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除決定睡眠-覺醒周期和認(rèn)知功能之外，生物鐘還決定了生理上的幾乎所有晝夜節(jié)律周期，如血壓、心率、激素水平、呼吸、運(yùn)動(dòng)能力和凝血的日常變化。許多病理狀況發(fā)生在一天中的特定時(shí)間，這表明晝夜節(jié)律促發(fā)疾病。生物鐘系統(tǒng)的核心功能是根據(jù)預(yù)期的晝夜循環(huán)驅(qū)動(dòng)能量獲取和利用。在分子水平理解晝夜節(jié)律有助于我們預(yù)防和治療疾病。

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）于2月11日發(fā)表題為《醫(yī)學(xué)中的晝夜節(jié)律機(jī)制》的綜述（Allada R, Bass J. Circadian mechanisms in medicine. N Engl J Med 2021; 384:550-561），從分子機(jī)制、在疾病中的作用和生物鐘紊亂的診斷等幾方面介紹了晝夜節(jié)律醫(yī)學(xué)研究的最新進(jìn)展。

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圖1. 晝夜節(jié)律網(wǎng)絡(luò)和地球物理時(shí)間

光照使生物鐘與地球的24小時(shí)自轉(zhuǎn)同步。起搏神經(jīng)元是生物鐘分級(jí)網(wǎng)絡(luò)的主節(jié)點(diǎn)，它驅(qū)動(dòng)睡眠-覺醒節(jié)律并協(xié)調(diào)外周組織生物鐘（圖1）。晝夜節(jié)律起搏神經(jīng)元的自發(fā)放電速率和靜息膜電位表現(xiàn)出大幅晝夜變化。神經(jīng)元活動(dòng)還可重置起搏細(xì)胞之外腦區(qū)內(nèi)的細(xì)胞自主分子鐘，從而保持整個(gè)主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的24小時(shí)同步振蕩。

視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞以及表達(dá)感光色素視黑蛋白的特化視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（RGC）可傳遞光信息，從而使下丘腦視交叉上核（SCN）生物鐘同步。夜間人工照明會(huì)延遲生物鐘，導(dǎo)致其與環(huán)境周期不同步，因而增加睡眠障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。從夏季到冬季，隨著白晝長(zhǎng)度的變化，日光與SCN內(nèi)在生物鐘程序一致性發(fā)生變化，因而導(dǎo)致體內(nèi)周期的季節(jié)性變化。

SCN起搏神經(jīng)元調(diào)節(jié)眾多生理過(guò)程，包括睡眠、覺醒、體溫調(diào)節(jié)、自主神經(jīng)系統(tǒng)張力、進(jìn)食周期、獎(jiǎng)賞回路、心境和運(yùn)動(dòng)。中樞起博生物鐘驅(qū)動(dòng)全身大多數(shù)細(xì)胞表達(dá)的分子鐘的節(jié)律活動(dòng)，后者被稱為外周生物鐘（圖2）。這些外周生物鐘幾乎在每一個(gè)調(diào)節(jié)層面控制著大量分子和細(xì)胞過(guò)程（圖3）。對(duì)包括人類在內(nèi)的動(dòng)物進(jìn)行的轉(zhuǎn)錄分析表明，有很大一部分基因組受到生物鐘控制；一半以上的蛋白質(zhì)編碼基因在各組織中表現(xiàn)出不同模式的晝夜振蕩。細(xì)胞生理的晝夜調(diào)節(jié)源自轉(zhuǎn)錄，也源自轉(zhuǎn)錄后過(guò)程的節(jié)律控制，其中包括RNA剪接、蛋白質(zhì)翻譯和翻譯后處理。

生物鐘的分子回路

黑腹果蠅Period基因（Per）和小鼠Clock基因的發(fā)現(xiàn)使我們?cè)诶斫馍镧娙绾巍暗未稹鼻靶蟹矫嫒〉昧送黄?。Per編碼抑制自身轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)，從而產(chǎn)生節(jié)律。之后，我們?cè)诓溉閯?dòng)物中發(fā)現(xiàn)了Per激活基因，并命名為Clock，這揭示出生物鐘的齒輪是由誘導(dǎo)其自身阻遏基因表達(dá)的激活物構(gòu)成，從而形成了從果蠅到人類高度保守的負(fù)反饋回路。

