62歲男性，有高血壓病史25年，且發(fā)生心肌梗死后，在大劑量聯(lián)合應(yīng)用多種降壓藥物的情況下，血壓仍長(zhǎng)期控制不佳，不合常理，病因何在？
一般信息：男性，62歲，滿族。
主訴：發(fā)作性胸悶胸痛20余年，加重1年余。
病史：患者于20余年前開始反復(fù)發(fā)作胸悶、胸痛，活動(dòng)及休息時(shí)均有發(fā)作，偶有夜間發(fā)作，含服“硝酸甘油片”后1分鐘左右即可緩解，在當(dāng)?shù)卦\斷為“冠心病”，間斷口服藥物治療；2007年11月患者出現(xiàn)持續(xù)性胸痛，伴一過(guò)性意識(shí)喪失，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“急性下壁心肌梗死”，予尿激酶150萬(wàn)U溶栓后癥狀逐漸緩解，后口服藥物治療，仍間斷發(fā)作胸悶胸痛；2008年11月17日在阜外心血管病醫(yī)院行冠狀動(dòng)脈造影提示左冠前降支近段60%狹窄，右冠中段90%狹窄，遠(yuǎn)段100%狹窄，于右冠狀動(dòng)脈置入TAXUS Liberte 2.5×24mm、3.0×32mm支架各一枚，術(shù)后給予阿司匹林片300mg，每日1次，3個(gè)月后改為100mg，每日1次；氯吡格雷75mg，每日1次；硝酸異山梨酯20mg，每日2次；美托洛爾片25mg，每日2次；硝苯地平40mg，每日2次；卡托普利片25mg，每日2次；辛伐他汀片20mg，每晚1次等藥口服，病情平穩(wěn)，無(wú)明顯胸悶胸痛發(fā)作，僅在比較劇烈活動(dòng)時(shí)稍感胸悶氣短；現(xiàn)PCI術(shù)后6個(gè)月，為常規(guī)復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影入院。
既往史：有高血壓病史25年，最高血壓230/140mmHg，服用“硝苯地平”、“卡托普利片”等藥，血壓長(zhǎng)期控制不佳，在150～160mmHg/95～100mmHg；糖尿病史10年，現(xiàn)用胰島素血糖控制尚可；否認(rèn)高脂血癥病史。
個(gè)人史及家族史：有吸煙史40余年（40支/日），飲酒史40余年（100g/d），煙酒均已戒6個(gè)月余。其母患有高血壓。
院前分析：該患者有高血壓、糖尿病、長(zhǎng)期大量吸煙等多種冠心病危險(xiǎn)因素，有明確“下壁心肌梗死”病史，而且經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)為右冠狀動(dòng)脈病變，并行支架置入術(shù)，冠心病診斷明確，現(xiàn)因術(shù)后6個(gè)月，為復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影入院?？此坪芎?jiǎn)單的病例，按照常規(guī)準(zhǔn)備，安排復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影即可。
但詢問(wèn)病史時(shí)我們注意到患者高血壓發(fā)病年齡早（37歲），大劑量的多種降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用（硝苯地平40mg，每日2次；卡托普利片25mg，每日2次；美托洛爾片25mg，每日2次），血壓仍長(zhǎng)期控制不佳，而且在發(fā)生心肌梗死后，血壓仍維持在很高的水平，本次入院測(cè)血壓（服藥后）為166/94mmHg，考慮“繼發(fā)性高血壓”的可能性非常大。但患者多年來(lái)一直未做繼發(fā)性高血壓原發(fā)病因檢查，有待進(jìn)一步檢查明確。
