32歲女性，主訴婚后2年，正常性生活未避孕未孕。平素月經(jīng)規(guī)律，外院曾檢查輸卵管示雙側(cè)輸卵管不通，男方精液檢查正常。如何進(jìn)行診療？
病歷摘要
患者馬××，32歲，因婚后2年，正常性生活未避孕未孕2年于2009年7月3日來我院門診就診。
現(xiàn)病史
患者平素月經(jīng)規(guī)律，無痛經(jīng)，結(jié)婚2年來，患者一直未避孕，夫妻生活正常，同居，一直未孕。予外院就診，行輸卵管通水試驗(yàn)示雙側(cè)輸卵管不通，建議患者可行輔助生育技術(shù)。隨后患者曾服用補(bǔ)氣中藥調(diào)理?，F(xiàn)為進(jìn)一步治療入我科，患者丈夫在我院行精液檢查，結(jié)果正常（口述），患者近期精神飲食、睡眠可，大小便正常。
既往史：分別于2000年及2002年在外院行人工流產(chǎn)術(shù)，無甲狀腺、糖尿病、高血壓等病。無肝腎等疾病，無外傷史，無食物藥物過敏史。
月經(jīng)史及婚育史：14歲月經(jīng)初潮，平素月經(jīng)7天/26天，量中，色暗紅，有血塊，無痛經(jīng)，末次月經(jīng)6月29日，30歲結(jié)婚，G2P0A2。
家族史：父母體健，兄弟姐妹無類似疾病。
體格檢查
身高158cm，體重48kg，BMI 19.22kg/m2，雙乳無溢乳，毛發(fā)發(fā)育正常。
婦科檢查
外陰、陰道發(fā)育正常，宮頸光滑，舉痛（-），子宮體平位，正常大小，質(zhì)中，無壓痛。雙附件區(qū)未觸及異常。三合診：雙側(cè)骶韌帶明顯增粗，可及觸痛結(jié)節(jié)。
輔助檢查
1.2009年6月6日（月經(jīng)第3天），查性激素六項(xiàng)示FSH 28U/L，LH 12U/L，E2 37.7pg/ml，T 18.7nmol/L，P 0.7nmol/L。
2.2009年1月輸卵管通水試驗(yàn)示雙側(cè)輸卵管不通。
門診診斷
1.繼發(fā)不孕。
2.卵巢儲(chǔ)備功能下降。
3.雙側(cè)輸卵管梗阻？
4.子宮內(nèi)膜異位癥？
治療過程
建議宮腹腔鏡手術(shù)治療，患者拒絕，要求暫時(shí)監(jiān)測排卵，指導(dǎo)受孕。2009年7月8日子宮輸卵管造影（HSG）：雙側(cè)輸卵管通暢（閱片提示：右側(cè)通暢，左側(cè)通而不暢）。
當(dāng)月監(jiān)測排卵情況：月經(jīng)第16天陰道B超示右側(cè)最大卵泡大小17mm×16mm，子宮內(nèi)膜厚度7.6mm；月經(jīng)第18天陰道B超示右側(cè)最大卵泡大小19mm×16mm，子宮內(nèi)膜厚度9mm；月經(jīng)第20天陰道B超示右側(cè)最大卵泡大小20mm×16mm，子宮內(nèi)膜厚度10mm；月經(jīng)第25天陰道B超示右側(cè)最大卵泡大小24mm×18mm，壁厚，內(nèi)可見光點(diǎn)回聲，子宮內(nèi)膜厚度13mm。
患者于月經(jīng)第28天來月經(jīng)，考慮：卵泡黃素化未破裂綜合征（LUFS）。2009年9月1日（月經(jīng)第3天）復(fù)查性激素示FSH 34U/L，LH 13.6U/L，E2 40.8pg/ml，月經(jīng)第18天陰道B超示左側(cè)最大卵泡大小17cm×14cm，子宮內(nèi)膜厚度10mm，血激素示LH 5.49U/L，E2 148pg/ml，P 12.5nmol/L，指導(dǎo)同房未孕?？偣苍囋?月未孕。
