糖尿病周圍血管神經(jīng)病變的藥物治療
摘 要：糖尿病周圍血管神經(jīng)病變與營養(yǎng)神經(jīng)的微血管血栓形成，血管阻塞引起神經(jīng)組織缺血、缺氧、營養(yǎng)不良有關(guān)。因此，抗凝、溶栓、改善外周循環(huán)、營養(yǎng)和改善神經(jīng)功能是治療的要點。
關(guān)鍵詞：糖尿病 周圍血管神經(jīng)病變 藥物治療
課前問答：
1． 您知道怎樣預(yù)防頸椎病嗎？
A. 加強頸部肌肉的鍛煉 B. 避免高枕睡眠的不良習(xí)慣 C. 端正頭、頸、肩、背的姿勢
2． 您知道人體體溫變化的規(guī)律嗎？
A. 正常人的體溫是一成不變的 B. 體溫在13～15時最高 C. 一日間體溫有三個高峰
糖尿病周圍血管神經(jīng)病變是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，約有80%以上的糖尿病患者均伴有不同程度的血管神經(jīng)病變，治療十分棘手，嚴(yán)重地影響患者的生活質(zhì)量。
抗凝血藥
臨床常用藥物有：肝素（肝素鈉、肝素鈣、低分子肝素）、華法林、藻酸雙酯鈉等。
肝素鈉：本品系自豬的腸黏膜中提取的硫酸氨基葡萄糖的鈉鹽，屬粘多糖類物質(zhì)，通過激活抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）而發(fā)揮抗凝作用。它對凝血過程的三個階段均有影響，在體內(nèi)外均有抗凝作用，可延長凝血時間、凝血酶原時間和凝血酶時間?？诜晃?，皮下、肌肉或靜脈給藥均吸收良好。
華法林：本品為雙香豆素類口服抗凝藥，可競爭性拮抗維生素K的作用，使維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟合成過程中因谷氨酸γ-羧基化受抑制而合成顯著減少，從而抑制血液凝固。本品在體外無效，對已合成的的凝血因子無拮抗作用，在體內(nèi)需待已合成的上述四種凝血因子耗盡后才能發(fā)揮作用，口服吸收好。
1． 2肝素鈉與華法林的合理選用
對處于急性期的血栓栓塞性疾病首選肝素鈉抗凝。對需要持續(xù)或長期抗凝者，如血管栓塞性靜脈炎或作為預(yù)防用藥可首選華法林。
1. 3肝素鈣與肝素鈉的比較
肝素鈣與肝素鈉作用相似，但本品皮下注射后不減少細(xì)胞間毛細(xì)血管的鈣膠質(zhì)，也不改變血管通透性，基本上克服了肝素鈉皮下注射易致出血的副作用。本品還有明顯的抗腎素和抗醛固酮的活性。
1． 4肝素分類
?。?span lang="EN-US">1）普通（標(biāo)準(zhǔn)）肝素是由豬或羊黏膜提取，平均分子量為15000，相當(dāng)穩(wěn)定。
（2）通常把分子量小于6000的稱為低分子肝素。低分子肝素與普通肝素比較，其半衰期較長，抗血栓效果好，而抗凝出血傾向較弱，有取代普通肝素的趨勢。近年臨床常用的有：達(dá)肝素鈉（法安明）、依諾肝素鈉（克賽）、低分子肝素鈣（速避凝、那屈肝素鈣）。
?。?span lang="EN-US">3）目前正在深入研究的肝素制劑中還有低抗凝活性肝素、改構(gòu)型肝素、類肝素等, 這些藥物特點是具有低抗凝、高抗栓、作用時間長和出血作用少的優(yōu)點，很有開發(fā)前途。
抗血小板藥
2． 1噻氯匹定
藥理作用：本品為血小板膜穩(wěn)定劑，可阻止血小板聚集，抑制血栓形成。同時本品還具有一定的解聚作用，并可抑制血小板的的釋放反應(yīng)。本品與紅細(xì)胞膜結(jié)合，對后者起一定的保護(hù)作用，降低紅細(xì)胞在低滲溶液中的溶血傾向，增加紅細(xì)胞的變形性和可濾性。本品還具有降低血液粘度，改善微循環(huán)的作用。