入院診斷：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，陳舊性下壁心肌梗死，PTCA＋支架置入術(shù)后，心功能Ⅱ級(jí)，高血壓待查，2型糖尿病。
主要鑒別診斷：繼發(fā)性高血壓。
院內(nèi)觀察及分析：患者入院后按照冠狀動(dòng)脈造影術(shù)前常規(guī)準(zhǔn)備，查電解質(zhì)提示血鉀3.0mmol/L↓，血鈉140.0mmol/L，氯101.0mmol/L，補(bǔ)鉀后復(fù)查血鉀為3.05mmol/L；肝功能正常；腎功能提示尿素氮（BUN）12.6mmol/L↑，CREA 95μmmol/L；血脂提示CHOL 4.79mmol/L，HDL-C 1.05mmol/L，LDL-C 2.76mmol/L，TG 2.16mmol/L；心電圖提示Ⅱ、Ⅲ、aVF導(dǎo)聯(lián)QRS呈qR型；胸片提示雙肺紋理正常，左室圓隆，心胸比0.52；彩超提示左室下壁基底段及中間段室壁相對(duì)變薄，運(yùn)動(dòng)幅度明顯減低，室壁增厚率減低，左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）47mm，EF 58%；動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)提示24小時(shí)收縮壓增高，負(fù)荷增加，晝夜節(jié)律消失，24小時(shí)平均血壓149/85mmHg，白天平均血壓146/82mmHg，夜間平均血壓153/87mmHg；四肢血壓提示右上肢166/94mmHg，右下肢173/92mmHg，左上肢164/92mmHg，左下肢178/90mmHg；冠狀動(dòng)脈造影提示右冠狀動(dòng)脈原支架通暢，左冠狀動(dòng)脈前降支近段偏心50%狹窄。上級(jí)醫(yī)師查房，認(rèn)為該患者高血壓發(fā)病早、血壓長(zhǎng)期控制不佳，考慮為繼發(fā)性可能性大，結(jié)合其頑固性低血鉀（2008年11月住院時(shí)查血鉀3.0mmol/L，本次入院多次查血鉀低，未服可導(dǎo)致低鉀的藥物，經(jīng)常規(guī)補(bǔ)鉀處理不能糾正），重點(diǎn)考慮原發(fā)性醛固酮增多癥。經(jīng)過(guò)患者家屬知情同意后，行相關(guān)檢查。進(jìn)一步做CT提示雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)，考慮腎上腺腺瘤可能，雙腎及腎動(dòng)脈未見明顯異常，腹主動(dòng)脈粥樣硬化改變，管腔未見明顯狹窄。停用卡托普利及補(bǔ)鉀藥1周后，行普通飲食臥位，腎素-血管緊張素-醛固酮、24小時(shí)尿醛固酮、24小時(shí)尿鉀、分側(cè)腎上腺靜脈取血查腎素-血管緊張素-醛固酮等檢查。結(jié)果提示24小時(shí)尿醛固酮1.02μg/24h（參考值1.0～8.0μg/24h），24小時(shí)尿去甲腎上腺素293μg/24h（參考值0～1464μg/24h），24小時(shí)尿腎上腺素（E）174μg/24h（參考值0～394μg/24h），24小時(shí)尿去甲腎上腺素36μg/24h（參考值15～80μg/24h），24小時(shí)尿腎上腺素（E）10μg/24h（參考值0～20μg/24h），24小時(shí)尿多巴胺（DA）330μg/24h（參考值65～400μg/24h）；24小時(shí)尿鉀56mmol/24h（參考值51～102mmol/24h）；腎素-血管緊張素-醛固酮檢查結(jié)果見表1。