2009年12月8日患者要求宮腹腔鏡手術(shù)。2009年12月9日查B超示子宮內(nèi)膜8mm，雙側(cè)卵巢可見，雙側(cè)附件區(qū)未見異?；芈?。術(shù)前查：LCT：ASCUS-H，HPV（+），陰道鏡活檢示：宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅲ級，于2009年12月23日：月經(jīng)干凈第5天行宮頸環(huán)形電切術(shù)（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）手術(shù)。完善相關(guān)腹腔鏡術(shù)前檢查，胸片、心電圖、血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、尿常規(guī)、術(shù)前四項(xiàng)等未見明顯異常。患者于2010年1月行腹腔鏡手術(shù)，術(shù)后診斷：子宮內(nèi)膜異位癥Ⅲ期，盆腔粘連，雙側(cè)輸卵管通暢，宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅲ級。術(shù)后用孕三烯酮治療2個(gè)月（月經(jīng)第1天口服1片，2.5mg，3日后再服用1片，以后每周相同時(shí)間服用）。2010年3月19日（月經(jīng)第3天）復(fù)查性激素示FSH 11.3U/L，LH 4.9U/L，E2 0.34nmol/l，當(dāng)月自然同房未孕。2010年4月10來月經(jīng)，查血FSH 13.5U/L，LH 8.38U/L，E2 47pg/ml，給予來曲唑50mg/d，共5天，并同時(shí)給予戊酸雌二醇1mg/d，月經(jīng)第10天監(jiān)測排卵示左側(cè)最大卵泡大小17mm×18mm，子宮內(nèi)膜厚度9mm，血LH 3.47U/L，E2 170pg/ml，P 0.1nmol/l，給予HMG 75U+HCG 10000U，4月21日監(jiān)測卵泡左側(cè)最大卵泡大小18mm×18mm，子宮內(nèi)膜厚度9mm，繼續(xù)給予戊酸雌二醇1mg/d及地屈孕酮10mg，2次/d。指導(dǎo)同房后懷孕，給予保胎后于2011年1月4日足月分娩一健康男嬰，約3350g。
最后診斷
1.子宮內(nèi)膜異位癥Ⅲ期。
2.盆腔粘連。
3.繼發(fā)不孕。
4.早發(fā)性卵巢功能不全。
5.宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅲ級。
問題與思考
（一）該疾病的特點(diǎn)和治療思路
生育年齡女性，32歲，主訴婚后2年，正常性生活未避孕未孕；平素月經(jīng)規(guī)律，外院曾檢查輸卵管示雙側(cè)輸卵管不通；男方精液檢查正常。三合診示雙側(cè)骶韌帶增粗，可及觸痛結(jié)節(jié)；輔助檢查：性激素六項(xiàng)（月經(jīng)第3天）示FSH 28U/L，LH 12U/L，E2 37.7pg/ml。根據(jù)以上病情特點(diǎn)，初步考慮的診斷為：①繼發(fā)不孕；②卵巢儲(chǔ)備功能下降；③雙側(cè)輸卵管堵塞？④子宮內(nèi)膜異位癥？后復(fù)查性激素六項(xiàng)示FSH 34U/L，因此早發(fā)性卵巢功能不全的診斷成立。因考慮患者自然妊娠率較低。宮腹腔鏡手術(shù)不僅是一種診斷方法，可以明確輸卵管通暢與否及整個(gè)盆腔子宮內(nèi)膜異位癥的情況，也是不孕癥治療的手段。所以給予患者行宮腹腔鏡手術(shù)的處理?；颊哂诟骨荤R手術(shù)前常規(guī)宮頸防癌篩查，發(fā)現(xiàn)宮頸病變（宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅲ級），于是腹腔鏡手術(shù)前行LEEP手術(shù)切除宮頸病變，術(shù)后因考慮患者卵巢儲(chǔ)備功能差，宮頸LEEP術(shù)后也需要修復(fù)及控制患者的子宮內(nèi)膜異位癥病情，綜合考慮后使用孕三烯酮膠囊（一種孕激素拮抗劑）2個(gè)月作為子宮內(nèi)膜異位癥的輔助療法，患者在自然周期中出現(xiàn)黃素化未破裂卵泡，因此術(shù)后用來曲唑微刺激周期中配合添加HMG促排卵，患者成功受孕。
（二）黃素化未破裂卵泡綜合征的定義、診斷、病因?qū)W與治療處理？
1.黃素化未破裂卵泡綜合征的定義
