常的胰島素分泌功能和糖代謝造成損害。如有報(bào)道健康志愿者口服強(qiáng)的松龍30 mg／d，6 d后即可產(chǎn)生空腹胰島素脈沖分泌節(jié)律受損和第一時(shí)相胰島素高分泌。另有研究利用高胰島素-正葡萄糖鉗技術(shù)發(fā)現(xiàn)，10例健康志愿者口服地塞米松(4 mg／d)，4 d后，空腹及口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTF)2 h血漿胰島素水平與基礎(chǔ)值相比分別升高了2.3倍和4.4倍，而葡萄糖清除率下降了34％，同時(shí)血漿游離脂肪酸、瘦素水平也明顯升高。
研究報(bào)道臨床上GC誘導(dǎo)糖尿病發(fā)生的平均時(shí)間為6周，但也可以發(fā)生在治療的任何時(shí)候。我們分析了我院收治的132例SARS患者的臨床資料，結(jié)果顯示這些既往無(wú)糖尿病史的病例在GC治療期間約36.3％發(fā)生了糖尿病，發(fā)生糖尿病的平均天數(shù)為17.5 d，最短為7.7 d。
根據(jù)GC的藥代動(dòng)力學(xué)，其致高血糖的作用多在停藥48 h／后明顯削弱甚至消失，臨床上常?？梢钥吹?/span>GC減量或停用以及庫(kù)欣綜合征患者祛除病因后糖尿病逐漸緩解，未緩解者往往提示病情不可逆轉(zhuǎn)。
2.2 類固醇糖尿病發(fā)生的相關(guān)因素 GC的劑量和療程與糖尿病發(fā)生密切相關(guān)。但無(wú)論是在正常人還是在病例研究中，均發(fā)現(xiàn)GC劑量似乎是更重要的影響四素，有研究將20例健康志愿者隨機(jī)分在地塞米松高劑最組(6mg／d，d)和低劑量組(2 mg／d，3d)，每組10例．采用微小模型分析方法發(fā)現(xiàn)，與基礎(chǔ)值相比．胰島素敏感性在高劑量組和低劑景組分別下降了69％和46％，葡萄糖清除率和胰島素敏感性×胰島素曲線下面積(反映胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和抑制肝糖生成的一個(gè)指數(shù))下降僅發(fā)生在高劑量組，而在低劑量組無(wú)明顯變化，結(jié)果顯示GC對(duì)糖代謝的損害與其劑量有關(guān)。在一項(xiàng)對(duì)GC的大樣本病例對(duì)照研究中(n=ll855)發(fā)現(xiàn)，氫化考的松每日增加40 mg、80mg、120 mg，>120 mg，則糖尿病發(fā)生的危險(xiǎn)分別增加1.77倍、3.02倍、5.82倍、10.34倍。
器官移植后糖尿病(PTDM)是GC抗排異治療中發(fā)生的主要副作用之一．有人分析了173例腎移植10周后患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)該人群中ICT發(fā)生率為31％，PTDM的發(fā)生率為18％，多因素分析顯示強(qiáng)的松龍日劑最與PTDM和IGT的發(fā)個(gè)獨(dú)立正相關(guān)。在風(fēng)濕病的治療中也顯示了GC劑量與類固醇糖尿病發(fā)生強(qiáng)烈相關(guān)的趨勢(shì)。
在我院132例SARS患者的臨床資料中，甲基強(qiáng)的松龍日最大劑量組(>160 mg/d)發(fā)生糖尿病的幾率為最小劑量組(≤80 mg／d)的5倍(64.7％vs13％，p<0.05)，療程≥3周組為≤3周組的3.6倍(61.9％vs17.4％，P≤0.05)，而每日平均劑最＜90mg同時(shí)療程<15d的患者糖尿病發(fā)生率僅為10.5％。多因素分析在調(diào)整了年齡、性別因素的影響后，發(fā)現(xiàn)僅激素日最大劑量與糖尿病的發(fā)生顯著相關(guān)。我們的研究表明日劑量過(guò)大和療程過(guò)長(zhǎng)都是發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)因素，但日劑量過(guò)大似乎更重要。