結(jié)合患者癥狀、體征及各項(xiàng)檢查，考慮其高血壓原因?yàn)椋涸l(fā)性醛固酮增多癥，腎上腺腺瘤可能大。后轉(zhuǎn)綜合醫(yī)院泌尿科手術(shù)治療，組織病理檢查證實(shí)為腎上腺腺瘤，術(shù)后隨訪2個(gè)月，僅服雷米普利片5mg，每日1次，螺內(nèi)酯20mg，每日1次，血壓控制良好，多次復(fù)查血鉀正常。
注：PRA：腎素；AⅡ：血管緊張素；ALD：醛固酮；ARR：醛固酮腎素活性比值
討論：該患者為老年男性，因“陳舊性下壁心肌梗死，PTCA＋支架置入術(shù)后”，為常規(guī)復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影入院，在臨床工作中常常被當(dāng)作走走程序，尤其是在冠心病?？撇》浚颊咧苻D(zhuǎn)快，工作量大，在專注于處理其冠狀動(dòng)脈病變的同時(shí)，往往忽視了患者并發(fā)的其他疾病，如該患者第一次住院期間即發(fā)現(xiàn)有頑固性高血壓、低血鉀，但經(jīng)治醫(yī)師僅僅滿足于處理其冠狀動(dòng)脈罪犯血管病變，未進(jìn)一步做排除繼發(fā)性高血壓的相關(guān)檢查，只是簡(jiǎn)單地加大降壓藥物劑量及補(bǔ)鉀。
我們注意到該患者高血壓發(fā)病早，且發(fā)生心肌梗死后，在大劑量聯(lián)合應(yīng)用多種降壓藥物的情況下，血壓仍長(zhǎng)期控制不佳，可被認(rèn)為是“不合常理”高血壓，應(yīng)高度懷疑繼發(fā)性高血壓的可能，結(jié)合其長(zhǎng)期低血鉀，傾向于考慮原發(fā)性醛固酮增多癥。原發(fā)性醛固酮增多癥（primary aldosteronism），是因腎上腺皮質(zhì)發(fā)生腫瘤或增生，使醛固酮分泌過(guò)多，引起細(xì)胞外液容量擴(kuò)張、血壓升高，而血漿腎素活性則受到抑制，以高血壓、低血鉀、高醛固酮活性和低腎素活性為主要特征的綜合征。該患者雖因“冠心病”入院，但其高血壓、低血鉀特征突出，不容忽視。
原發(fā)性醛固酮增多癥目前被認(rèn)為是繼發(fā)性高血壓最常見的病因之一，隨著對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)的深入及檢查手段的進(jìn)步，患病率呈增加趨勢(shì)，在不同人群中的研究發(fā)現(xiàn)，其患病率介于3%～32%。國(guó)外一項(xiàng)研究顯示，在新診斷的繼發(fā)性高血壓患者中，原發(fā)性醛固酮增多癥占11%，且沒(méi)有明顯的性別差異。該癥從新生兒至老人均可發(fā)病。原發(fā)性醛固酮增多癥的診斷主要根據(jù)高血壓、低血鉀、尿鉀增多、高醛固酮血癥、低腎素活性及低血管緊張素Ⅱ濃度。應(yīng)首先明確有無(wú)高醛固酮血癥，然后確定其病因類型。檢查前須停服所有藥物，如螺內(nèi)酯和雌激素6周以上，服用賽庚啶、利尿藥、吲哚美辛2周以上，擴(kuò)血管藥、鈣通道阻滯劑、擬交感神經(jīng)藥、腎上腺素能阻滯劑1周以上。
大多數(shù)原發(fā)性醛固酮增多癥患者血鉀低于3.5mmol/L，一般2～3mmol/L，尿鉀排泄明顯增高，血漿鈉正?；蚵栽龈撸然镎；蚱?。血鈣磷大多正常，但手足搐搦癥患者游離Ca常偏低，總鈣離子正常，血清Ca偏低。血Mg常輕度降低。在正常生理情況下，當(dāng)血鉀＜3.5mmol/L時(shí)，機(jī)體排出尿鉀應(yīng)＜25mmol/24h；血鉀＜3.0mmol/L時(shí)，尿鉀應(yīng)＜20mmol/24h。如血鉀＜3.5mmol/L，尿鉀卻＞25mmol/24h，血鉀＜3.0mmol/L，尿鉀＞20mmol/24h，則說(shuō)明患者尿鉀排出過(guò)多，至少是其低鉀血癥原因之一。