54歲女性，因腹脹、乏力8月余就診。初步診斷為肝臟腫大原因待查，2型糖尿病、高血壓2級(jí)、腎功能不全。經(jīng)多種檢查，排除了藥物、病毒、細(xì)菌、寄生蟲、淤血、中毒等引起肝大的諸多原因，原發(fā)性肝癌診斷也不成立，自身免疫性肝病和非酒精性脂肪性肝病也被排除，肝臟明顯增大的原因仍是未知。最后，冒著肝臟出血和肝破裂的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行肝臟活檢，才找到病因。
患者女，54歲，漢族人。主訴:腹脹、乏力8個(gè)月余，加重1個(gè)月。
入院情況:患者于8個(gè)月前開始出現(xiàn)無明顯誘因的全身乏力，上腹脹，逐漸加重，至1個(gè)月前已不能進(jìn)行田間勞作，食欲下降，偶有心慌胸悶，無惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、黑便。門診體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肝臟腫大，CT檢查:肝臟彌漫性增大。肝功能檢查:谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶985U/L，堿性磷酸酶454U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶59U/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶17U/L，抗HAV IgM陰性、HBsAg陰性、抗HBs陰性、HBeAg陰性、抗HBe陰性、抗HBc陰性，丙型肝炎抗體陰性，給予保肝藥物治療，患者癥狀無緩解后入院治療。患者3年前發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石，未做處理。1年前發(fā)現(xiàn)糖尿病，予“精蛋白生物合成人胰島素注射液”治療，未定期監(jiān)測(cè)血糖，時(shí)有低血糖發(fā)生。20年前曾行輸卵管絕育術(shù)，未發(fā)現(xiàn)藥物過敏史。家族史及個(gè)人史無特殊。
入院體檢: T 36.7℃，P 84次/分，R 16次/分，BP 160/107mmHg。一般情況尚可，神志清楚，全身皮膚未見皮疹及出血點(diǎn)，無肝掌、蜘蛛痣，鞏膜無黃染。雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕啰音。HR 84次/分，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹平坦，無腹壁靜脈曲張，臍周可見1.5～2.0cm的瘀斑數(shù)處。腹部柔軟，肝大，劍突下15cm、右肋下6cm觸及，質(zhì)地中等偏硬，表面光滑，無壓痛，肝區(qū)無叩擊痛，肝頸靜脈回流征陰性。Murphy征陰性。腎區(qū)無叩擊痛。移動(dòng)性濁音陰性。腸鳴音4次/分。雙下肢輕度凹陷性水腫。入院后血細(xì)胞分析示:血紅蛋白112g/L，紅細(xì)胞3.86×109/L，白細(xì)胞19.9×109/L，中性粒細(xì)胞78.3%，淋巴細(xì)胞16.5%，單核細(xì)胞4.5%，血小板303×109/L，尿常規(guī): PRO(++)，BLD(±)。便常規(guī):潛血陰性，蟲卵陰性，紅細(xì)胞、白細(xì)胞陰性。肝功能:總蛋白66.9g/L，白蛋白38.4g/L，總膽紅素9.8μmol/L，結(jié)合膽紅素3.9μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶19U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶82U/L，谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶3920U/L，堿性磷酸酶1800U/L，乳酸脫氫酶334U/L。腎功能:肌酐255μmol/L，尿素23.6mmol/L;電解質(zhì): K+ 5.7mmol/L，Na+ 140mmol/L，Ca2+ 2.3mmol/L，P 1.71mmol/L;血脂:膽固醇8.82mmol/L，甘油三酯3.18mmol/L;腫瘤標(biāo)志物: AFP 2.36ng/L，CA19-9 74.7U/ml，CEA 5.46ng/L;凝血功能: PT 14.1秒，APTT 34.1秒，INR 1.03，F(xiàn)IB 3.15g/L。