此外，研究發(fā)現(xiàn)年齡、糖尿病家族史、肥胖等2型糖尿病的易患因素對(duì)類固醇糖尿病的發(fā)生同樣有顯著影響，故老齡、陽(yáng)性糖尿病家族史及肥胖人群應(yīng)視為高危人群。在上述人群中，GC的應(yīng)用也是類固醇糖尿病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，選擇GC治療時(shí)要充分考慮風(fēng)險(xiǎn)／益處之比，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥，合理應(yīng)用。對(duì)于高危人群要慎用或不用，一旦應(yīng)用要加強(qiáng)對(duì)血糖的監(jiān)測(cè)。
2.3 類固醇糖尿病的血糖特點(diǎn) 一般來(lái)說(shuō)，常用的中效類GC制劑如甲基強(qiáng)的松龍作用最強(qiáng)的階段是在用藥后4～8 h，短效和長(zhǎng)效類GC制劑作用時(shí)間有所差別。在每日上午一次給藥的模式下，患者的血糖水平是以餐后升高為主，尤其是下午—睡前血糖難以控制，空腹血糖多為正?；蜉p微升高，因此早期診斷類固醇糖球病要注意查餐后血糖。嚴(yán)重者空腹和餐后血糖水平均明顯升高。臨床上除針對(duì)性治療外，將全日GC劑量分為上，下午兩次使用也是避免下午血糖過(guò)高的一個(gè)好方法。
較大劑量GC治療的患者約在10—14d其內(nèi)源性皮質(zhì)醇分泌完全被抑制，患者體內(nèi)從04:00—l0:00既無(wú)內(nèi)源性也無(wú)外源性皮質(zhì)激素的作用，在此期間由于無(wú)皮質(zhì)激素的糖異生作用而發(fā)生低血糖者并非少見(jiàn)，其原因是所用的口服降糖藥或胰島素的作用時(shí)間超過(guò)了GC所產(chǎn)生的抗胰島素作用時(shí)間。因此，在治療較大劑量、長(zhǎng)療程GC導(dǎo)致的糖尿病時(shí)，應(yīng)注意清晨和上午易發(fā)生低血糖，而下午多為高血糖這一特點(diǎn)。
3 類固醇糖尿病的治療策略
GC導(dǎo)致的高血糖狀態(tài)如不及時(shí)處理，將不利于患者原發(fā)病的控制，并易并發(fā)感染，嚴(yán)重者甚至?xí)l(fā)生高滲性昏迷、酮癥酸中毒。因此積極控制血糖是十分重要的。類固醇糖尿病的治療原則同2型糖尿病一樣，包括飲食、運(yùn)動(dòng)治療及選擇合理的降糖藥物等，但有其自身的特點(diǎn)。
3.1 非藥物干預(yù)治療 對(duì)于輕度高血糖患者，一些研究者建議在考慮藥物治療之前至少應(yīng)觀察2周，其間給予合理飲食和適量運(yùn)動(dòng)，往往胰島功能可以逐漸恢復(fù)，隨之高血糖自行緩解。其他措施包括隨著原發(fā)病好轉(zhuǎn)GC要及時(shí)減量和停用，以及對(duì)庫(kù)欣綜合征的根治等。
3，2 口服降糖藥物干預(yù)治療 單純飲食控制、運(yùn)動(dòng)治療效果不好，白天血糖＞10 mmol／L時(shí)，應(yīng)考慮口服降糖藥物治療如磺脲類、諾和龍、拜唐蘋、二甲雙胍以及噻唑烷二酮類等，如何選擇要根據(jù)患者血糖的特點(diǎn)、年齡、體重、肝腎功能等狀況決定?；颊叩脑l(fā)病也是一個(gè)要考慮的因素，例如二甲雙胍要避免用于有增加乳酸生成傾向的疾病如肝腎疾病、呼吸疾病(特別是急性呼吸窘迫綜合征)、兒科疾病等。不同機(jī)理的藥物也可以聯(lián)合應(yīng)用如磺脲類+拜唐蘋／二甲雙胍／噻唑烷二酮類等，以提高療效。