用法用量：口服，每次250-500mg，每日1-2次，或每次100-200mg，每日2-3次，餐時服用。預(yù)防劑量，每次100mg，每日2次。
不良反應(yīng)：主要為消化道癥狀，如惡心、腹瀉和皮疹，發(fā)生率約為10%，飯后服可降低其發(fā)生率。偶有牙齦出血，粒細(xì)胞、中性白細(xì)胞減少，血小板降低，轉(zhuǎn)氨酶升高和阻塞性黃疸等。停藥上述反應(yīng)可消失。
禁忌癥：近期出血者，近期患潰瘍、血液病伴有出血時間延長者，對本品過敏者，有白細(xì)胞減少、血小板減少或粒細(xì)胞減少病史者禁用。孕婦慎用。
注意事項：（1）本品引起的出血時間延長對外科手術(shù)不利。（2）治療初數(shù)月應(yīng)定期做血常規(guī)檢查。（3）避免與維生素K類、肝素、阿司匹林及其它非甾體抗炎藥合用。
溶栓藥
3．1降纖酶
藥理作用：本品為蛋白分解酶，能分解血漿纖維蛋白原，抑制血栓形成。增強t-PA的活性，促進(jìn)血栓溶解。降低血液粘稠度，抑制紅細(xì)胞聚集，增強紅細(xì)胞變形力，降低血管阻力，改善微循環(huán)。
用法用量：靜滴：急性發(fā)作期，每次10單位，每日一次，連用2-3日。非急性發(fā)作期，每次5-10單位，一日或隔日一次，二周為一療程。用量與療程依病情適當(dāng)調(diào)整。
注意事項：（1）不能與抗凝血藥和抗血小板藥合用。（2）長期治療者，治療期間應(yīng)定期監(jiān)測血小板和血漿纖維蛋白原水平。（3） 本品稀釋后宜立即使用，滴速宜慢。
禁忌癥：有出血史和手術(shù)后不久的病人，嚴(yán)重肝、腎功能不全者禁用。有內(nèi)源性出血傾向、過敏體質(zhì)者慎用。
擴(kuò)張血管改善肢體血液循環(huán)藥物
常用的藥物有1. α受體阻斷藥：妥拉唑林、酚妥拉明、酚芐明等；2. β受體興奮藥：異克舒令（苯氧丙酚氨）、布酚寧（苯丙酚胺）等；3直接作用與血管平滑肌的藥物：煙酸、罌粟堿、環(huán)丙桃酯、阿扎培汀、萘呋胺、己酮可可堿、西洛他唑等；4. 鈣拮抗劑：硝苯地平、尼群地平、尼莫地平等；5. 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑：卡托普利、賴諾普利、貝那普利、培哚普利、福辛普利、西拉普利等；6. 前列腺素類：前列腺素E1、前列腺素Ⅰ2等；7. 中藥制劑：川芎嗪、葛根素等。下面就其臨床較常用的介紹如下：
4．1己酮可可堿
藥理作用：周圍血管擴(kuò)張藥，可以降低外周血管阻力，增加血流量。對血壓無影響。可以提高紅細(xì)胞變形能力，降低血液粘稠度，抑制血小板和紅細(xì)胞過度聚集，改善微循環(huán)。近來證實，本品尚具有抑制活化的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子的作用。
用法用量：口服(腸溶片) 每次200mg-400mg，每日三次。（緩釋片）每次400mg，每日2-3次。靜滴 100-200mg，每日1-2次，每次用藥量不超過300mg，最大滴速不可超過每小時100mg。
不良反應(yīng)：少數(shù)有胃部不適，惡心，頭暈，過敏反應(yīng)等。
禁忌癥：急性心肌梗塞，嚴(yán)重動脈硬化合并高血壓者及孕婦禁用。
相互作用：可增強降壓藥、胰島素及口服降血糖藥的藥理作用。加強抗凝血藥的抑制凝血作用。
4．2前列地爾（前列腺素E1、凱時）
藥理作用：可直接作用于血管平滑肌而使血管擴(kuò)張，提高血流量，改善微循環(huán)灌流，抑制血小板聚集和血栓素A2合成，并有一定的促纖溶和溶栓作用，可清除微血栓而維持體內(nèi)正常的微循環(huán)狀態(tài)。本品還可保護(hù)血小板，抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成。