初步診斷:①肝大原因待查:原發(fā)性肝癌?自身免疫性肝病?②2型糖尿病;③高血壓2級(jí);④腎功能不全。臨床上引起肝大的原因很多，常見的有肝臟腫瘤，酒精性肝病，膽汁淤積性肝病，病毒或細(xì)菌、真菌感染，阿米巴性肝膿，弓形蟲病，淤血性肝大。
其他如中毒、代謝障礙性疾病如肝糖原累積癥、血色病、肝淀粉樣變性和肝豆?fàn)詈俗冃耘R床上相對(duì)少見。根據(jù)患者腹脹、乏力、肝臟明顯增大表現(xiàn)，肝功能谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶異常升高，腹部CT示肝臟彌漫性腫大。首先要考慮彌漫性肝癌。此例患者AFP陰性，但臨床上如膽管細(xì)胞癌不會(huì)出現(xiàn)AFP升高，因門診CT僅為平掃，故擬行腹部CT增強(qiáng)掃描進(jìn)一步明確。此外患者為中年女性，肝功能谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶異常，血脂總膽固醇、甘油三酯升高，需考慮自身免疫性肝病特別是原發(fā)性膽汁性肝硬化可能。其他可能的診斷有:①繼發(fā)性肝癌:人體全身各部位發(fā)生的惡性腫瘤，都可以通過血液或淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至肝臟，鄰近器官的腫瘤更可以直接浸潤肝臟，形成繼發(fā)性肝癌。原發(fā)于呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道、乳房等處的癌灶常轉(zhuǎn)移至肝，大多為多發(fā)性結(jié)節(jié)，血清AFP一般為陰性。本例患者AFP陰性，CA19-9、CEA輕度升高，不能排外原發(fā)于胃腸道的腫瘤。②非酒精性脂肪性肝病:患者可出現(xiàn)疲乏、食欲不振、腹脹、噯氣、肝區(qū)脹滿、肝大，有代謝綜合征及其相關(guān)組分表現(xiàn)，不明原因的血清轉(zhuǎn)氨酶和(或)谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶增高。該患者有高血壓、糖尿病、血脂紊亂，血清轉(zhuǎn)氨酶和谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶升高，故此病也不能完全排外，擬完善腹部B超檢查進(jìn)一步明確。
鑒別診斷:該患者主要表現(xiàn)為乏力、腹脹、肝大、肝功能異常，無發(fā)熱、畏寒及炎癥反應(yīng)綜合征相關(guān)表現(xiàn)，故可排外細(xì)菌、真菌引起的感染以及阿米巴肝膿腫?；颊呶吹竭^流行病疫區(qū)，出生地?zé)o流行病，故不考慮血吸蟲病和其他寄生蟲病。HAV IgM陰性、HBsAg陰性、丙型肝炎抗體陰性，可排外常見病毒感染及病毒引起的肝硬化?；颊邿o飲酒史，故不考慮酒精性肝病?；颊邿o接觸毒物史，除使用胰島素治療糖尿病外，無特殊用藥史，可排外中毒和藥物性肝炎。
患者現(xiàn)肝大原因診斷不明確，目前考慮為肝癌、自身免疫性肝病、繼發(fā)性肝癌、非酒精性脂肪性肝病。為明確診斷，入院后安排了腹部超聲、腹部CT增強(qiáng)掃描、復(fù)查血細(xì)胞分析和肝腎功動(dòng)態(tài)了解病情變化，完善免疫全套、自身免疫性肝病抗體檢查。暫予保肝、控制血壓、控制血糖、對(duì)癥及營養(yǎng)支持治療。