特別要提出的是，GC致胰島素抵抗的特性和噻唑烷二酮類治療胰島素抵抗的作用機(jī)理正相反。噻唑烷二酮類藥物是近年來(lái)新開(kāi)發(fā)的胰島素增敏劑，其通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)γ，調(diào)控葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(GLUT)-4基因和有關(guān)脂肪代謝基因表達(dá)，促進(jìn)前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化，增加GLUT-4在細(xì)胞的生成和運(yùn)動(dòng)，增強(qiáng)胰島素受體后信號(hào)傳遞，從而提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，有效地降低血糖。在健康志愿者中的研究表明，曲格列酮能逆轉(zhuǎn)地塞米松誘發(fā)的胰島素抵抗，恢復(fù)正常糖代謝。有報(bào)道7例長(zhǎng)期應(yīng)用CC的糖尿病患者，其中5例接受胰島素治療，1例為口服降糖藥+胰島素，1例為口服降糖藥，所有患者在聯(lián)合服用曲格列酮5—8周后，血糖明顯下降，降糖藥物劑量穩(wěn)定或減少，葡萄糖曲線下面積減少，而胰島素曲線下面積增加，提示曲格列酮在減輕胰島衰抵抗的同時(shí)，改善了胰島B細(xì)胞的分泌功能。目前，曲格列酮由于其肝毒性作用已被淘汰，取代的是更有效和安全的新藥——羅格列酮、匹格列酮。
3.3 胰島素干預(yù)治療 出現(xiàn)下列情況中任何一種應(yīng)考慮胰島素治療：口服降糖藥物效果不好、空腹血糖＞11.1 mmol/L、肝腎功能損害、患者處在發(fā)燒、感染等應(yīng)激狀態(tài)。胰島素劑型包括：短效(RI)、預(yù)混30R或50R、中效(NPH)。治療模式可根據(jù)臨床特點(diǎn)靈活選擇。起始劑量通常為每日20—30 u，以后根據(jù)血糖水平及時(shí)調(diào)整?，F(xiàn)將國(guó)外研究報(bào)道和我們治療類固醇糖尿病的體會(huì)介紹如下：
治療模式1：如患者空腹血糖水平正常或輕微升高，以餐后血糖水平升高為主。(1)早餐前NPH或預(yù)混30R(或50R)，每日一次治療。(2)早餐前NPH或預(yù)混30R(或50R)，晚餐前RI。(3)三餐前RI。(4)早餐前NPH+RI，中、晚餐前RI。
治療模式2：如患者空腹和餐后血糖水平均升高。(1)早、晚餐前NPH+RI或預(yù)混30R(或50R)。(2)早餐前、睡前NPH+RI或預(yù)混30R(或50R)。(3)三餐前RI+睡前NPH每日4次治療。
治療模式3：胰島素劑量分配特點(diǎn)
病例1：男性，40歲，既往無(wú)糖尿病史。因患SARS用甲基強(qiáng)的松龍治療，11d后(總劑量2.4 g)發(fā)生糖尿病，血糖特點(diǎn)為：空腹7.5 mmol／L，早餐后10.0 mmol／L，午餐后19.8 mmol／L，晚餐后11.8 nmml／L，睡前8.7mmol／L。給予三餐前RI十睡前NPH 4次治療,當(dāng)劑量逐漸調(diào)整至早餐前RI10U，午餐前RI 20 U，晚餐前RI 18 U，睡前NPH 6 U時(shí)，清晨一上午血糖控制良好，但下午一睡前血糖仍偏高，此時(shí)停用睡前NPH，將之調(diào)整到早餐前，白天血糖亦平穩(wěn)。隨著SARS病情好轉(zhuǎn)，甲基強(qiáng)的松龍漸減量，1.5個(gè)月后，改為強(qiáng)的松15 mg／d，2個(gè)月后完全停用強(qiáng)的松。在此期間血糖水平逐漸恢復(fù)正常，胰島素也逐漸減量至停用。