黃素化未破裂卵泡綜合征（luteinized unruptured follicles syndrome，LUFS）指卵泡生長至一定時(shí)期時(shí)并無排卵，但其內(nèi)部發(fā)生黃素化而不破裂，引起一系列現(xiàn)象，是無排卵月經(jīng)的一種特殊類型，也是女性不孕原因之一，屬于卵巢性不孕。在正常生育年齡婦女中的發(fā)病率為5%~10%，在不孕女性中其發(fā)生率達(dá)25%~43%。
2.黃素化未破裂卵泡綜合征的診斷
LUFS診斷標(biāo)準(zhǔn)
連續(xù)B超檢查顯示無排卵，基礎(chǔ)體溫（BBT）出現(xiàn)高溫相，宮頸黏液顯示黃體期改變。
正常排卵B超征象
臨近排卵卵泡平均直徑（20±2）mm，80%卵泡消失；直徑縮小>5mm，形態(tài)不規(guī)則；壁厚，邊界模糊、皺褶，卵泡內(nèi)可見強(qiáng)回聲光點(diǎn)；20%排卵后直腸窩有積液。LUFS B超圖像有以下3種類型：①小卵泡黃素化型：預(yù)估排卵日卵泡未成熟（平均直徑未達(dá)18mm），不破裂而黃素化，持續(xù)數(shù)日甚至數(shù)月后消失；該型又稱未成熟卵泡未破裂黃素化；多見于多囊卵巢患者，由于多個(gè)卵泡發(fā)育，過早、過高LH峰出現(xiàn)后，卵子減數(shù)分裂的抑制被解除，使未成熟卵泡過早黃素化。②卵泡滯留型：在預(yù)估排卵日優(yōu)勢卵泡直徑達(dá)18~24mm不破裂，體積不變，卵泡壁漸厚，卵泡內(nèi)出現(xiàn)強(qiáng)回聲光點(diǎn)，之后漸漸消失；③卵泡持續(xù)增大型：在預(yù)估排卵日優(yōu)勢卵泡直徑達(dá)18~24mm，不破裂且體積持續(xù)增大，直徑可達(dá)31~50mm或更甚，可持續(xù)至本次月經(jīng)周期末或多個(gè)月經(jīng)周期。②③型又稱成熟卵泡未破裂黃素化。
3.黃素化未破裂卵泡綜合征的病因?qū)W
LUFS發(fā)生機(jī)制目前并不清楚明確，多認(rèn)為是由于卵泡的發(fā)育與排卵異常造成的，一旦發(fā)生，必須首先進(jìn)行原發(fā)病的鑒別診斷，目前考慮可能有以下發(fā)病機(jī)制。
（1）卵巢周期調(diào)控異常：LUFS患者的卵泡可能在排卵調(diào)控過程中出現(xiàn)異常，導(dǎo)致卵泡不破裂發(fā)生黃素化現(xiàn)象，卵巢周期調(diào)控異常可能與以下因素有關(guān)：①LH分泌異常及孕酮水平降低；②合并內(nèi)分泌疾病。LUFS患者常合并多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS），高泌乳血癥（hyperprolactinemia，HPL），高雄激素血癥（hyperandrogenism）等內(nèi)分泌疾病。排卵需要LH高峰的形成，若下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)紊亂，LH峰形成過低亦即LH分泌不足，就會(huì)影響排卵。
（2）卵巢血流動(dòng)力學(xué)改變：有研究發(fā)現(xiàn)正常月經(jīng)周期中，排卵前卵泡的卵巢阻力指數(shù)（resisitance index，RI）水平高，排卵后明顯降低，而在LUFS患者中一直維持高水平，故認(rèn)為LUFS導(dǎo)致的不孕可能存在卵巢的血流動(dòng)力學(xué)改變。
（3）卵巢因子局部調(diào)控異常。
（4）盆腔局部機(jī)械因素：子宮內(nèi)膜異位癥是最常見的原因，有學(xué)者認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥患者如病灶位于卵巢上，反復(fù)出血引起卵巢周圍組織粘連，盆腔炎癥后形成的纖維性粘連帶包裹卵巢。
（5）醫(yī)源性因素：促排卵藥物的使用，如運(yùn)用氯米芬（clomiphene citrate，CC）/人絕經(jīng)期促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG）促排卵周期中LUFS的發(fā)病率明顯高于自然周期，并有復(fù)發(fā)傾向，認(rèn)為可能是因CC引起顆粒細(xì)胞過早黃素化或HMG中LH含量較高，致卵泡提前黃素化，孕酮過早上升回饋性引起軸調(diào)節(jié)失衡，而不能排卵，因此促排卵藥物的不正確使用，選擇時(shí)機(jī)不恰當(dāng)，或過早或延遲使用，均可能發(fā)生LUFS。