診療經(jīng)過:心電圖正常。胸片檢查:主動(dòng)脈結(jié)稍突，心尖左室段豐滿。腹部B超示:肝大，實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng);雙腎實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，左腎腎竇分離。腹部CT增強(qiáng)掃描示:肝臟增大，于右肋下7cm可見。各葉比例協(xié)調(diào)，肝包膜及實(shí)質(zhì)內(nèi)未見異常密度影。肝內(nèi)外膽管無擴(kuò)張。膽囊大小、形態(tài)正常，囊壁增厚、毛糙，增強(qiáng)掃描呈均勻強(qiáng)化。肝、胰、脾、雙腎未見異常強(qiáng)化影。與門診CT對(duì)比，肝大較前未見明顯變化，慢性膽囊炎CT表現(xiàn)。入院后多次測(cè)血常規(guī)檢查結(jié)果:白細(xì)胞(16.3～18.9)×109/L，血小板(482～656)×109/L。尿蛋白持續(xù)(+++)，尿總蛋白3.40g/d，肝功能: GGT 985～3920U/L、堿性磷酸酶454～1800U/L，呈進(jìn)行性升高，ALT 17～56U/L、AST 59～76U/L。腎功能:尿素氮14.2～24.8mmol/L、肌酐213.5～457.9μmol/L，兩者均呈進(jìn)行性升高?？崭寡亲畹蜑?.4mmol/L。血沉正常、抗“O”及類風(fēng)濕因子均陰性。甲狀腺功能(RIA法): TT3 3.2nmol/L，TT4 166nmol/L。免疫學(xué)檢查: IgG 5.5g/L、C3 2.01g/L、C4 0.47g/L、抗核抗體陰性、抗線粒體抗體陰性、抗肝腎微粒體抗體陰性、抗平滑肌抗體陰性、抗gp210抗體陰性、抗可溶性肝抗原抗體/肝胰腺抗體陰性。
患者血白細(xì)胞升高，但無明顯感染表現(xiàn)，尿蛋白持續(xù)陽性，腎功能異常，根據(jù)患者病史，不考慮糖尿病腎病，需考慮多發(fā)性骨髓瘤可能。為排外感染和多發(fā)性骨髓瘤，接下來給患者安排了尿本-周蛋白檢驗(yàn)和骨髓穿刺。結(jié)果尿本-周蛋白(－)，骨髓象提示:除血小板偏高外，余未見明顯異常。
結(jié)合患者B超、CT等檢查結(jié)果，原發(fā)性肝癌診斷不成立，也排外了自身免疫性肝病和非酒精性脂肪性肝病。那肝臟明顯增大的原因是什么?排除了藥物、病毒、細(xì)菌、寄生蟲、淤血、中毒等引起肝大原因后，代謝性疾病需納入我們的考慮范圍。臨床上常出現(xiàn)和報(bào)道肝臟代謝疾病有:
1.肝淀粉樣變性 肝淀粉樣變性是周身淀粉樣變性的一部分，因此全身表現(xiàn)及其他系統(tǒng)表現(xiàn)多見。常見的首發(fā)癥狀有疲乏、無力、體重下降、勞累后氣短、水腫等。根據(jù)受累器官不同可出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀，如腎病綜合征、充血性心力衰竭、吸收不良綜合征、周圍神經(jīng)病變或直立性低血壓等。蠟狀皮膚病和巨舌癥是很有診斷價(jià)值的征象。50%表現(xiàn)為肝大，脾大約有8%，病初少有黃疸。嚴(yán)重可出現(xiàn)門靜脈高壓、腹水、曲張靜脈出血。肝腎同時(shí)受累時(shí)可有低蛋白血癥和高膽固醇血癥。實(shí)驗(yàn)室檢查ALP升高，多在正常上限的2倍以內(nèi)，可有輕度黃疸，轉(zhuǎn)氨酶多正常。肝淀粉樣變性的確診需經(jīng)肝穿刺活檢，組織中的淀粉樣物質(zhì)剛果紅染色后陽性反應(yīng)具有診斷價(jià)值。此例患者有乏力、水腫、肝大、高膽固醇血癥、ALP升高及腎臟受累表現(xiàn)，但無巨舌癥等典型表現(xiàn)，確診需要行肝穿刺活檢。
2.血色病 血色病最主要的癥狀為皮膚色素沉著，糖尿病、肝硬化和性腺功能減退。體格檢查常發(fā)現(xiàn)肝大，皮膚色素沉著，伴有糖尿病、心功能不全等。但多數(shù)患者診斷時(shí)并無典型的癥狀和體征，實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)血清鐵、血清鐵蛋白升高，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度常超過60%(男性)，女性大于50%。肝臟病理組織檢查用普魯士藍(lán)染色可觀察到含鐵血黃素顆粒，可確定血色病的診斷。骨髓涂片也可發(fā)現(xiàn)含鐵血黃素顆粒增多。本例患者有肝大、糖尿病表現(xiàn)，但無色素沉著，骨髓涂片也未發(fā)現(xiàn)含鐵血黃素顆粒，此病可能性小。