用法用量：因制劑不同劑量各異。脂微球載體制劑：10ug靜注或靜滴，每日一次。2-4周一療程。凍干粉針劑：靜滴，100-200ug，每日一次。
不良反應(yīng)：1. 注射部位刺激反應(yīng), 滴速減慢可減輕癥狀。2. 頭痛、發(fā)熱、食欲減退、腹瀉、低血壓、心動過速等。3. 偶見休克。
禁忌癥：孕婦、哺乳婦女、嚴(yán)重心衰者禁用。青光眼、眼內(nèi)壓增高、心衰、消化性潰瘍、間質(zhì)性肺炎患者慎用。
注意事項：與抗高血壓藥和抗血小板聚集藥合用時應(yīng)停藥或減量。
4．3西洛他唑（培達(dá)）
藥理作用：本品有明顯的抗血小板聚集及血管擴(kuò)張作用，擴(kuò)張血管作用尤以對外周血管作用最強，可增加肢體血流量，改善血液循環(huán)。
用法用量：口服 每次100mg，每日2次。
不良反應(yīng)：常見頭痛、頭重、心悸、脈搏加快。偶有皮疹、發(fā)熱、惡心嘔吐等消化道癥狀、肝腎功能損害及出血傾向等。
禁忌癥：有出血史、孕婦、哺乳婦女禁用。有出血傾向、月經(jīng)期、正在使用抗凝藥或抗血小板藥患者及嚴(yán)重肝腎功能不全患者慎用。
注意事項：不良反應(yīng)與藥理作用有關(guān)，用藥時應(yīng)密切觀察，有不良反應(yīng)時酌情減量或停藥。
4．4卡托普利
藥理作用：本品為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑。可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性，降低血管緊張素II水平, 并能抑制緩激肽的降解，促進(jìn)前列腺素合成，而致血管擴(kuò)張。ACE抑制劑還可增加胰島素的敏感性。
用法用量： 常用量，25-100mg，每日2-3次，飯前1小時服。
不良反應(yīng)：常見的有皮疹、咳嗽、頭暈、頭痛、瘙癢、面部潮紅或蒼白、血管性水腫、味覺異常、大便次數(shù)增多及其它胃腸道癥狀；少數(shù)有蛋白尿、粒細(xì)胞缺乏、中性粒細(xì)胞減少、，肢體發(fā)冷、GPT增高，在腎功能不全者可引起血鉀、血肌酐及血尿素氮的增高，停藥后可消失。
相互作用：消炎痛、布洛芬、阿司匹林可降低卡托普利的藥理作用；卡托普利可使丙磺舒的血漿藥物含量提高14%；可增加提高血清鉀藥物的作用。
注意事項：妊娠及哺乳婦女慎用。
4．5川芎嗪
藥理作用：抗血小板聚集，擴(kuò)張小動脈，改善微循環(huán)。
用法用量：口服100mg，每日三次。靜滴 （鹽酸鹽注射液）每次40-80mg，每日一次。
不良反應(yīng)：口服偶有胃部不適、口干、嗜睡等，飯后服用可減輕。
禁忌癥：腦出血及有出血傾向者禁用。
注意事項：本品酸性較強，不宜與堿性藥物配伍。
4．6葛根素
藥理作用：擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，抗血小板聚集。
用法用量：靜滴 每次200-500mg，每日一次。10-20天為一療程。
不良反應(yīng)：開始用藥時有暫時性頭暈、腹?jié)q、惡心。
禁忌癥：有出血傾向者慎用。
促神經(jīng)生長藥
5．1甲鈷銨（彌可保、甲基維生素B12）
藥理作用：本品為輔酶型維生素B12甲鈷胺制劑，對神經(jīng)組織有良好的傳遞性。能促進(jìn)核酸-蛋白-脂肪的代謝，修復(fù)被損傷的神經(jīng)組織。
用法用量：口服，每次一片，每日三次。肌注或靜注 每次500ug，一周三次。
不良反應(yīng)：有惡心、腹瀉、肌注部位疼痛、硬結(jié)、尚有頭痛、出汗、及發(fā)燒感冒樣反應(yīng)。
注意事項：從事汞及其化合物的工作人員，不宜長期大量用本品。避免同一部位反復(fù)注射。