對(duì)一個(gè)低鉀血癥的患者，如尿鉀＜10mmol/24h，則可以排除尿鉀排泄過(guò)多致低血鉀的原因。12%的腎上腺皮質(zhì)醛固酮分泌腺瘤和50%的特發(fā)性醛固酮增多癥患者血鉀水平可高于3.5mmol/L，懷疑為原發(fā)性醛固酮增多癥時(shí)，可選擇醛固酮分泌抑制試驗(yàn)：①口服高Na抑制試驗(yàn)；②靜脈鹽水滴注試驗(yàn)，但對(duì)血壓較高，年齡較大及心功能不全的患者應(yīng)禁做此試驗(yàn)，多采用較方便的其他試驗(yàn)；③卡托普利（captopril）抑制試驗(yàn)：在正常人或原發(fā)性高血壓患者，服卡托普利后血漿醛固酮被抑制，而原醛癥患者血漿醛固酮?jiǎng)t不被抑制。對(duì)低血鉀、高尿鉀患者懷疑原醛癥時(shí)，可進(jìn)行：①低鈉試驗(yàn)；②螺內(nèi)酯試驗(yàn)：螺內(nèi)酯可拮抗醛固酮對(duì)腎小管上皮的作用，每天100～300mg，分3或4次口服，服藥1周以上對(duì)比服藥前后血K、血Na、二氧化碳結(jié)合率（CO2CP）、腎素水平、尿K、尿Na以及血、尿pH值、尿量等。腎上腺皮質(zhì)醛固酮分泌腺瘤和特發(fā)性醛固酮增多癥患者，試驗(yàn)后血K可上升，甚至接近正常，血壓下降，CO2CP下降，血漿腎素水平升高，尿K減少，尿pH變?yōu)樗嵝?，肌無(wú)力及麻木癥狀改善。對(duì)失鉀性腎病患者無(wú)效。血?dú)夥治龀蚀x性堿中毒，而pH值往往正常，CO2CP正?；蚋哂谡?；尿pH呈反常的中性或堿性；此因原發(fā)性醛固酮增多癥患者醛固酮升高，促使腎小管仍然排出較多的K離子，而H離子排出減少所致。
原發(fā)性醛固酮增多癥是血漿醛固酮水平及尿醛固酮排出量明顯增加，由于容量擴(kuò)張同時(shí)使血漿腎素活性及血管緊張素Ⅱ分泌受到抑制，實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)為特異性的低腎素活性和高醛固酮血癥。在普通飲食條件下，其測(cè)定的正常參考范圍：上午8時(shí)臥位，醛固酮（pg/m1）、腎素活性[ng/（ml·h）]及血管緊張素Ⅱ（pg/m1）分別為86.0±37.5、0.42±0.37、40.2±12.0，上午10時(shí)立位加呋塞米肌注分別為151.3±88.3、2.97±1.02、85.3±30.0。原發(fā)性醛固酮增多癥患者因血漿醛固酮水平增高而使腎素活性受抑制，并在低鈉飲食、利尿劑及站立位等因素刺激后腎素仍不上升。原發(fā)性醛固酮增多癥患者的血漿醛固酮腎素活性比值（ARR）通常＞20～25。另外有人認(rèn)為將ARR＞50作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷敏感性可達(dá)92%，而特異性為100%，如ARR＞2000則高度提示腎上腺醛固酮分泌腺瘤（aldosterone producing adenoma，APA）。
原發(fā)性醛固酮增多癥確診后，應(yīng)作定位診斷。B型超聲波檢查腎上腺，可檢出直徑＞1.3cm的腫瘤，但對(duì)較小腫瘤和增生者難以明確；電子計(jì)算機(jī)多層攝影（CT）對(duì)腎上腺病變的定位診斷中列為首選。高分辨CT能檢出直徑＞5mm的腎上腺腫塊。APA為圓形或卵圓形，邊緣完整，由于腺瘤細(xì)胞內(nèi)含有豐富脂質(zhì)，故表現(xiàn)為低密度或等密度（-33～28Hu）。由于皮質(zhì)萎縮，腺體一般不增大，注射造影劑（泛影葡胺100ml）后病灶邊緣呈環(huán)狀增強(qiáng)，增強(qiáng)CT值為7.5～60Hu，而中央仍為低密度，形成較明顯的對(duì)比度。