3.肝糖原累積癥 糖原累積癥是一種罕見的由先天性酶缺陷所導(dǎo)致的糖代謝障礙疾病，大多為常染色體隱性遺傳。糖原合成和分解所需的酶至少8種，按照缺陷的酶及發(fā)現(xiàn)的年代順序不同可將糖原累積癥分為13型，其中Ⅰ型最為多見。Ⅰ型糖原累積癥主要累及肝臟及腎臟等重要器官。本病具有下列特點(diǎn):①肝大伴或不伴脾大;②生長發(fā)育遲緩;③生化檢查示肝酶升高，血尿酸高，甘油三酯、膽固醇高，低血糖;④腹部超聲可見肝臟彌漫性體積增大。最終以肝或肌肉組織的糖原定量和酶活性測(cè)定來確診。本例患者有肝酶升高，血甘油三酯、膽固醇高，曾發(fā)生低血糖，肝臟彌漫性增大。但糖原累積癥發(fā)病年齡早，生長發(fā)育遲緩，故可能性小。
4.Wilson病 即肝豆?fàn)詈俗冃?，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病，以銅代謝障礙引起的肝硬化、基底節(jié)損害為主的腦變性疾病為特點(diǎn)。本病通常發(fā)生于兒童和青少年期，少數(shù)成年期發(fā)病。臨床表現(xiàn):神經(jīng)癥狀以錐體外系損害為突出表現(xiàn)，精神癥狀表現(xiàn)為注意力和記憶力減退、智能障礙、反應(yīng)遲鈍、情緒不穩(wěn)，常伴有強(qiáng)笑、傻笑，也可伴有沖動(dòng)行為或人格改變。肝臟受累時(shí)一部分病例發(fā)生急性、亞急性或慢性肝炎，大部分病例肝臟損害癥狀隱匿、進(jìn)展緩慢，就診時(shí)才發(fā)現(xiàn)肝硬化、脾大甚至腹水。角膜色素環(huán)(K-F環(huán))是本病的重要體征，出現(xiàn)率達(dá)95%以上。位于鞏膜與角膜交界處，呈綠褐色或暗棕色，寬約1.3mm，是銅在后彈力膜沉積而成。腎臟受損時(shí)可出現(xiàn)腎功能改變?nèi)缒I性糖尿、微量蛋白尿和氨基酸尿。本例患者除肝大、腎功能損害外，無相關(guān)臨床表現(xiàn)，此病可排除。
因?yàn)楦闻K淀粉樣變性肝活檢風(fēng)險(xiǎn)較大，有出血和肝破裂的報(bào)道，故作為最后一種檢查手段。為尋找系統(tǒng)性淀粉樣變浸潤其他器官的證據(jù)，我們首先安排了胃鏡和結(jié)腸鏡檢查，胃鏡檢查結(jié)果示:慢性淺表性胃炎;結(jié)腸鏡檢查示:慢性結(jié)腸炎表現(xiàn)?；颊叩脑\斷陷入了困境，為明確診斷，必須行肝穿刺活檢，征得患者本人和家屬同意后，在B超引導(dǎo)下進(jìn)行了肝臟穿刺活組織檢查。結(jié)果顯示:肝細(xì)胞與血竇見大量伊紅淀粉樣物沉積，導(dǎo)致肝細(xì)胞索受壓萎縮變窄，小葉內(nèi)及門管區(qū)炎癥不明顯，門管區(qū)未見擴(kuò)大纖維化。免疫組化染色: HBsAg(－)，HBc(－)，HCV(－)，剛果紅染色陽性。診斷為肝淀粉樣變性。見圖1。
最終診斷:肝臟淀粉樣變性。
文獻(xiàn)復(fù)習(xí):淀粉樣變性是多種病因引起的一類蛋白代謝性疾病，表現(xiàn)為各種結(jié)構(gòu)不同的淀粉樣蛋白在不同的組織內(nèi)沉積，影響了細(xì)胞功能，甚至破壞細(xì)胞而造成的病變。本病可以是局部的，也可以是全身性的。主要累及心、肝、腎、脾、胃腸、肌肉及皮膚等組織，侵及肝臟，浸潤于肝細(xì)胞之間或沉積于網(wǎng)狀纖維支架時(shí)稱為肝淀粉樣變性。肝淀粉樣變性是一種少見病，主要可分為原發(fā)性(淀粉樣物質(zhì)為免疫球蛋白的輕鏈，AL型)和繼發(fā)性(淀粉樣物質(zhì)為淀粉A蛋白，AA型)，具體發(fā)病率目前尚不清楚。有研究表明，原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性中約有70%的患者有肝臟受累。臨床表現(xiàn)無特殊，常見有腹脹、納差、乏力、下肢水腫、腹痛等，體檢肝臟增大。