5．2 愛維治
藥理作用：為小牛血清制備的去蛋白質(zhì)制劑，含低分子肽和核酸衍生物?？纱龠M(jìn)細(xì)胞對氧和葡萄糖的攝取和利用，增加ATP的產(chǎn)生，為細(xì)胞提供較強的能量，改善神經(jīng)細(xì)胞的代謝，改善微血管病變。
用法用量：劑量及使用方法視病情而定。常用量，口服 每次200-400mg，每日三次；靜滴400-800mg加入200-300ml生理鹽水中，每日一次。
不良反應(yīng)：罕見過敏反應(yīng)如蕁麻疹、皮膚潮紅、藥物熱、休克等。
注意事項：有降低血糖傾向。
5．3神經(jīng)生長因子
藥理作用：神經(jīng)生長因子是神經(jīng)系統(tǒng)重要的多肽生長因子之一。動物實驗表明本品對神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的修復(fù)有明顯促進(jìn)作用。臨床觀察顯示注射用神經(jīng)生長因子對神經(jīng)系統(tǒng)損傷和病變確有療效，目前還處在臨床試驗階段。
用法用量：肌肉或局部注射，1000單位，每日一次。
注意事項：孕婦、癲癇患者慎用。高度過敏體質(zhì)宜皮試陰性后注射。
?。ù怂幈驹褐挥信鷾?zhǔn)臨床試驗的簡短資料，無不良反應(yīng)等資料）
抗表皮潰瘍藥
6．1重組表皮生長因子（依濟(jì)復(fù)噴劑）
藥理作用：本品是一種多肽類細(xì)胞生長因子。能促進(jìn)皮膚創(chuàng)面組織修復(fù)過程中DNA、RNA和羥脯氨酸的合成，加速創(chuàng)面肉芽組織的生成和上皮細(xì)胞的增殖，從而縮短創(chuàng)面的愈合時間，提高愈合質(zhì)量。適用于各種創(chuàng)面、急慢性體表潰瘍。
用法用量：常規(guī)清創(chuàng)后，將本品藥液直接噴灑于傷患處；需包扎的創(chuàng)面，同時將適當(dāng)大小的內(nèi)層消毒紗布噴濕，覆蓋于創(chuàng)面，常規(guī)包扎。推薦劑量為400IU/
注意事項： 對感染性創(chuàng)面，可聯(lián)合局部或全身使用抗生素。
醛糖還原酶抑制劑
動物實驗顯示，醛糖還原酶抑制劑能有效地降低神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的山梨醇水平，恢復(fù)Na-K+-ATP 酶的活性和肌醇平衡，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度及形態(tài)學(xué)異常，對糖尿病神經(jīng)病變有明顯療效。目前臨床應(yīng)用的有托瑞司他和依帕司他。
7．1托瑞司他
藥理作用：對神經(jīng)和紅細(xì)胞中的山梨醇積聚有抑制作用。
用法用量：口服每日一次，早餐前頓服200mg，4-8周內(nèi)可能產(chǎn)生療效，繼續(xù)服用仍無效應(yīng)考慮停藥。
不良反應(yīng)：可發(fā)生關(guān)節(jié)痛、腹痛、腿痙攣、頭暈、腹瀉等，大多輕微。
禁忌癥：嚴(yán)重肝、腎功能不全，孕婦、哺乳婦女和處于休克狀態(tài)的患者禁用。
注意事項：用藥前及用藥過程中應(yīng)監(jiān)測肝功能，當(dāng)肝酶指標(biāo)升高到正常值上限的2倍時應(yīng)立即停藥。
7．2依帕司他
藥理作用：對晶狀體、坐骨神經(jīng)和紅細(xì)胞中的山梨醇積聚有抑制作用。
用法用量：口服 每次50mg，每日3次。
不良反應(yīng)：偶有紅斑、水皰出現(xiàn)時應(yīng)停藥。偶有膽紅素、ALT、AST升高、腹瀉、腎素升高。
注意事項：1本品對孕婦及兒童的安全性尚未確立。對哺乳婦女在授乳期應(yīng)停用。2用本品治療12周未見效者應(yīng)停藥。3本品的治療對象以糖化血紅蛋白HbA
