*內(nèi)科論壇*
當(dāng)前胰島素敏感性評(píng)估及胰島素抵抗
研究中的某些誤區(qū)
李光偉
1988年Reaven提出胰島素抵抗綜合征(即syndrome X)，此后出現(xiàn)了世界范圍的大討論。在此前20年，有些學(xué)者雖已發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓，進(jìn)行性糖耐量低減、脂類代謝紊亂、男性型脂肪分布、高尿酸血癥常易出現(xiàn)于同一個(gè)體或同一家族，且常與冠心病發(fā)生有關(guān)，但這些表現(xiàn)之間的相互聯(lián)系及交互影響卻被忽略。
我國(guó)不少學(xué)者于1990年始就投入了這場(chǎng)熱烈的大討論，迅即于1993年5月在重慶召開了“全國(guó)高血壓、冠心病與糖尿病專題研討會(huì)”。這次會(huì)議極大地推動(dòng)了我國(guó)在胰島素抵抗方面的研究，會(huì)議及隨后的研究成果以中國(guó)人的資料豐富了世界范圍此領(lǐng)域研究的內(nèi)容，同時(shí)也深化了我國(guó)醫(yī)生對(duì)高血壓、冠心病、糖尿病發(fā)病機(jī)制及相互關(guān)聯(lián)的認(rèn)識(shí)，強(qiáng)化了早期診斷、早期預(yù)防的信念，取得了可喜的成績(jī)。
新研究領(lǐng)域的開拓也出現(xiàn)了某些值得注意的問題，筆者認(rèn)為，這些問題不解決可能會(huì)妨礙這一領(lǐng)域某些研究的健康發(fā)展。問題主要表現(xiàn)在：
一、研究對(duì)象選擇不合理
胰島素抵抗的自然病程大致可分為兩個(gè)階段：早期的胰島素抵抗，伴有代償性高胰島素血癥，這種高胰島素血癥誘生一系列代謝紊亂；晚期的胰島素抵抗可伴有嚴(yán)重β細(xì)胞分泌胰島素功能衰竭、胰島素缺乏的種種后果及重要臟器病變的表現(xiàn)。因此選擇早期病例，尤其是人群調(diào)查中發(fā)現(xiàn)的新病例往往會(huì)取得較合理的結(jié)果；而晚期的病例，尤其是在醫(yī)院中多年就診的晚期病例，因受許多藥物治療及重要器官功能障礙的干擾，其結(jié)果往往出現(xiàn)偏差。不幸的是許多研究恰恰是選擇數(shù)量很少的醫(yī)院病例，就輕易做出結(jié)論。這種“研究”的結(jié)果極可能出現(xiàn)偏差，加之醫(yī)院選擇病例較容易，就出現(xiàn)了大家做同樣的題目，犯同樣的錯(cuò)誤的情況。
二、胰島素敏感性評(píng)估方法使用不當(dāng)
正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)為舉世公認(rèn)的測(cè)定胰島素敏感性的金指標(biāo)，它以同時(shí)輸入外源胰島素及葡萄糖的方法避免了“內(nèi)源性胰島素缺乏”(如在糖尿病病人)及“低血糖”(如在胰島素耐量試驗(yàn)中)對(duì)胰島素敏感性測(cè)定的影響，成為在糖耐量正常、糖耐量低減及糖尿病人群均可信賴的技術(shù)，而除此以外的任何胰島素敏感性評(píng)估方法，包括著名的公認(rèn)的微小模型分析法都不能與之相比擬。
正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)在胰島素敏感性測(cè)定研究中起到了公認(rèn)的帶頭作用。但由于種種復(fù)雜的情況，少數(shù)病例研究的結(jié)果必須在普遍人群中證實(shí)才能推廣使用。由于其昂貴費(fèi)時(shí)，歷史已證明它不可能成為規(guī)模較大人群研究中實(shí)用的武器，而在此領(lǐng)域必須讓位于一些較為簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)的評(píng)估方法。這就是為什么自正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)問世以來(lái)，人們不斷呼吁尋找適合流行病學(xué)研究的簡(jiǎn)單的胰島素敏感性指數(shù)，為什么近20年有近20種指數(shù)陸續(xù)顯露頭角的原因。實(shí)踐證明了這些相對(duì)簡(jiǎn)單指數(shù)的合理利用的巨大價(jià)值，尤其是空腹胰島素倒數(shù)(1/FINS)在許多重要群體研究中證實(shí)了正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)的重要結(jié)論。