導(dǎo)讀：免疫系統(tǒng)可以是一個(gè)對(duì)抗癌癥的強(qiáng)大武器，但如何控制它仍是研究人員需要努力解決的問(wèn)題。本篇介紹如何利用人體自身免疫系統(tǒng)進(jìn)行癌癥治療。
第一個(gè)腫瘤是一個(gè)小型黑色素瘤，長(zhǎng)在馬克·戈?duì)柭∕arkGorman）脖子左側(cè)上。醫(yī)生將它切除了，并向戈?duì)柭ＷC，癌癥已經(jīng)治好了。
但八年之后，在一次例行體檢中，醫(yī)生看著戈?duì)柭母共?，皺起了眉頭，問(wèn)他是不是一個(gè)酒鬼。黑色素瘤已經(jīng)擴(kuò)散到戈?duì)柭母闻K，纏繞在下腔靜脈中，形成一個(gè)不能通過(guò)手術(shù)切除的危險(xiǎn)腫瘤。
通常確診患有晚期黑色素瘤的人只能活六到十個(gè)月。已經(jīng)49歲的戈?duì)柭?，沒(méi)有聽(tīng)從醫(yī)生建議去安排他的后事。當(dāng)他的妹妹告訴他有一種叫白細(xì)胞介素-2（IL-2）的藥物，被科羅拉多州的醫(yī)院用在抗黑色素瘤的化療上時(shí)，他離開(kāi)他的家鄉(xiāng)，想碰碰運(yùn)氣。
IL-2，是一種被稱為T細(xì)胞免疫應(yīng)答的白細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。服用高劑量的IL-2會(huì)使T細(xì)胞加速成熟，這讓它們更容易識(shí)別并攻擊癌細(xì)胞。戈?duì)柭陌┌Y被治好了，15年都沒(méi)有復(fù)發(fā)的跡象?！搬t(yī)生說(shuō)我的免疫系統(tǒng)非常靈敏，”他說(shuō)“但我只知道，我很幸運(yùn)?！?/p>
延續(xù)戈?duì)柭乃幬?，是首個(gè)通過(guò)美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的藥物，這種治療方式被稱為免疫治療技術(shù)。1992年批準(zhǔn)后，研究人員和制藥公司多年以來(lái)一直努力開(kāi)發(fā)新免疫療法，希望戈?duì)柭降钠孥E能夠再次發(fā)生，但是數(shù)十年來(lái)都未能如愿。
現(xiàn)在潮流似乎正在逆轉(zhuǎn)。在過(guò)去的五年里，臨床試驗(yàn)顯示，新一代的方法有望治療幾種不能被常規(guī)手法治療的癌癥。一些分析人士預(yù)測(cè)，在接下來(lái)的十年里，免疫療法將用于60%晚期癌癥的患者，并將形成一個(gè)350億美元的市場(chǎng)?！斑@很瘋狂，”JounceTherapeutics的首席執(zhí)行官卡里·菲費(fèi)爾（CaryPfeffer）說(shuō)，“這一領(lǐng)域已經(jīng)很擁擠了。這是太瘋狂了?！?/p>
但早期的藥物使用經(jīng)驗(yàn)提醒許多研究者和臨床醫(yī)生要小心謹(jǐn)慎。盡管有奇跡的產(chǎn)生，但是使用IL-2后完全緩解的只有大約6%的黑色素瘤患者，多達(dá)2%患者死去。研究人員正競(jìng)相尋找方法來(lái)提高接受免疫治療的病人的數(shù)量和減少危險(xiǎn)的副作用?！昂孟?，同時(shí)也是壞消息，人體的免疫系統(tǒng)非常強(qiáng)大?！盝ounce的首席醫(yī)療官羅伯特·珀說(shuō)。
挫敗
癌癥免疫治療始于1891年，紐約外科醫(yī)生名威廉姆·科利（WilliamColey）將細(xì)菌注入病人的腫瘤，希望引發(fā)也會(huì)攻擊腫瘤的免疫反應(yīng)的感染。前人有提到感染后癌癥緩解的現(xiàn)象，科利渴望知道這種治療性力量。
這一點(diǎn)也不簡(jiǎn)單。腫瘤有許多防御抗癌免疫系統(tǒng)的武器：T細(xì)胞的功能是找出并消滅有問(wèn)題的細(xì)胞，但癌細(xì)胞會(huì)偽裝自己，使T細(xì)胞很難找到他們。腫瘤也抵擋表達(dá)蛋白質(zhì)的免疫攻擊，抑制周圍的環(huán)境中的T細(xì)胞。幾十年來(lái)，研究人員追尋對(duì)付癌細(xì)胞的疫苗。但是那些努力大多失敗了：FDA唯一批準(zhǔn)的治療癌癥疫苗是一個(gè)復(fù)雜且昂貴的前列腺癌療法。它的好處倍受爭(zhēng)議。