（6）精神心理因素：下丘腦-垂體-卵巢軸的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，釋放信息反饋，在很大程度上取決于大腦健康狀況，不孕婦女常表現(xiàn)為焦慮不安、緊張、敏感等，而這些心理的傷害會(huì)導(dǎo)致兒茶酚胺、內(nèi)啡肽、PRL及降黑素的濃度升高，其結(jié)果使排卵發(fā)生障礙，導(dǎo)致LUFS。
4.黃素化未破裂卵泡綜合征的臨床處理
LUFS是一種特殊的無排卵性月經(jīng)，并非一種疾病，故對其治療無特定模式，而應(yīng)根據(jù)具體情況來分析處理，目前多采用對癥治療。目前公認(rèn)的治療方法有：期待療法、促排卵藥物的使用及優(yōu)化、B超引導(dǎo)下穿刺、體外受精-胚胎移植、腹腔鏡手術(shù)治療。
（1）期待療法：
LUFS不一定是連續(xù)事件，不以不孕癥就診的患者或?qū)τ诘谝淮伟l(fā)現(xiàn)LUFS的不孕癥患者，由于LUFS可在下次月經(jīng)來潮自然消失，可不治療，B超連續(xù)觀察直至LUFS消失。
（2）原發(fā)疾病治療：
LUFS伴有HPL等垂體功能異常以及子宮內(nèi)膜異位癥、慢性盆腔炎、盆腔粘連等，其因果關(guān)系尚不十分明確，均應(yīng)先明確診斷后以藥物或手術(shù)治療原發(fā)疾病。精神過度緊張，焦慮等可導(dǎo)致LUFS的發(fā)生，精神心理咨詢治療可有助于恢復(fù)正常排卵功能。
（3）藥物促排卵泡破裂：
對LUFS患者積極促排卵治療是比較有效的方法，LUFS促排卵效果與其發(fā)生的相關(guān)因素有關(guān)，一般認(rèn)為LUFS的主要原因是月經(jīng)中期LH峰值不夠，因此多采用大劑量HCG治療，若仍不能促使排卵，則配合HMG，以彌補(bǔ)體內(nèi)FSH的不足。
（4）B超下穿刺卵泡：
對于反復(fù)發(fā)生LUFS的患者，可在月經(jīng)來潮前一周在B超引導(dǎo)下行LUFS穿刺術(shù)，既有診斷又有治療的作用，如在注射HCG 48小時(shí)之后，B超觀察到卵泡仍未發(fā)生塌陷或者消失，可試用陰道B超探頭并在患者腹部相應(yīng)位置用力擠壓卵泡，一般卵泡即可破裂排出，而后結(jié)合指導(dǎo)性生活或立刻行宮腔內(nèi)人工授精方式助孕治療。這種方法快捷有效，且可能提高妊娠率，但可能造成創(chuàng)傷感染，并增加患者的治療費(fèi)用。
（5）腹腔鏡手術(shù)治療：
經(jīng)腹腔鏡下多點(diǎn)電凝手術(shù)，破壞卵巢包膜、間質(zhì)及囊泡。局部手術(shù)能減少雄激素的分泌，減少卵巢白膜上膠原纖維帶的形成，有利于卵子排出。腹腔鏡電灼穿刺卵泡破壞了產(chǎn)生雄激素的卵巢基質(zhì)和卵泡內(nèi)膜細(xì)胞，雄激素合成減少，使雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮量減少，循環(huán)中雌激素正常，恢復(fù)了對下丘腦垂體的正常反饋，刺激卵泡正常生長、成熟、排卵。對于嚴(yán)重的子宮內(nèi)膜異位癥或者盆腔粘連等機(jī)械因素導(dǎo)致LUFS的患者，藥物治療無效時(shí)，使用腹腔鏡手術(shù)改善腹腔環(huán)境，恢復(fù)解剖結(jié)構(gòu)，同時(shí)還能了解盆腔的情況，進(jìn)一步查找不孕的原因，有助于受孕。但對于結(jié)核或者重度子宮內(nèi)膜異位引起的廣泛盆腔粘連及卵巢儲(chǔ)備下降手術(shù)后可能導(dǎo)致卵巢供血不足的患者，腹腔鏡手術(shù)仍有一定的局限性。
（6）體外受精-胚胎移植（IVF-ET）：