但這些指數(shù)中有些因?yàn)槊黠@的缺陷未能流行，有些在不斷地修正之中。因?yàn)檫@些指數(shù)無(wú)不是由血胰島素測(cè)定及血胰島素與葡萄糖關(guān)系(包括葡萄糖、胰島素比值或乘積)中推定胰島素敏感性，而無(wú)論單純的胰島素濃度，還是胰島素與葡萄糖的關(guān)系又都受到胰島素敏感性及胰島素是否缺乏的雙重影響。如此，這些指數(shù)中哪一個(gè)拒絕“胰島素缺乏”影響能力較強(qiáng)，測(cè)定又較為簡(jiǎn)單，這個(gè)指數(shù)就越有普遍應(yīng)用的價(jià)值。
這就存在著一個(gè)“擇優(yōu)”選用及在使用同一指數(shù)中的“揚(yáng)長(zhǎng)避短”問題，擇優(yōu)就是選公認(rèn)可靠的指數(shù)，如在少量病例研究中，若有條件應(yīng)使用正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)。在用微小模型分析法這個(gè)公認(rèn)的又一指數(shù)時(shí)，選用最新修訂的(如靜脈給胰島素法)經(jīng)正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)證實(shí)可靠又取血次數(shù)較少的(但不低于14次)那種［1，2］。如人數(shù)很多，特別是基于人群調(diào)查的研究，取血次數(shù)多不太可能，則可選用1/FINS或空腹血糖與空腹胰島素乘積的倒數(shù)［1/(FPG×FINS)］這些只涉及空腹值的指數(shù)，而且在選用1/FINS時(shí)不宜涉及糖尿病人群，在選擇1/(FPG×FINS)時(shí)，如涉及糖尿病病人也最好選人群調(diào)查的初診糖尿病病人，不宜選β細(xì)胞功能極差的糖尿病病例。使用這些簡(jiǎn)單指數(shù)的重要的先決條件就是準(zhǔn)確的胰島素測(cè)定，如空腹胰島素在5 mU/L以下往往差之毫厘，謬以千里，要避免在研究中涉及這類人群。測(cè)定藥盒質(zhì)量要高，而且應(yīng)做重復(fù)測(cè)定取均值以確保準(zhǔn)確。實(shí)驗(yàn)室測(cè)定沒有這些保證，則不宜做這類課題的研究，以免導(dǎo)致錯(cuò)誤結(jié)論。Caro［3］提倡的FPG/FINS比值做胰島素敏感性指數(shù)，國(guó)內(nèi)外均有材料證實(shí)，它即使是在糖耐量正常者也會(huì)出現(xiàn)“誤判”，因?yàn)橐葝u素抵抗發(fā)生時(shí)血糖會(huì)輕度升高，此時(shí)代償性胰島素升高使血糖仍在正常范圍或升高，這樣分子、分母同時(shí)升高使之失去了判別胰島素敏感性變化的能力［4］。涉及葡萄糖耐量試驗(yàn)的胰島素敏感性測(cè)定指數(shù)的共同缺點(diǎn)是不能區(qū)別胰島素缺乏與胰島素抵抗［5］，將胰島素缺乏誤判為胰島素敏感，糖負(fù)荷相當(dāng)于功能刺激試驗(yàn)?zāi)鼙┞稘撛诘囊葝u素缺乏，從這一意義上說(shuō)空腹值倒比糖負(fù)荷后的值有更大的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)榭崭怪悼裳谏w潛在的內(nèi)源性胰島素缺乏。我們有時(shí)會(huì)看到一些報(bào)告以口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)胰島素曲線下面積或葡萄糖面積/胰島素面積比值作為胰島素抵抗指數(shù)［6］，結(jié)果顯示非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)患者比糖耐量正常者胰島素敏感性“更高”就是一例，而在這種情況下用1/(FINS×FPG)或Homa model中的胰島素抵抗指數(shù)(FINS/22.5e-1ogFPG)［7］則不會(huì)出現(xiàn)這種情況。所以并不在于測(cè)定“幾個(gè)點(diǎn)”，空腹“一個(gè)點(diǎn)”反而優(yōu)于OGTT的“多個(gè)點(diǎn)”。胰島素前體(proinsulin)是另一個(gè)常提及的問題，在這一方面空腹胰島素中proinsulin比例遠(yuǎn)低于糖負(fù)荷后值，故在我國(guó)絕大多數(shù)地區(qū)尚無(wú)可能測(cè)定真胰島素之前，測(cè)空腹胰島素似較可取。