2011年，這個(gè)領(lǐng)域出現(xiàn)了一個(gè)新拐點(diǎn)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)一種新的免疫治療（immunotherapeutic）藥物。Ipilimumab是一種單克隆抗體，能有效阻滯一種叫做細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）的分子。CTLA-4會(huì)影響人體的免疫系統(tǒng)，削弱其殺死癌細(xì)胞的能力。Yervoy（Ipilimumab的商品名）的作用機(jī)制可能是幫助人體免疫系統(tǒng)識(shí)別、瞄準(zhǔn)并攻擊黑色素瘤癌細(xì)胞。與IL-2一樣，Yervoy可以帶來(lái)持續(xù)的免疫反應(yīng)。詹姆斯·埃里森（JamesAllison）說(shuō)，一些參與最初試驗(yàn)的患者已經(jīng)緩解了13年。但這些奇跡只發(fā)生在一小部分（大約8%）的病人身上。雖然Yervoy可以喚醒T細(xì)胞來(lái)對(duì)抗癌癥，但是有時(shí)也會(huì)攻擊健康組織。在最大的540人的試驗(yàn)中，多達(dá)15%的人有嚴(yán)重的副作用，七例致死。蘇珊娜·托帕利安（SuzanneTopalian）說(shuō)，一些腫瘤學(xué)家傾向于不用藥物治療。
盡管如此，Yervoy方面研制出檢查點(diǎn)抑制劑，一種抑制檢查點(diǎn)蛋白質(zhì)的藥物。這促使研究人員尋找其他潛在的靶蛋白。批準(zhǔn)Yervoy的時(shí)候，有些研究人員已經(jīng)開(kāi)始關(guān)注PD-1，某些癌癥用這種檢查點(diǎn)蛋白來(lái)關(guān)閉腫瘤的周圍的T細(xì)胞方陣。
早期的臨床試驗(yàn)證實(shí)，與CTLA-4不同，PD-1直接與腫瘤細(xì)胞相互作，其抑制劑有可能更有力，而且毒性更低。由紐約的Bristol-MyersSquibb公司研發(fā)的，PD-1抑制劑nivolumab能使晚期黑色素瘤患者的腫瘤縮小至28%。FDA預(yù)計(jì)在2015年初決定是否批準(zhǔn)它，或者更早。
雖然有一些副作用，但新藥物的毒性比Yervoy低。有些人甚至沒(méi)注意到有任何不妥。“許多病人說(shuō)：‘醫(yī)生，你給了我什么嗎？’”曾參與PD-1抑制劑試驗(yàn)的黑色素瘤專家，安東尼·里巴斯 （AntoniRibas）說(shuō)，“等腫瘤開(kāi)始消失，他們才知道?！?/p>
研究人員想要進(jìn)一步推動(dòng)免疫療法。“我們希望響應(yīng)率高于我們目前所擁有的，”邁克爾·波斯托（MichaelPostow）說(shuō)。其他檢查點(diǎn)蛋白質(zhì)的抑制劑漸漸進(jìn)入臨床試驗(yàn)，臨床醫(yī)生有一天可以通過(guò)患者自身的癌細(xì)胞所表達(dá)的蛋白質(zhì)來(lái)匹配最佳的抑制劑。
對(duì)于其他病人，放在第一位的挑戰(zhàn)可能是在吸引T細(xì)胞對(duì)抗腫瘤。Genentech公司的免疫療法的發(fā)展負(fù)責(zé)人，丹尼爾·陳（DanielChen）說(shuō)，PD-1抑制劑不做到這一點(diǎn)，他們只是除去了積累在腫瘤邊緣的T細(xì)胞的束縛?！坝行┎∪怂坪鯖](méi)有免疫反應(yīng)，”他補(bǔ)充道，“那么我們需要添加一些能產(chǎn)生免疫反應(yīng)的東西?！?/p>
更好的結(jié)合
