4、消化系統(tǒng)：消化道受累為硬皮病的常見表現(xiàn)，僅次于皮膚受累和雷諾現(xiàn)象。消化道的任何部位均可受累，其中食道受累最為常見（90%），肛門、直腸次之（50%～70%），小腸和結(jié)腸較少（40%和10%～50%）。
(1)口腔：張口受限，舌系帶變短，牙周間隙增寬，齒齦退縮，牙齒脫落，牙槽突骨萎縮。
(2)食道：食道下部擴(kuò)約肌功能受損可導(dǎo)致胸骨后灼熱感，反酸。長期可引起糜爛性食管炎、出血、下食道狹窄等并發(fā)癥。下2/3食管蠕動減弱可引起吞咽困難、吞咽痛。組織病理示食管平滑肌萎縮，粘膜下層和固有層纖維化，粘膜呈不同程度變薄和糜爛。食管的營養(yǎng)血管呈纖維化改變。1/3硬皮病患者食管可發(fā)生Barrett化生，這些病人發(fā)生狹窄和腺癌等并發(fā)癥的危險性增高。食管功能可用食管測壓、臥位稀鋇鋇餐造影、食管鏡等方法檢查。
(3)小腸：?？梢疠p度腹痛、腹瀉、體重下降和營養(yǎng)不良。營養(yǎng)不良是由于腸蠕動緩慢，微生物在腸液中過度增長所致，應(yīng)用四環(huán)素等廣譜抗生素常能奏效。偶可出現(xiàn)假性腸梗阻，表現(xiàn)為腹痛、腹脹和嘔吐。與食管受累相似，纖維化和肌肉萎縮是產(chǎn)生這些癥狀的主要原因。腸壁粘膜肌層變性，空氣進(jìn)入腸壁粘膜下面之后，可發(fā)生腸壁囊樣積氣征。
(4)大腸：鋇灌腸可發(fā)現(xiàn)10%～50%的病人有大腸受累，但臨床癥狀往往較輕。累及后可發(fā)生便秘，下腹脹滿，偶有腹瀉。由于腸壁肌肉萎縮，在橫結(jié)腸、降結(jié)腸可有較大開口的特征性腸炎（憩室），如肛門括約肌受累，可出現(xiàn)直腸脫垂和大便失禁。
5、肺部：在硬皮病中肺臟受累普遍存在。病初最常見的癥狀為運動時氣短，活動耐受量減低；后期出現(xiàn)干咳。隨病程增長，肺部受累機(jī)會增多，且一旦累及，呈進(jìn)行性發(fā)展，對治療反應(yīng)不佳。
肺間質(zhì)纖維化和肺動脈血管病變常同時存在，但往往是其中一個病理過程占主導(dǎo)地位。在彌漫性硬皮病伴抗Scl~70陽性的患者中，肺間質(zhì)纖維化常常較重；肺間質(zhì)纖維化常以嗜酸性肺泡炎為先導(dǎo)。在肺泡炎期，高分辨CT可顯示肺部呈毛玻璃樣改變，支氣管肺泡灌洗可發(fā)現(xiàn)灌洗液中細(xì)胞增多。X線胸片示肺間質(zhì)紋理增粗，嚴(yán)重時呈網(wǎng)狀結(jié)節(jié)樣改變，在基底部最為顯著。肺功能檢查示限制性通氣障礙，肺活量減低，肺順應(yīng)性降低，氣體彌散量減低。體檢可聞及細(xì)小爆裂音，特別是在肺底部。閉塞、纖維化及炎性改變是肺部受累的原因。
肺動脈高壓常為棘手問題，它是由于肺間質(zhì)與支氣管周圍長期纖維化或肺間小動脈內(nèi)膜增生的結(jié)果。肺動脈高壓常緩慢進(jìn)展，除非到后期嚴(yán)重的不可逆病變出現(xiàn)，一般臨床不易察覺。無創(chuàng)性的超聲心動檢查可發(fā)現(xiàn)早期肺動脈高壓。尸解顯示約29~47%患者有中小肺動脈內(nèi)膜增生和中膜粘液瘤樣變化。心導(dǎo)管檢查發(fā)現(xiàn)33%患者有肺動脈高壓。
6、心臟：病理檢查80%病人有片狀 心肌纖維化。臨床表現(xiàn)為氣短、胸悶、心悸、水腫。臨床檢查可有室性奔馬律，竇性心動過速，充血性心力衰竭，偶可聞及心包摩擦音。超聲心動圖顯示約半數(shù)病例有心包肥厚或積液，但臨床心肌炎和心包填塞不多見。
7、腎臟：硬皮病的腎病變以葉間動脈、弓形動脈及小動脈為最著，其中最主要的是小葉間動脈。血管內(nèi)膜有成纖維細(xì)胞增殖，粘液樣變，酸性粘多糖沉積及水腫。血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生透明變性。血管外膜及周圍間質(zhì)均有纖維化。腎小球基膜不規(guī)則增厚及劈裂。
硬皮病腎病變臨床表現(xiàn)不一，部分病人有多年皮膚及其它內(nèi)臟受累而無腎損害的臨床現(xiàn)象；有些在病程中出現(xiàn)腎危象，即突然發(fā)生嚴(yán)重高血壓，急進(jìn)性腎功能衰竭，如不及時處理，常于數(shù)周內(nèi)死于心力衰竭及尿毒癥。雖然腎危象初期可無癥狀，但大部分病人感疲乏加重，出現(xiàn)氣促、嚴(yán)重頭痛、視力模糊、抽搐、神志不清等癥狀。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)肌酐正?；蛟龈?、蛋白尿和/或鏡下血尿，可有微血管溶血性貧血和血小板減少。腎危象的預(yù)測因素有下列幾點：①系統(tǒng)性硬皮病；②病程小于4年；③疾病進(jìn)展快；④抗RNA多聚酶III抗體陽性；⑤服用大量激素或小劑量環(huán)孢霉素；⑥血清腎素水平突然升高。