通過上述治療仍無法使患者受孕，或仍然反復(fù)發(fā)生LUFS，可以考慮使用體外受精-胚胎移植術(shù)助孕，使用取卵針取卵，從技術(shù)上解決排卵困難。
（7）避免醫(yī)源性誘發(fā)因素：
PGE合成酶抑制劑可導(dǎo)致LUFS的發(fā)生，促排卵藥CC也使LUFS的發(fā)生率增加，因此，治療中應(yīng)警惕藥物性誘發(fā)因素，月經(jīng)前半期禁用PGE合成抑制劑。
（8）心理治療：
部分因?yàn)榫窠箲]緊張或者長期不孕導(dǎo)致心理壓力過大的患者，除了可以在再次助孕治療時(shí)適時(shí)給予HCG注射輔助排卵，應(yīng)同時(shí)進(jìn)行心理干預(yù)，改善患者心理狀態(tài)，避免過度焦慮。
（三）臨床上如何處理子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis, EMT）相關(guān)不孕癥？
子宮內(nèi)膜異位癥患者通常面臨兩大主要問題，一是EMT相關(guān)的痛經(jīng)，二是EMT相關(guān)的不孕，歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)指南制定小組專家（ESHRE GDG）對EMT相關(guān)的痛經(jīng)及不孕問題進(jìn)行討論，以下主要討論不孕問題。
1.激素療法對EMT相關(guān)的不孕是否有效？
Hughes E2007年包含18個(gè)研究的系統(tǒng)評價(jià)總結(jié)：對于輕微到輕度子宮內(nèi)膜異位癥患者，通過達(dá)那唑、GnRH類似物、口服避孕藥（OCP）的方式抑制卵巢功能來提高生育能力是無效的。因此，對于患有子宮內(nèi)膜異位癥的不孕婦女，臨床醫(yī)生不應(yīng)該使用激素來抑制卵巢功能，從而提高生育能力。
2.手術(shù)療法對EMT相關(guān)的不孕是否有效？
對于中度至重度子宮內(nèi)膜異位癥患者的不孕，腹腔鏡手術(shù)是有效的。對于美國生育協(xié)會(huì)/美國生殖醫(yī)學(xué)會(huì)（AFS/ASRM）Ⅰ、Ⅱ期子宮內(nèi)膜異位癥的不孕婦女，為了提高繼續(xù)妊娠率，臨床醫(yī)生應(yīng)進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)切除或消融子宮內(nèi)膜異位病灶，包括粘連松解，而非只進(jìn)行診斷性腹腔鏡檢查術(shù)。AFS/ASRMⅠ、Ⅱ期子宮內(nèi)膜異位癥的不孕婦女，臨床醫(yī)生可以考慮子宮內(nèi)膜異位癥的CO2激光汽化，而不是單極電凝，因?yàn)镃O2激光汽化有更高的累計(jì)自然妊娠率。卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫不孕婦女接受手術(shù)時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)進(jìn)行子宮內(nèi)膜異位囊腫切除術(shù)來增加自然受孕率，而不是引流及囊壁電凝術(shù)。應(yīng)充分告知患者卵巢功能降低甚至卵巢可能喪失的風(fēng)險(xiǎn)，既往有卵巢手術(shù)史婦女在決定手術(shù)時(shí)更應(yīng)仔細(xì)考慮。AFS/ASRMⅢ、Ⅳ期子宮內(nèi)膜異位癥的不孕婦女應(yīng)該積極考慮腹腔鏡手術(shù)而不是期待治療。
3.輔助生殖技術(shù)對EMT相關(guān)的不孕是否有效？
AFS/ASRMⅠ、Ⅱ期子宮內(nèi)膜異位癥的不孕婦女應(yīng)該進(jìn)行控制性促排卵宮腔內(nèi)人工授精提高活產(chǎn)率、增加妊娠率，而不是期待治療或單純宮腔內(nèi)人工授精；也可在術(shù)后治療6個(gè)月內(nèi)考慮控制性促排卵宮腔內(nèi)人工授精，其妊娠率與不明原因不孕者人工授精的妊娠率相似。臨床醫(yī)生可以在輔助生殖技術(shù)治療之前使用3~6個(gè)月的GnRHa，以改善子宮內(nèi)膜異位癥不孕婦女的臨床妊娠率。