克服內(nèi)源性胰島素缺乏的辦法就是形形色色的胰島素耐量試驗(yàn)，而這些試驗(yàn)常在某些人發(fā)生低血糖(國(guó)內(nèi)某些報(bào)告低到2.7 mmol/L)［8］，而在另一些人則又未能克服內(nèi)源性胰島素不足，這種作用的兩極化使其準(zhǔn)確性大受影響。
三、數(shù)據(jù)處理科學(xué)性差
一些研究中不同程度地存在數(shù)據(jù)處理失當(dāng)?shù)膯栴}，有些將原始數(shù)據(jù)中少數(shù)不合理的點(diǎn)刪去，若其刪去不多尚可接受，如存在很多不合理數(shù)值則應(yīng)檢查檢測(cè)手段是否可靠。因?yàn)檫@些值不合理很可能意味著其他數(shù)值欠可靠，勉強(qiáng)處理結(jié)果很難令人信服。
大多研究?jī)H做單因素分析，存在“t檢驗(yàn)定終身”的情況。胰島素抵抗中的許多變量受多種因素影響，有些變量在單因素分析中差別顯著，而在多因素分析調(diào)整混雜因素影響后則顯著性消失。因此只有病例較多的研究，又進(jìn)行多因素分析才能增加結(jié)果的可信性及科學(xué)性，在我國(guó)計(jì)算機(jī)如此普及的今天，做合理的多因素分析不僅是必要的，而且是可能的。
四、臨床工作中胰島素敏感性評(píng)估
胰島素抵抗研究中，人群選擇不合理、胰島素敏感性評(píng)估及統(tǒng)計(jì)分析失當(dāng)致人力財(cái)力浪費(fèi)引起了不少專家的憂慮。正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)及微小模型分析法以外的較為簡(jiǎn)單指數(shù)可以繼續(xù)使用是毫無(wú)疑問的，因?yàn)榧词乖诮?jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家的著名的糖尿病專家還在其研究中使用一些簡(jiǎn)單的參數(shù)，并在1997年的Diabetes Care中不斷發(fā)表這類文章，最有名的就是Homa model的公式。為了便于計(jì)算機(jī)運(yùn)算，他們未再用1985年首次發(fā)表時(shí)使用的胰島素抵抗公式FINS/22.5e-logFPG這一形式，而是改為(FINS×FPG)/22.5［9］?？梢钥闯鲞@與我們1993年提出的敏感性公式1/(FPG×FINS)極為相似。無(wú)獨(dú)有偶，Duncan等于1995年又提出了(FPG×FINS)/25［4］作為胰島素敏感性指數(shù)，也用正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)證實(shí)其可用性。在統(tǒng)計(jì)分析中這三種公式顯然會(huì)得出幾乎完全相似的結(jié)果，而作者們都是以正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)證實(shí)其可靠性。1/(FINS×FPG)之技術(shù)資料樣本多達(dá)300例，所以其可靠性是顯而易見的。
有些人很急于將這些公式用到臨床工作中，用以判定個(gè)體胰島素抵抗的有無(wú)，這在胰島素測(cè)定未標(biāo)準(zhǔn)化的今天不會(huì)有多少益處，因?yàn)樘岢鲆粋€(gè)cutoff point的絕對(duì)值只能引起混亂：同一個(gè)體在某醫(yī)院因FINS值為10 mU/L，在另一醫(yī)院測(cè)定為7 mU/L可能就會(huì)被分別判為有胰島素抵抗和無(wú)胰島素抵抗，這種人為的劃分往往會(huì)把事情弄糟。這就是我們盡管有200余例空腹血糖<5.83 mmol/L(105 mg/dl)，OGTT 2h血糖<6.67 mmol/L(120 mg/dl)的糖耐量正常人群(其FINS均值15 mU/L，70%百分位數(shù)為21 mU/L)，也未敢貿(mào)然發(fā)表我們的胰島素敏感性指數(shù)“正常值”的原因。但在同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制完善的資料做群組間胰島素“相對(duì)敏感性”比較，則可在很大程度上避免這種“偏差”，而這種相對(duì)敏感性對(duì)流行病學(xué)研究已經(jīng)足夠了。