【診斷要點】
1、實驗室檢查
（1）一般化驗無特殊異常。血沉可正?；蜉p度增快。貧血可由消化道潰瘍、吸收不良、腎臟受累所致，一般情況下少見。可有輕度血清白蛋白降低，球蛋白增高。
?。?span lang="EN-US">2）免疫學(xué)檢測示血清ANA陽性率達(dá)90%以上，核型為斑點型和核仁型。約20~40%系統(tǒng)性硬化癥患者，血清抗Scl~70抗體陽性。約30%病例RF陽性，約50%病例有低滴度的冷球蛋白血癥。
（3）病理及甲褶檢查：硬變皮膚活檢見網(wǎng)狀真皮致密膠原纖維增多，表皮變薄，表皮突消失，皮膚附屬器萎縮。真皮和皮下組織內(nèi)（也可在廣泛纖維化部位）可見T淋巴細(xì)胞大量聚集。甲褶毛細(xì)血管顯微鏡檢查顯示毛細(xì)血管袢擴(kuò)張與正常血管消失。
2、診斷標(biāo)準(zhǔn)
1980年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ARA）提出的系統(tǒng)性硬化（硬皮?。┓诸悩?biāo)準(zhǔn)，在保證臨床研究病例的一致性方面起到了很重要的作用，目前以此分類標(biāo)準(zhǔn)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)（表二）。
表二、美國風(fēng)濕協(xié)會硬皮病分類標(biāo)準(zhǔn) | A. 主要條件:
近端硬皮?。菏种讣罢浦福胖海╆P(guān)節(jié)近端皮膚增厚、緊繃、腫脹。這種改變可累及整個肢體、面部、頸部和軀干
B. 次要條件:
1.指硬化：上述皮膚改變僅限手指。
2.指尖凹陷性疤痕,或指塾消失:由于缺血導(dǎo)致指尖凹陷性疤痕,或指塾消失。
3.雙肺基底部纖維化：在立位胸片上，可見條狀或結(jié)節(jié)狀致密影，以雙肺底為著，也可呈彌漫斑點或蜂窩狀肺。
要除外原發(fā)性肺病所引起的這種改變判定:具有主要條件或兩個以上次要條件者,可診為硬皮病。此外雷諾現(xiàn)象,多發(fā)性關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)疼,食道蠕動異常,皮膚活檢示膠原纖維腫脹和纖維化,血清有ANA、抗Scl-70抗體和著絲點抗體均有助于診斷。 |
3、本病應(yīng)與硬腫病（scleredema）、嗜酸性筋膜炎 (eosinophilic fasciitis)及硬粘液水腫病(scleromyedema)相鑒別。
【治療方案及原則】
本病尚無特效藥物。皮膚受累范圍和病變程度為診斷和評估預(yù)后的重要依據(jù)，而重要臟器累及的廣泛性和嚴(yán)重程度決定它的預(yù)后。早期治療的目的在于阻止新的皮膚和臟器受累，而晚期的目的在于改善已有的癥狀。
1、一般治療
?。?span lang="EN-US">1）糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑： 總的說來糖皮質(zhì)激素對本癥效果不顯著，通常對炎性肌病、間質(zhì)性肺部疾患的炎癥期有一定療效；在早期水腫期，對關(guān)節(jié)痛、肌痛亦有療效。劑量為潑尼松30~40mg/日，連用數(shù)周，漸減至維持量10~15mg/日。對晚期特別有氮質(zhì)血癥患者，糖皮質(zhì)激素能促進(jìn)腎血管閉塞性改變，故禁用。免疫抑制劑療效不肯定。常用的有環(huán)孢霉素A、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等，有報道對皮膚關(guān)節(jié)和腎臟病變有一定療效，與糖皮質(zhì)激素合并應(yīng)用，?？商岣忒熜Ш蜏p少糖皮質(zhì)激素用量。體外實驗表明g-干擾素可減少膠原合成，開放試驗顯示肌注g-干擾素可減少硬皮病皮膚的硬度。