4.輔助生殖技術(shù)助孕前，是否需要先行腹腔鏡手術(shù)？
目前存在較大爭議。卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫手術(shù)的主要作用在于減少IVF周期中異位囊腫相關(guān)的潛在并發(fā)癥，包括感染和盆腔膿腫的形成、囊腫破裂或扭轉(zhuǎn)、卵巢刺激過程中異位種植病灶快速增大、取卵困難和潛在的盆腔進(jìn)一步粘連以及惡性腫瘤的可能性等，但這些情況的發(fā)生并非高頻率。另一方面，內(nèi)異癥及卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫對IVF結(jié)局的影響還不明確，例如Tsoumpou等對1985—2007年的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)并未改善之后進(jìn)行的IVF妊娠結(jié)局。其次，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)可能導(dǎo)致患側(cè)卵巢皮質(zhì)減少，進(jìn)而竇卵泡數(shù)目減少?？紤]到手術(shù)對卵巢儲(chǔ)備功能的影響、手術(shù)并發(fā)癥、費(fèi)用的提高、IVF周期的延后等因素，手術(shù)的必要性受到質(zhì)疑。一般情況下，對于無癥狀且囊腫直徑小于3cm的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫在IVF前不建議手術(shù)治療，如確需手術(shù)的患者，要在術(shù)前評價(jià)卵巢的儲(chǔ)備功能以及手術(shù)對卵巢儲(chǔ)備功能可能的損害。
對于AFS/ASRMⅠ、Ⅱ期子宮內(nèi)膜異位癥的不孕婦女，輔助生殖技術(shù)治療之前可以進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)完全切除病灶，以提高活產(chǎn)率，雖然其效益并沒有完全證實(shí)。合并直徑大于3cm的異位囊腫，并沒有證據(jù)認(rèn)為在輔助生殖技術(shù)前行囊腫切除術(shù)或切除深部結(jié)節(jié)病灶可以改善妊娠率，但囊腫切除術(shù)可改善子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的疼痛或提高卵泡獲取率。
（四）早發(fā)性卵巢功能不全（Premature Ovarian Insufficiency, POI）的命名來源、預(yù)測及最新的治療手段
卵巢功能不全過去使用過不同的疾病名稱，如性腺發(fā)育不全（gonadal dysgenesis）、卵巢發(fā)育不全（ovarian dysgenesis）、早絕經(jīng)（early/premature menopause）、高促性腺激素性性腺功能減退癥（hypergonadotropic hypogonadism）、 卵巢早衰（premature ovarian failure）、原發(fā)性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency，POI）。被廣泛接受和應(yīng)用的術(shù)語主要是卵巢早衰（POF），指患者年齡小于40歲，原發(fā)性閉經(jīng)或者繼發(fā)性閉經(jīng)（＞4~6個(gè)月），F(xiàn)SH＞40IU/L（＞2次，間隔＞1個(gè)月）雌激素水平降低而出現(xiàn)圍絕經(jīng)期綜合征的相關(guān)癥狀，如潮熱、出汗等血管舒縮癥狀、焦慮、抑郁、記憶力減退等精神神經(jīng)癥狀以及外陰瘙癢、陰道干澀、性交疼痛、尿頻、尿急等泌尿生殖道癥狀。但是該術(shù)語存在局限性、無法體現(xiàn)疾病的進(jìn)展性及多樣性，并且僅代表卵巢功能衰退的終末階段。