波斯托說(shuō)，吸引T細(xì)胞的關(guān)鍵，是用組合療法創(chuàng)建一個(gè)“發(fā)炎的”腫瘤。在臨床試驗(yàn)中，Yervoy和PD-1抑制劑已與一系列其他的治療方法組合，旨在激活T細(xì)胞對(duì)抗癌癥。例如，輻射破裂癌細(xì)胞并釋放抗原。另一種方法，研究人員用實(shí)驗(yàn)性癌癥疫苗刺激患者的免疫系統(tǒng)，疫苗包含由腫瘤細(xì)胞過(guò)度表達(dá)的蛋白。安東尼·馬魯西（AnthonyMarucci）：“將來(lái)，癌癥療法顯然是以聯(lián)合治療主?！?/p>
檢查點(diǎn)抑制劑也可以與一種被稱為過(guò)繼性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移的免疫治療相結(jié)合。這是一種個(gè)性化的治療，醫(yī)生分離并選擇那些對(duì)癌癥有反應(yīng)的病人的T細(xì)胞。然后繁殖T細(xì)胞，用分子刺激它們，比如將IL-2注射到血液中。這種實(shí)驗(yàn)方法以腫瘤免疫學(xué)家史蒂文·羅森博格（StevenRosenberg）為首展開(kāi)，超過(guò)一半的晚期黑色素瘤患者縮小腫瘤，20%的患者已完全緩解。
一種更加新的T細(xì)胞轉(zhuǎn)移新形式將會(huì)普及到其他癌癥。由工程提取的T細(xì)胞，表達(dá)一種稱為嵌合抗原受體的人工腫瘤靶向受體。（見(jiàn)圖：免疫增強(qiáng)）
但技術(shù)上的挑戰(zhàn)限制了T細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法的推廣。目前為止，只有極少數(shù)的學(xué)術(shù)醫(yī)療中心能進(jìn)行細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法。“初步看來(lái)，我們被黑色素瘤患者包圍，”羅森伯格說(shuō)。“但我們不可能治愈所有病人。”
根據(jù)初期的試驗(yàn)，研究人員簡(jiǎn)化且標(biāo)準(zhǔn)化了試驗(yàn)方案。再加上治療白血病的顯著成績(jī)，吸引了行業(yè)的投資者的目光。位于瑞士巴塞爾Novartis公司買了一個(gè)新澤西州的設(shè)施，處理從美國(guó)各地的患者中提取的T細(xì)胞。該設(shè)施將是公司計(jì)劃擴(kuò)大其臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵。規(guī)模較小的公司也紛紛效仿。2015年初，KitePharmaceuticals公司希望推出一種淋巴瘤的過(guò)繼性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移多中心試驗(yàn)，該種淋巴瘤在5年內(nèi)殺死了大約37%的患者。
真正的目標(biāo)過(guò)繼性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移的另一個(gè)重大挑戰(zhàn)是擴(kuò)大其范圍，要求發(fā)現(xiàn)新的分子靶點(diǎn)，引導(dǎo)T細(xì)胞對(duì)抗特定的腫瘤類型，同時(shí)保留健康細(xì)胞。該方法適用于白血病和其他影響B(tài)細(xì)胞或另一類的白血細(xì)胞的癌癥，因?yàn)檠芯咳藛T可以設(shè)計(jì)出靶CD19的蛋白質(zhì)的T細(xì)胞，但這僅在B細(xì)胞上適用。雖然消除癌變的細(xì)胞的同時(shí)也消除健康的B細(xì)胞，但副作用相對(duì)容易忍受。但要在固體瘤上找到類似的靶很難，因?yàn)樗纫后w腫瘤更不均勻的。“這是一個(gè)主要的限制條件，”里巴斯說(shuō)?！拔覀兒芨吲d發(fā)現(xiàn)CD19，但目前還不清楚下一個(gè)靶是什么?！?/p>