當(dāng)發(fā)現(xiàn)單側(cè)腎上腺直徑＞1cm的等密度或低密度腫物影時(shí)，對(duì)診斷APA意義較大，而腫塊直徑＞3cm時(shí)以腎上腺皮質(zhì)醛固酮分泌腺癌（aldosterone producing adrenocortical carcinoma，APC）可能性大，APC增強(qiáng)后常可見不規(guī)則強(qiáng)化改變。如腫塊影在非增強(qiáng)片中CT值低于11Hu，增強(qiáng)后無(wú)明顯強(qiáng)化變化，則提示為腺瘤。分泌醛固酮腺瘤的CT值低于分泌皮質(zhì)醇的腺瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤。多數(shù)特發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生（idiopathic hyperaldosteronism，IHA）患者為一側(cè)或兩側(cè)腎上腺?gòu)浡栽龃?，邊緣平直或飽滿，只是其密度變得致密。CT對(duì)APA診斷陽(yáng)性率為80%～90%，而對(duì)IHA患者僅有50%～70%；磁共振成像（MRI）檢查并不優(yōu)于CT掃描；如以上檢查均不能定位診斷，則可考慮行腎上腺靜脈插管檢查。若一側(cè)腎上腺靜脈血醛固酮水平較對(duì)側(cè)高10倍以上，則高的一側(cè)為腺瘤。若兩側(cè)血醛固酮水平都升高，相差僅為20%～50%則可診斷為特醛癥。此項(xiàng)檢查為有創(chuàng)性，有引起腎上腺出血的危險(xiǎn)，技術(shù)難度大，不列為常規(guī)檢查。
治療方面，符合以下情況宜藥物治療：特發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生患者、有手術(shù)禁忌證的腺瘤患者、不能切除的皮質(zhì)癌患者、腎上腺皮質(zhì)激素可以控制的原發(fā)性醛固酮增多癥患者。最佳首選藥物是螺內(nèi)酯，一般用法是予120～240mg/d分3或4次口服，同時(shí)適當(dāng)補(bǔ)充鉀離子；阿米洛利也可選擇，用法是2.5～5mg/d，必要時(shí)可增加劑量，但不宜超過(guò)20mg/d。其他藥物如ACEI、鈣離子通道拮抗劑以及抑制醛固酮合成的賽庚啶也可考慮，但ACEI、賽庚啶對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)有影響，可干擾相關(guān)的診斷試驗(yàn)，故不宜在確診前使用。米托坦（millan）有促使腎上腺皮質(zhì)壞死的作用，只適用于不能手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)的皮質(zhì)癌患者。腺瘤、未轉(zhuǎn)移的皮質(zhì)癌及異位產(chǎn)生醛固酮的腫瘤患者，可行腫瘤摘除術(shù)；皮質(zhì)增生者可行一側(cè)腎上腺全切或次全切除術(shù)。術(shù)前準(zhǔn)備以糾正電解質(zhì)及控制血壓為目的，常用螺內(nèi)酯治療2～6周，并給予低鈉飲食及補(bǔ)鉀。高血壓、低血鉀、堿中毒好轉(zhuǎn)或消失后方可手術(shù)，若不能糾正低鉀血癥，可加用氨苯蝶啶。摘除腫瘤者，一般不必術(shù)前應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素。但在術(shù)中探查雙側(cè)腎上腺，可能會(huì)引起暫時(shí)性腎上腺皮質(zhì)功能不足，而且必要時(shí)需作雙側(cè)腎上腺切除，此時(shí)應(yīng)補(bǔ)充腎上腺皮質(zhì)激素。
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