治療神經(jīng)疼痛藥
8．1卡馬西平
藥理作用：本品為抗驚厥藥，化學(xué)性質(zhì)與三環(huán)類抗抑郁藥丙米嗪相似，有抗膽堿、抗抑郁、抑制神經(jīng)接頭的傳遞和抗心律失常等作用。鎮(zhèn)痛機(jī)理尚不明確，可能減低中樞神經(jīng)的突觸傳遞。
用法用量：初始劑量為
不良反應(yīng)：常見的有頭暈、嗜睡、乏力、惡心、嘔吐、視力模糊及復(fù)視。也可有平衡障礙、骨髓抑制及肝損害。偶見過敏反應(yīng)，大劑量時可引起房室傳導(dǎo)阻滯。
相互作用：卡馬西平主要在肝臟細(xì)胞色素P450酶系代謝，可與多種藥物產(chǎn)生相互作用：可誘導(dǎo)丙戊酸、乙琥胺、苯妥英、氯硝西泮的代謝，使血藥濃度下降，苯巴比妥、苯妥英鈉撲米酮可使卡馬西平血濃度明顯下降，療效降低?？山档腿A法林血濃度，并使雌激素類口服避孕藥失效。西米替丁、紅霉素、異煙肼、維拉帕米、硫氮卓酮等可使卡馬西平血濃度升高，
注意事項：有可能引起尿糖增加。
8．2曲馬多
藥理作用：作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)與疼痛相關(guān)的受體。無平滑肌痙攣或明顯呼吸抑制作用。其特點為起效較快，吸收較好。鎮(zhèn)痛作用可維持4-5小時。
用法用量：口服，每次50-100mg，必要時3-4小時可重復(fù)給藥一次。每日劑量不超過400mg。
不良反應(yīng)：有頭痛、惡心、嘔吐、心慌、出汗、嗜睡、排尿困難。偶有皮疹、血壓降低等反應(yīng)。
相互作用：本品不宜與單胺氧化酶抑制劑同用，否則可能會出現(xiàn)對中樞神經(jīng)、循環(huán)、呼吸等系統(tǒng)的嚴(yán)重影響；與中樞鎮(zhèn)痛藥如苯巴比妥、地西泮等藥合用時，可使療效增強，應(yīng)適當(dāng)減少本品用量。
注意事項：酒精或中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物中毒者禁用。肝腎功能不全、心臟疾病患者慎用。要注意本品的耐藥性和依賴性不宜久用。
請簡述糖尿病的分型
1型糖尿?。?span lang="EN-US">
以往稱為胰島素依賴型糖尿病，約占糖尿病病人總數(shù)的10%，常發(fā)生于兒童和青少年，但也可發(fā)生于任何年齡，甚至80-90歲時也可患病。病因是由于胰島β-細(xì)胞受到細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性破壞，自身不能合成和分泌胰島素。起病時血清中可存在多種自身抗體。1型糖尿病發(fā)病時糖尿病癥狀較明顯,容易發(fā)生酮癥，即有酮癥傾向，需依靠外源胰島素存活,一旦中止胰島素治療則威脅生命。
2型糖尿病:
以往稱為非胰島素依賴型糖尿病，約占糖尿病病人總數(shù)的90%，發(fā)病年齡多數(shù)在35歲以后。起病緩慢 、隱匿，部分病人是在健康檢查或檢查其他疾病時發(fā)現(xiàn)的 。胰島細(xì)胞分泌胰島素或多，或少，或正常，而分泌高峰后移。胰島素靶細(xì)胞上的胰島素受體或受體后缺陷在發(fā)病中占重要地位。2型糖尿病病人中約60%是體重超重或肥胖。多數(shù)病人在飲食控制及口服降糖藥治療后可穩(wěn)定控制血糖；但仍有一些病人，尤其是非常胖的病人需要外源胰島素控制血糖。2型糖尿病有明顯的家族遺傳性，與HLA抗原頻率無關(guān)聯(lián)。與自身免疫反應(yīng)無關(guān)聯(lián)，血清中不存在胰島細(xì)胞抗體及胰島素自身抗體。
其他包括特異型糖尿病和妊娠糖尿?。?span lang="EN-US">GDM）。