研究人員挖掘基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù)企圖找到最佳候選。但激發(fā)免疫反應(yīng)的特異性蛋白可能很危險(xiǎn)：幾年前，四例患者死于工程T細(xì)胞的一系列試驗(yàn)中，這類T細(xì)胞會(huì)攻擊表達(dá)MAGE-A3蛋白質(zhì)的細(xì)胞。這種蛋白質(zhì)只在胚胎和成人的某些癌細(xì)胞中表達(dá)，這似乎是一個(gè)理想的目標(biāo)。但研究人員后來(lái)得知T細(xì)胞也攻擊存在于心臟和大腦的類似的蛋白質(zhì)?！斑@些T細(xì)胞是職業(yè)殺手，”阿里·貝爾德固倫（ArieBelldegrun）說(shuō)?！凹词鼓繕?biāo)物微量存在于正常細(xì)胞，這些超級(jí)殺手會(huì)發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞并摧毀它們。”
ImmunoCore公司，開(kāi)發(fā)新的生物信息學(xué)方法，尋找任何可能的跡象來(lái)表明靶細(xì)胞可以在正常組織中的表達(dá)。ImmunoCore公司也開(kāi)始用三維細(xì)胞培養(yǎng)做最初的安全測(cè)試，更好地模擬細(xì)胞在體的生長(zhǎng)自然環(huán)境。這種方法集合了各種癌癥20多個(gè)潛在目標(biāo)。MichelSadelain希望工程T細(xì)胞靶向兩種蛋白質(zhì)，這兩種蛋白質(zhì)都必須在摧毀它T細(xì)胞上表達(dá)。 他說(shuō)，一個(gè)健康的細(xì)胞的表面會(huì)有兩個(gè)靶的機(jī)會(huì)微乎其微。
找到更多的靶就可以達(dá)成更多類型的癌癥免疫療法。到目前為止，研究人員專注于黑色素瘤和腎癌的免疫療法，因?yàn)樵谠缙诘脑囼?yàn)中它們效果最好，最明顯。
Rosenberg說(shuō),他正從事11起臨床試驗(yàn)的研究，測(cè)試針對(duì)多種癌癥的過(guò)繼性T細(xì)胞療法，包括尤其致命的和罕見(jiàn)的間皮瘤。 2012年，當(dāng)結(jié)果表明，檢查點(diǎn)抑制劑nivolumab將某些類型的肺癌晚期腫瘤縮小至18%時(shí)，癌癥免疫療法打開(kāi)更廣泛的應(yīng)用大門。因?yàn)榉伟┦鞘澜缟献钇毡榈男问降陌┌Y，研究結(jié)果帶來(lái)了希望，免疫療法可能在癌癥死亡上做出巨大貢獻(xiàn)。
匹茲堡賓夕法尼亞大學(xué)的癌癥研究人員，麗莎·巴特菲爾德（LisaButterfield）說(shuō)，對(duì)于包括肝癌在內(nèi)的某些癌癥，免疫治療方法仍是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。肝臟處理血液中的病原體和抗原，而免疫系統(tǒng)小心地控制，以避免靶單個(gè)的正常細(xì)胞的反應(yīng)。乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌和卵巢癌也十分擅長(zhǎng)抑制免疫細(xì)胞。聯(lián)合治療可能會(huì)提供一種方式，繞過(guò)這些限制。
聯(lián)合療法可能癌癥疫苗概念的救命稻草。 癌癥研究員WillemOverwijk說(shuō)，盡管疫苗測(cè)試到目前為止表現(xiàn)糟糕，他們可能會(huì)與其他免疫療法協(xié)同作用。
經(jīng)歷這么多年的失敗，振奮人心的免疫治療令已經(jīng)很多癌癥研究人員和患病家庭驚訝。從自身顯著回復(fù)以來(lái)，戈?duì)柭淮斡忠淮蔚赝^(guò)了癌癥的侵襲。幾年前，他得到Y(jié)ervoy，癌癥終于完全的緩解。
現(xiàn)在，戈?duì)柭績(jī)赡陹呙枰淮?，檢查是否有新的腫瘤。今年2月可能是下一個(gè)安排的掃描時(shí)間，他也不確定，因?yàn)樗呀?jīng)不再擔(dān)心癌癥是否會(huì)復(fù)發(fā)了?！拔椰F(xiàn)在非常冷靜，”他說(shuō)?！拔业拿庖呦到y(tǒng)已經(jīng)能夠控制它了?！?/p>
來(lái)源:http://www.biotech.org.cn/information/118386
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