?。?span lang="EN-US">2）青霉胺（D~penicillamine）：在原膠原轉(zhuǎn)變成膠原的過程中，需要單胺氧化酶（MAO）參與聚合和交叉聯(lián)結(jié)。青霉胺能將MAO中的銅離子絡(luò)合，從而抑制新膠原成熟，并能激活膠原酶，使已形成的膠原纖維降解。青霉胺從每日0.125開始，空腹服用。一般2~4周增加0.125/日，根據(jù)病情可酌用至0.75~1/日。用藥6~12個月后，皮膚可能會變軟，腎危象和進(jìn)行性肺受累的頻率可能會減低。應(yīng)維持用藥1~3年。服用本藥約47%的病人會出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，29%的病人因此而停藥。常見的不良反應(yīng)有發(fā)熱、厭食、惡心、嘔吐、口腔潰瘍、味覺異常、皮疹、白細(xì)胞和血小板減少、蛋白尿和血尿等。
2、對癥治療
（1）雷諾現(xiàn)象：勸患者勿吸煙，手足避冷保暖?？捎孟醣竭拎た蒯屍?span lang="EN-US">20mg，每日二次。絡(luò)活喜是一個新的鈣通道拮抗劑，作用與硝苯吡啶相同，但半衰期更長，每日5~10mg，頓服。如癥狀較重，有壞死傾向，可加用血管擴(kuò)張劑哌唑嗪，開始劑量0.5mg，每日3~4次，可酌情逐漸增至1~2mg，每日3~4次。靜脈給予前列腺素E1可緩解雷諾現(xiàn)象，治療指端潰瘍。一種新的制劑~用脂微粒包裹前列腺素已問市，據(jù)稱可獲較好療效。丹參注射液（每毫升相當(dāng)于原生藥2g）8~16ml加入低分子右旋糖酐500ml內(nèi)靜脈滴注，每日一次，10次為一療程，連續(xù)或間歇2~3療程后，能阻止紅細(xì)胞及血小板的聚集，降低血液粘滯性，改善微循環(huán)。潘生丁和小劑量阿司匹林均有抑制血小板聚集作用。手指壞疽部位可外用硝酸甘油貼膜。此外，血管緊張素受體拮抗劑Ketanserin 40mg，每日三次?；蜓寰o張素重新攝取抑制劑Fluoxetine對雷諾現(xiàn)象也有較好療效。
?。?span lang="EN-US">2）反流性食管炎 ：告知患者要少食多餐，餐后取立位或半臥位?？煞媒M織胺受體阻斷劑（西咪替丁或雷尼替丁等）或質(zhì)子泵抑制劑（洛賽克等）降低胃酸。如有吞咽困難，可用多潘立酮等增加胃腸動力藥物。腹部脹滿可間斷服用廣譜抗生素。
（3）硬皮病患者應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測血壓，發(fā)現(xiàn)血壓升高應(yīng)及時處理。早期控制血壓增高，可預(yù)防腎危象出現(xiàn)。腎小血管受累會影響腎臟血液灌注，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球旁器釋放腎素，通過血管緊張素Ⅱ的作用腎素可引起血管進(jìn)一步收縮，形成一個惡性循環(huán)。在這種情況下，可用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑如巰甲丙脯酸、依那普利、貝那普利等藥物。如發(fā)生尿毒癥，需進(jìn)行血液透析和腎移植。
3、其他：近年來國外采用口服內(nèi)皮素受體拮抗劑和抗轉(zhuǎn)移生長因子β1（TGFβ1）治療硬皮病所致的肺動脈高壓已取得一定療效。經(jīng)CD34+細(xì)胞分選的外周造血干細(xì)胞移植治療國內(nèi)外均已用于臨床。
【預(yù)后】
病變多變，且不能預(yù)料，通常呈緩慢發(fā)展。多數(shù)患者最終出現(xiàn)內(nèi)臟病變，如果疾病早期發(fā)生心、肺或腎損害，則預(yù)后不良。硬皮病病人出現(xiàn)腎損害癥狀為一惡兆。Cannon等報道硬皮病伴有腎損害者10年內(nèi)的病死率為60%，不伴有腎損害者10年內(nèi)的病死率僅為10%。CREST綜合征患者，可長期局限而不發(fā)展，預(yù)后良好。
病歷
一中年女性，近期雙手和頸部出現(xiàn)皮疹，初起為大小不等、形狀不定、略帶水腫性的淡紅色斑，邊緣略高于周圍正常皮膚，逐漸擴(kuò)大、硬化，漸呈淡黃色或象牙色，表面緊張、光滑，觸之硬韌，不能用手捏起；有時可見邊緣有淡紫紅色暈環(huán)，病情發(fā)展皮膚萎縮變薄，可有輕度色素沉著或色素脫失，寒冷后有手部皮膚發(fā)白，疼痛。尚無其他癥狀。
分析
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