小結(jié)：由于類固醇糖尿病患者血糖以下午一睡前升高為主，故RI劑量在午、晚餐前超過(guò)早餐前已成為此類患者胰島素治療的特點(diǎn)，當(dāng)清晨一上午血糖已正常，下午一睡前血糖仍偏高時(shí)，將3餐前RI+睡前NPH4次治療改為早餐前NPH+RI，中、晚餐前RI 3次治療，能收到很好效果。
病例2；男性，68歲，既往無(wú)糖尿病史。因多發(fā)性骨髓瘤采用激素循環(huán)治療(即每14d中的第1，2，3天早晨口服地塞米松40mg)。血糖特點(diǎn)為：地塞米松治療的第1，2，3天升高尤以下午一睡前明顯，第4天后逐漸減輕，第6天后完全正常。糖化血紅蛋白為9％。同樣給予胰島素循環(huán)治療，患者血糖控制良好。具體方法為：
第1—2天：早餐前NPH 55 U+RI5 U，晚餐前NPH 25 U+RI 15 U。第3天：早餐前NPH40U+RI 5 U，晚餐前NPH 20U+RI10 U。第4天：早餐前NPH 30U。第5天：停用胰島素。
小結(jié)：由于患者的高血糖狀態(tài)隨著GC的減量而迅速改善，此時(shí)胰島素應(yīng)及時(shí)減量或停用，否則易發(fā)生低血糖。同時(shí)也表明胰島素治療模式因病情而異。
病例3：男性，49歲，20年糖尿病史(一直口服優(yōu)降糖治療，因終末期腎病透析后頻發(fā)低血糖停用)。在腎移植后每天早晨口服強(qiáng)的松20 mg，1個(gè)月后血糖開(kāi)始升高，每天早晨口服優(yōu)降糖lo mg效果不好。血糖特點(diǎn)為：早晨7.5 rnmol／L，中午11.0
mmol/L，晚間20.1 mmol／L。停用優(yōu)降糖，改為早餐前NPH 10U+RI 5 U(相當(dāng)于預(yù)混30R 15 U)治療后，早晨和中午血糖水平正常，但晚間血糖仍高，將強(qiáng)的松劑量調(diào)整為每日上、下午各10 mq，晚間血糖水平恢復(fù)正常。
小結(jié)：本例雖不屬類固醇糖尿病，但給我們的啟示是，病情穩(wěn)定的糖尿病患者在用GC后血糖會(huì)升高甚至惡化，當(dāng)口服降糖藥效果不好時(shí)，應(yīng)考慮胰島素治療。臨床中治療方法靈活多變，在胰島素劑量穩(wěn)定不變的情況下，調(diào)整激素服用方法同樣能達(dá)到控制血糖的目的。
3.4 血糖監(jiān)測(cè)和控制目標(biāo) 在GC治療中常規(guī)監(jiān)測(cè)血糖是十分必要的，有研究建議：(1)既往無(wú)糖尿病史者，每2日測(cè)空腹血糖。(2)空腹血糖＞6.1mmol／L者，每日測(cè)空腹血糖。(3)空腹血糖＞8.3mmol／L者，隔日測(cè)空腹及(午)餐后2h血糖。(4)接受降糖藥物治療者，如血糖穩(wěn)定應(yīng)隔日測(cè)空腹及(午)餐后1h血糖。(5)接受降糖藥物治療者，如血糖不穩(wěn)定應(yīng)每日測(cè)空腹、餐后及睡前血糖。
血糖控制目標(biāo)是：空腹血糖＜6.1mmol／L；餐后2h血糖<10.0mmol／L；睡前血糖<7.8 mmo/L。老人、對(duì)低血糖反應(yīng)遲鈍的患者以及CC短療程患者的血糖控制目標(biāo)可以適當(dāng)放寬。
（國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)2003年11月第23卷第6期）
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