因?yàn)樵谌巳貉芯恐形覀兺耆梢越柚承┲笖?shù)判定A組比B組胰島素抵抗，而A組發(fā)生某種代謝異常的機(jī)率比B組高，多因素分析可找出胰島素抵抗是否與某代謝改變顯著相關(guān)，多年隨訪研究則可提示胰島素抵抗與該代謝改變的因果關(guān)系，如果再有動(dòng)物試驗(yàn)研究配合則可能發(fā)現(xiàn)分子生物學(xué)的變化而提出有力的對(duì)策。在臨床工作中，用正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)以外的間接的胰島素敏感性軟參數(shù)不能對(duì)個(gè)體胰島素敏感性作大致的估計(jì)。從臨床醫(yī)生的角度，不需做復(fù)雜檢查就可較準(zhǔn)確地辨認(rèn)出胰島素抵抗的個(gè)體。曾有學(xué)者提出將病人某些臨床征象打分：NIDDM、高血壓、心肌梗塞家族史2分，男性型脂肪分布(WHR>0.85)、高血壓(＞18.7/12.0 kPa，即>140/90 mmHg)、高甘油三酯(＞1.9 mmol/L)、高尿酸血癥(＞386.8 μmol/L)、脂肪肝(γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶>25 IU/L、B超密度)各判1分，總分值<3時(shí)基本不疑有胰島素抵抗，而≥3則疑有胰島素抵抗。再做OGTT，診斷糖耐量低減(IGT)和NIDDM者不必測(cè)胰島素即劃入代謝綜合征，而OGTT血糖正常者，若FINS≥15 mU/L則劃入代謝綜合征，小于該值則不列入而繼續(xù)觀察。這與“正?；蚋哐乔闆r下，胰島素水平高于正常”的胰島素抵抗的定義十分吻合。從我們自己的材料看，這一做法很有參考價(jià)值，但若某些實(shí)驗(yàn)室胰島素測(cè)定值偏低，則不宜拘泥于FINS≥15 mU/L這一標(biāo)準(zhǔn)。
總之，利用簡(jiǎn)單的方法評(píng)估無(wú)嚴(yán)重胰島素缺乏的個(gè)體或群體的胰島素敏感性并不困難：胰島素水平不低+高血糖，胰島素水平高+高血糖都表示胰島素抵抗。問題常常出在胰島素水平低而血糖高的人，一些簡(jiǎn)單參數(shù)常在這一人群出現(xiàn)誤判，若一組人血糖、胰島素水平均高于另一組，此時(shí)若用涉及血糖/胰島素比值的參數(shù)往往會(huì)出現(xiàn)誤判，分子分母同時(shí)升高會(huì)“高估”胰島素敏感性。建議每一位做胰島素抵抗研究的人都要仔細(xì)琢磨β細(xì)胞胰島素分泌功能的Starling曲線［6］。深入理解血糖逐漸升高過程中胰島素分泌的倒馬蹄形曲線，這樣可能會(huì)在使用某些胰島素敏感性指數(shù)時(shí)少犯錯(cuò)誤。要特別注意各位作者提出某些指數(shù)的特定條件及所選研究對(duì)象的實(shí)際范圍(如包括NIDDM，可能僅為輕或中度病情，絕不包括使用胰島素者)，詳細(xì)了解公式使用中的某些限制，以避免誤用。而在涉及靜脈注射胰島素的試驗(yàn)，既要注意低血糖的危險(xiǎn)及低血糖對(duì)胰島素敏感性測(cè)定的干擾，又要注意合理地、恰如其分地糾正內(nèi)源性胰島素缺乏。在涉及體液占體重比例的指數(shù)［10］時(shí)又要注意人群的可比性。男性與女性，老年人與年輕人，肥胖與消瘦的人體液占總體重的比例有較大差別，這種差別無(wú)疑會(huì)影響某些公式對(duì)胰島素敏感性的評(píng)估。
一位偉大的哲人說(shuō)過：“感覺到了的東西我們不能立刻理解它，只有理解了的東西才能更深刻地感覺它”。只要大家深入理解各種胰島素敏感性指數(shù)的生理學(xué)基礎(chǔ)，了解它的優(yōu)點(diǎn)和局限，合理使用，揚(yáng)長(zhǎng)避短，才能更加體會(huì)到這些指數(shù)的實(shí)用價(jià)值。分析中要仔細(xì)評(píng)估粗材料，當(dāng)分析結(jié)果與所掌握的公認(rèn)的原則不符合時(shí)尋找可能的原因，肯定測(cè)定方法無(wú)誤才能做出在“本人群”中的結(jié)論，不可輕易推廣到“普通人群”妄加評(píng)論。
作者單位：100029 北京，中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科
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(本文編輯：侯鑒君)
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