實(shí)驗(yàn)室檢查可見GGT、ALP升高，ALT、AST亦有輕度升高，尿蛋白陽性，ALP升高而其他生化指標(biāo)上升幅度相對(duì)較小是肝淀粉樣變的一個(gè)顯著特點(diǎn)。通過免疫電泳、尿本-周蛋白或血尿輕鏈定量等進(jìn)行輕鏈檢測(cè)陽性率為85.17%，對(duì)原發(fā)性肝淀粉樣變性有較強(qiáng)的提示意義。B超或CT對(duì)肝淀粉樣變?cè)\斷不具有特異性，但可提示病變。肝淀粉樣變性的唯一確診手段是肝活檢穿刺，但易發(fā)生嚴(yán)重出血、肝破裂等并發(fā)癥。肝淀粉樣變性光鏡下表現(xiàn)為被剛果紅染色、均勻的纖維蛋白樣物質(zhì)，多沉積在肝臟的動(dòng)脈、小動(dòng)脈管壁及狄氏間隙，較少見于門靜脈及肝靜脈，無明顯炎癥反應(yīng)。電鏡下表現(xiàn)為肝細(xì)胞周圍大量團(tuán)塊狀、纖細(xì)狀微小非分支的細(xì)纖維結(jié)構(gòu)。
淀粉樣變性臨床表現(xiàn)錯(cuò)綜復(fù)雜，缺乏特征性，在臨床上誤診率高。當(dāng)發(fā)現(xiàn)以下臨床表現(xiàn)時(shí)應(yīng)懷疑此病:①不明原因的肝臟腫大，肝功能損害輕微;②無原因的舌腫大，活動(dòng)受限;③無法解釋的頑固性腹瀉;④消化道出血原因不明;⑤無腎臟基礎(chǔ)疾病而出現(xiàn)大量蛋白尿;⑥不明原因的心功能衰竭、心律失常;⑦不明原因雙側(cè)胸腔積液;⑧不明原因的肢體麻木、肌力降低，肌電圖顯示神經(jīng)源性損害;⑨不明原因的乏力、體重減輕、雙下肢水腫。由于淀粉樣蛋白沉積的范圍和組織不同，活體組織檢查部位的選擇非常重要，肝淀粉樣蛋白沉積的發(fā)生率為70%～100%。臨床發(fā)現(xiàn)肝臟明顯腫大，ALP、GGT明顯升高而其他肝功能指標(biāo)改變較輕微，尿或血中檢測(cè)到單克隆蛋白，已有其他部位原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變的證據(jù)要考慮肝臟淀粉樣變的可能。必要時(shí)行B超引導(dǎo)下肝臟穿刺以明確診斷。同時(shí)診斷本病時(shí)，應(yīng)注意與脂肪肝、肝糖原累積癥和原發(fā)性肝細(xì)胞癌等相鑒別。
本病目前無根治方法，經(jīng)典的治療方案為聯(lián)合應(yīng)用MP方案(美法侖+潑尼松)，也可應(yīng)用多種抗癌藥物聯(lián)合化療，有條件者可進(jìn)行肝臟移植。肝淀粉樣變性預(yù)后差，一般發(fā)病后只能存活2年，國外報(bào)道，原發(fā)性肝淀粉樣變的中位生存期是9個(gè)月。
（陳學(xué)平）
參考文獻(xiàn)
1.王彥麗，崔巍，劉沛．國人肝糖原累積癥的臨床特點(diǎn)研究．中國全科醫(yī)學(xué)，2012，15(8): 2531-2532．
2. Buck FS，Koss MN．Hepatic amyloidosismorphologic differences between systemic AL and AA types．Hum Pathol，1991，22: 904-907．
3.楊立新，呂紅，錢家鳴．肝淀粉樣變4例報(bào)告并國內(nèi)文獻(xiàn)分析．中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2006，26(3): 217-219．
4. MiguelA，ParkS，Mueller R，et al．Primary hepatic amyloidosis: clinical features and natural history in 98 patients．Medicine，2003，82(5): 291-298．
5.鄭琦，江家驥，劉豫瑞．肝淀粉樣變的臨床和病理分析．中國臨床實(shí)用醫(yī)學(xué)，2007，12(1): 51．
6.曹麗玲，賴葦，趙斌，等．系統(tǒng)性淀粉樣變肝功能損害1例．中華肝臟病學(xué)雜志，2009，18 (1): 71．
聯(lián)系客服
