女性生殖與能量代謝
摘要：人類為維持正常的生理功能及日?；顒樱枳允澄镏械闹炯疤穷悢z取能量，并以甘油三酯（TG）的形式在脂肪組織中適量儲存以備急用。對于女性而言其能量代謝與生殖發(fā)育的關(guān)系十分密切. 許多證據(jù)提還示脂肪組織分泌各種因子進入血流，調(diào)節(jié)各系統(tǒng)的功能。其中闡明最清楚的是瘦素。瘦素的發(fā)現(xiàn)提出了調(diào)節(jié)食欲、進食行為、能量消耗、生殖功能，在外周與中樞之間存在著新的反饋環(huán)。本文對此問題進行了闡述.
關(guān)鍵詞：女性生殖 能量代謝 瘦素
課前問答：
測測你對瘦素了解多少（判斷題）
A 女性瘦素水平低于男性
B 男女脂肪分布上有不同
C 雌孕激素對其有誘導(dǎo)作用，雄激素為抑制作用
D 隨脂肪重量增加瘦素分泌減少
E 長時間強力運動可降低瘦素水平
F 增加胰島素的分泌，促進胰島素的作用
能使子宮內(nèi)膜產(chǎn)生增生期改變的激素是
A 孕激素 B 雄激素 C 雌激素 D 絨毛膜促性腺激素 E 生乳素
能量代謝的調(diào)節(jié)
人類為維持正常的生理功能及日?；顒?，需自食物中的脂肪及糖類攝取能量，并以甘油三酯（TG）的形式在脂肪組織中適量儲存以備急用。饑餓時儲存的TG分解為游離脂肪酸，并氧化為酮體，以支持重要器官（腦、肝、腎、肌肉）的功能。
（一）能量的攝入：
機體通過調(diào)節(jié)“食欲”，使能量的攝入與消耗相平衡，體重維持在適當?shù)乃健?/font>
食欲的調(diào)節(jié)有短期及長期兩種情況：短期的調(diào)節(jié)指由于空胃引起的收縮造成饑餓感，及下丘腦葡萄糖水平降低，刺激中樞引起食欲及進食的行為。攝入食物后，胃部脹滿感及胃腸道縮膽囊激素（Cholecystokinin，CCK）分泌，引起飽腹感而停止進食。 長期的調(diào)節(jié)目的為維持儲存的體脂量、食欲與能量消耗之間的平衡。它涉及外周組織中，與體脂量成比例的激素分泌，（如瘦素及胰島素等）；和下丘腦許多激素及神經(jīng)肽，[如神經(jīng)肽Y（NPY）、β內(nèi)啡肽（β-EP）、促腎上腺激素釋放激素（CRH）等]，組成的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)之間的相互作用。
瘦素能降低食欲、增加能耗、抑制脂肪的合成及儲存（詳見后）。胰島素及皮質(zhì)醇則促進脂肪的生成及儲存。
NPY為33個氨基酸的多肽，由下丘腦弓狀核（ARC）分泌，是最強的食欲促進物質(zhì)。并能促進脂肪的儲存。NPY的表達受到小量胰島素、瘦素、CRH的抑制；大量胰島素引起的低血糖、皮質(zhì)醇則促進NPY的表達。
β-EP由下丘腦ARC的阿黑皮素原（POMC）神經(jīng)原分泌的POMC裂解而成。也能促進食欲，但增強脂肪分解。
相反，下丘腦的室旁核（PVN）有CRH神經(jīng)原，分泌的CRH抑制食欲、通過增加交感神經(jīng)的活性，增加能耗。應(yīng)激、饑餓、CCK、瘦素刺激CRH的分泌，皮質(zhì)醇抑制之。
（二）能量的消耗：
脂肪組織TG的降解受到機體活動狀態(tài)、營養(yǎng)物質(zhì)、神經(jīng)、激素的調(diào)節(jié)。運動、饑餓、兒茶酚胺（通過β1、2、3腎上腺能受體）、ACTH、GH促進TG的分解。胰島素、胰島素樣生長因子（IGF-1）、前列腺素（PGE）、α2腎上腺能受體則抑制TG的分解。
（三）肥胖及其危害
脂肪細胞自“前脂肪細胞”分化而來，可在胎齡15-23周時觀察到。這一過程受表皮生長因子（EGF）、胰島素、皮質(zhì)醇、過氧化酶體增殖激活受體(PPARγ)的影響。脂肪細胞數(shù)目及體積的增加速度在出生后2年內(nèi)最高，在青春發(fā)育期脂肪細胞數(shù)目的增加又出現(xiàn)第二個高峰。以后趨于穩(wěn)定。