1942年由Fuller Albright首次提出原發(fā)性卵巢功能不全，其代表不同嚴(yán)重程度的卵巢功能降低的連續(xù)性，2008年美國生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)（ASRM）將疾病進(jìn)程分為3個(gè)階段，隱匿期：FSH正常水平，生育力降低，月經(jīng)規(guī)律；生化異常期：FSH升高，生育力降低，月經(jīng)規(guī)律；臨床異常期：FSH升高，生育力降低，月經(jīng)紊亂/閉經(jīng)。2015年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)（ESHRE）制訂了POI診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷需具備月經(jīng)異常和生化指標(biāo)異常：月經(jīng)稀發(fā)/閉經(jīng)＞4個(gè)月，兩次FSH水平＞25IU/L（間隔4周），比2008年ASRM提出的降低了FSH的診斷閾值，便于早期識別和早期階段的患者。
POI的預(yù)測主要有以下指標(biāo)：性激素的測定，兩次FSH水平＞25IU/L（間隔4周），除此之外，有研究稱經(jīng)期第2~4天若FSH＞10IU/L可能處于卵巢功能衰退的隱匿期；抑制素（inhibin，INH）主要來源于竇卵泡，是預(yù)測POI較早的指標(biāo)之一；抗苗勒管激素（AMH）屬于非周期依賴性的，是卵巢儲(chǔ)備的一個(gè)重要標(biāo)記物；竇卵泡數(shù)也是卵巢功能預(yù)測指標(biāo)之一，竇狀卵泡是成熟卵泡的前體，抑制素主要來源是竇狀卵泡，目前大多數(shù)以雙側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)目小于5個(gè)預(yù)示卵巢儲(chǔ)備功能下降。
POI的治療手段有激素替代、免疫治療、促排卵治療、贈(zèng)卵、干細(xì)胞、基因治療、中醫(yī)藥治療等，具體治療見其他章節(jié)。值得重視的是，近年來，卵巢組織體外激活培養(yǎng)的研究成為熱點(diǎn)。主要通過干擾“河馬信號通路”及激活A(yù)Kt信號通路體外激活卵泡進(jìn)一步成熟，目前有報(bào)道兩個(gè)嬰兒通過卵巢體外激活自然妊娠分娩。
總結(jié)與指導(dǎo)
繼發(fā)性不孕的原因有很多，首先要考慮患者的卵巢因素，包括卵巢儲(chǔ)備功能減退及卵巢性無排卵，LUFS是其中之一，再次是輸卵管因素，值得注意的是子宮內(nèi)膜異位與不孕癥息息相關(guān)，異位內(nèi)膜在盆腔種植浸潤，釋放炎癥因子，改變了盆腔原有的微環(huán)境。歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)指南指出針對子宮內(nèi)膜異位癥引起的不孕治療方法包括激素療法、手術(shù)療法、及輔助生殖技術(shù)等。單純激素療法或輔助激素療法、非醫(yī)療處理策略或輔助生殖技術(shù)前手術(shù)，其臨床效益需要進(jìn)一步證實(shí)。對于中度至重度子宮內(nèi)膜異位癥患者的不孕，腹腔鏡手術(shù)是有效的。而且本例患者在腹腔鏡術(shù)前宮頸篩查發(fā)現(xiàn)宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅲ級，及時(shí)行LEEP手術(shù)避免患者的宮頸病變的進(jìn)展，因此腹腔鏡術(shù)前常規(guī)宮頸篩查是必須的。此病例患者的不孕癥原因復(fù)雜，但是通過我們的綜合治療患者的結(jié)局很好。因此，對于有生育要求的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)確切找出引起不孕的原因，然后綜合評估患者情況及患者意愿，做出最優(yōu)的臨床決策。
（環(huán)球醫(yī)學(xué)編輯：常路）
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