脂肪組織過多引起的肥胖有兩種情況：1 脂肪細胞的數(shù)目及體積都增多。2 脂肪細胞數(shù)目正常，僅體積增大。前者發(fā)病年齡早，往往在20歲以前；肥胖較嚴重，且常難以逆轉(zhuǎn)。
引起肥胖的病因可為下丘腦異常、遺傳、激素、藥物等。
肥胖者的脂肪組織將體內(nèi)的雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇仆乃俾瘦^非肥胖者增高2-5倍。其雌激素的代謝途徑也有改變，生成較多的有生物活性的雌三醇。這兩種來源的雌激素并無周期性波動，不能對垂體下丘腦形成正反饋刺激，因此引起無排卵、月經(jīng)異常，并易于發(fā)生子宮內(nèi)膜增生或腺癌。不僅如此，肥胖者血性激素結(jié)合蛋白低，游離雄激素水平增高，造成多毛、閉經(jīng)，也易于發(fā)生血脂異常、胰島素抵抗、糖尿病、高血壓、冠心病等疾病。
瘦素
瘦素為含167aa的蛋白物質(zhì), MW 16 Kda。 1994年在ob/ob小鼠確認，為肥胖（ob）基因編碼的蛋白產(chǎn)物。人類ob基因位于7號染色體q31, 長約20 Kb, 由3個外顯子，2個內(nèi)含子組成。瘦素主要由皮下白色脂肪表達，在某些情況下，胎盤、乳腺上皮細胞、骨骼肌也有少量表達。促進瘦素分泌的物質(zhì)有：胰島素、皮質(zhì)醇、急性感染、細胞因子（腫瘤壞死因子α、白細胞介素-1等）；抑制的因素有：寒冷、β腎上腺能激動劑、生長激素（GH）、甲狀腺素、抽煙等。
瘦素分泌為高頻脈沖式。有與皮質(zhì)醇相反的晝夜節(jié)律，血濃度在上午9時最低，午夜1時最高。在循環(huán)中瘦素與其結(jié)合蛋白（至少2種，176 Kda和240 Kda）結(jié)合。游離者有生物活性。由腎臟清除。
血中瘦素的濃度與體重指數(shù)（BMI）、體脂量正相關(guān)。禁食時瘦素水平升高，飽食時降低?？赡苁峭ㄟ^胰島素的調(diào)節(jié)實現(xiàn)的。整體及離體的研究都顯示胰島素促進ob基因的表達及瘦素的合成。女性血瘦素水平高于男性，脈沖幅度也大；這是由于雄激素抑制瘦素的表達，及婦女皮下脂肪多于男子所致。月經(jīng)周期中血瘦素水平以中黃體期最高，早黃體期、晚卵泡期、早卵泡期順序減低。
瘦素受體(ob-R)：屬I類細胞因子受體家族，位于4號染色體diabetes（db）位點上。MW 80-100Kda。分為兩種：長體Rb含302 aa，有跨膜及胞內(nèi)區(qū)域，介導(dǎo)Janus 激酶-信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子(Janus kinase -signal transducer & activator of transcription , JAK-STAT)的激活。為主要的信號傳導(dǎo)形式。Rb存在于下丘腦的ARC內(nèi)NPY、POMC神經(jīng)原、腹內(nèi)側(cè)核（VMN，為飽食中心所在）、室旁核內(nèi)CRH神經(jīng)原、胰腺、T淋巴細胞、卵巢、肝、胎盤、心、垂體、腎等。短體Ra含34 aa，無激活JAK-STAT所必需的胞內(nèi)區(qū)域，可溶。廣泛分布于外周組織中，如蛛膜從、腦微血管、腎、肺、肝，可能起運輸瘦素、及透過血腦屏障的作用。
肥胖與瘦素的關(guān)系：ob/ob小鼠由ob基因突變引起，其活性瘦素缺乏，引起肥胖、低促性腺性腺功能性低減。敲除ob基因后，給予重組瘦素，可減輕體重、恢復(fù)生育功能。另一種db基因突變引起db/db小鼠也有肥胖、糖尿病；其瘦素受體的胞內(nèi)信號區(qū)突變，引起瘦素抵抗,；ob基因卻過度表達而血瘦素水平增高。人類肥胖者與消瘦者比，脂肪細胞瘦素含量及血游離瘦素水平升高，脈沖幅度增大。主要是瘦素受體抵抗引起。瘦素抵抗的原因尚未闡明，可能是瘦素分泌異常、或受體的信號傳導(dǎo)或效應(yīng)系統(tǒng)異常、 或血腦屏障異常使瘦素通過減少、腦內(nèi)細胞因子的抑制等。此時給予外源性瘦素不能起到減肥的作用。人類ob基因突變所致先天性瘦素缺乏情況極為罕見。
瘦素對能量代謝的影響：瘦素是一種外周組織代謝的信號，通過傳遞到下丘腦，參與維持能量的平衡。禁食時，脂肪組織中能量儲存減少，血瘦素水平下降；解除了對下丘腦NPY、POMC神經(jīng)原的抑制，引起食欲及進食增加，以補充能量之不足。消瘦、神經(jīng)性厭食患者血瘦素水平低下，CRH分泌亢進，引起高皮質(zhì)醇血癥及腎上腺能激活。飽食時，血瘦素水平增高，抑制了NPY的分泌，使食欲降低，能耗增加，脂肪合成減少，分解增加。瘦素還可能有其他作用：如調(diào)節(jié)胰腺β細胞功能；調(diào)節(jié)其他垂體激素的分泌，引起甲狀腺素、GH分泌的下降；下丘腦垂體腎上腺軸的激活；調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)；調(diào)節(jié)免疫功能使TH1細胞生成的細胞因子減低等。
女性生殖與能量代謝
早在1970年Frisch和Revelle已報告：身高
已知下丘腦適當頻幅的GnRH脈沖分泌是激活青春發(fā)育及維持正常卵巢周期的關(guān)鍵。GnRH脈沖分泌異?？梢鹣虑鹉X性閉經(jīng)。NPY、β-EP、CRH都有抑制GnRH- LH 脈沖分泌的作用。因此，禁食、消瘦時瘦素水平降低，NPY、POMC神經(jīng)原的興奮使GnRH- LH 分泌受到抑制，引起閉經(jīng)。由于妊娠、分娩、哺乳對婦女是個負擔，需要足量的脂肪提供能量。體重過低不能勝任時，機體為了保護自己，暫時自動停止了生育的功能。相反，飽食后營養(yǎng)充足，瘦素水平增高，抑制了NPY、POMC神經(jīng)原的功能，便能促進GnRH- LH 分泌，促進性成熟及生殖。有研究顯示青春發(fā)育期，隨著血瘦素水平上升至12.2ng/ml（ 相當于29.7%體脂比、BMI 22.3），初潮年齡有所提早。消瘦性閉經(jīng)者隨著體重的增加，月經(jīng)及排卵有可能恢復(fù)。
此外在卵巢水平，瘦素能抑制IGF-1或 IGF –1 + FSH誘導(dǎo)的 E2生成。其生理意義尚待闡明。
參考文獻
1． Becker KL (ed) Principles and practice of endocrinology and metabolism. 3rd ed Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, p.1233-1247, 1686-1690
2． Yen SSC,Jaffe RB, Barbieri RL (ed) Reproductive endocrinology 4th ed Philadelphia, WB Saunders Co, 1999, p.447-450, 192-193.
請選出正確答案
A絕經(jīng)期抑制素的下降晚于FSH的上升和E2的下降
B 抑制素可作為卵巢功能下降的指標
C 胎盤也可以產(chǎn)生抑制素，但不產(chǎn)生激活素
D 檢測羊水中的抑制素濃度可以預(yù)測21三體型綜合征
參考答案：BD
A 絕經(jīng)期抑制素的下降早于FSH的上升和E2的下降
C 胎盤可以產(chǎn)生抑制素，也可以產(chǎn)生激活素
下面說法中正確的是
A瘦素的中樞性作用主要通過下丘腦-神經(jīng)肽通路實現(xiàn)
B NPY是目前所知的最強效的食物攝入抑制物
C NPY的活性過度抑制可導(dǎo)致肥胖的產(chǎn)生
D 瘦素還可作用于外周，抑制胰島素的外周作用
參考答案：AD
B NPY是目前所知的最強效的食物攝入誘導(dǎo)物
C NPY的活性過度表達可導(dǎo)致肥胖的產(chǎn)生