該回路的核心由bHLH和PAS異二聚體轉(zhuǎn)錄激活物（CLOCK或NPAS2與BMAL1）（圖1）組成。在哺乳動(dòng)物中，激活基因與核心生物鐘阻遏基因Period（Per1、Per2或Per3）和隱花色素基因（Cry1或Cry2）中的E-box元件結(jié)合，然后做出負(fù)反饋，控制它們自己的轉(zhuǎn)錄。反饋時(shí)機(jī)通過(guò)轉(zhuǎn)錄后修飾（如剪接和翻譯），尤其是翻譯后修飾來(lái)調(diào)節(jié)。一個(gè)常見的調(diào)節(jié)基序是生物鐘組件的節(jié)律性磷酸化和節(jié)律性降解，這些過(guò)程通常通過(guò)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)完成。這一核心回路通過(guò)CLOCK-BMAL1激活Rev-erbα和Rorα的方式嵌入其他轉(zhuǎn)錄反饋回路，從而增強(qiáng)了核心回路。其他轉(zhuǎn)錄因子提供反饋并調(diào)節(jié)CLOCK活性，包括USF1和Dec1-Dec2。對(duì)核心生物鐘被破壞的小鼠開展的研究表明，生理過(guò)程的節(jié)律性源自位于這一核心轉(zhuǎn)錄振蕩器下游的振蕩基因的表達(dá)。

圖2. 生理過(guò)程和疾病的晝夜節(jié)律時(shí)間

雖然外周生物鐘通常是由主SCN起搏器同步，但進(jìn)食可獨(dú)立同步肝和腎內(nèi)的外周生物鐘，因此在一天中不合適的時(shí)間進(jìn)食會(huì)導(dǎo)致生物鐘周期失調(diào)。

圖3. 利用生物鐘通路治療疾病的潛在方法

晝夜節(jié)律紊亂在疾病中的作用

人工照明、輪班和乘坐飛機(jī)造成的晝夜節(jié)律失調(diào)在現(xiàn)代生活中很常見，并促發(fā)多種人體疾病（圖2）。在一天中不合適的時(shí)間受到光照會(huì)改變起搏神經(jīng)元生物鐘和外周組織生物鐘的時(shí)相，并損害認(rèn)知能力。睡眠和飲食不規(guī)律會(huì)導(dǎo)致代謝器官的生物鐘失調(diào)，進(jìn)而發(fā)生肥胖和糖尿病。此外，疾病相關(guān)事件（如心肌梗死）的發(fā)病率和用藥后的療效通常受到一天中不同時(shí)間的影響。

睡眠障礙

晝夜節(jié)律睡眠障礙的特征是體內(nèi)晝夜節(jié)律周期與環(huán)境光暗循環(huán)不同步（圖2）。這些疾病可能是由外界狀況引起（如跨越時(shí)區(qū)或人工照明），也可能是由生物鐘功能障礙引起（如核心生物鐘基因突變）。晝夜節(jié)律睡眠障礙的一種嚴(yán)重亞型發(fā)生于因雙側(cè)眼球摘除而失明的人，上述情況使人喪失固有光敏RGC，因而導(dǎo)致SCN無(wú)法感知光信號(hào)。

由于人體的中樞晝夜節(jié)律起搏器每天只能變動(dòng)大約1小時(shí)，因此乘飛機(jī)快速跨越多個(gè)時(shí)區(qū)到達(dá)目的地后，會(huì)出現(xiàn)環(huán)境和體內(nèi)生物鐘的不同步。由于生物鐘的固有周期比24小時(shí)慢，因此上述問(wèn)題在向東飛行時(shí)更明顯，因?yàn)樾枰涌焐镧妬?lái)重新調(diào)整到新的時(shí)區(qū)。上班時(shí)間比生物鐘提前一個(gè)小時(shí)（如夏令時(shí)開始時(shí)將鐘表?yè)芸煲恍r(shí)）也會(huì)出現(xiàn)各種不良臨床狀況，包括心肌梗死發(fā)病率增加和引起車禍的動(dòng)作障礙增加。

假后返工時(shí)差指的是工作日和休息日睡眠時(shí)間不一致的情況。如果在晚上受到電子設(shè)備或其他人工照明設(shè)備發(fā)出的藍(lán)光照射（藍(lán)光可延遲時(shí)相），將加重上述問(wèn)題。

作息類型是可遺傳的，極早入睡的家族可遺傳核心生物鐘基因（編碼酪蛋白激酶1δ及其靶點(diǎn)PER2）變異。降低核心生物鐘激活物（CLOCK和BMAL1）活性的CRY功能獲得突變已被確定為入睡延遲和覺醒時(shí)間延長(zhǎng)的原因，該疾病也與Clock和Per3的多態(tài)性相關(guān)。

精神疾病和神經(jīng)退行性疾病

睡眠-覺醒行為、激素（如褪黑激素）和基因表達(dá)（如Per）層面的日常節(jié)律紊亂在多種神經(jīng)退行性疾?。òê嗤㈩D病、帕金森病和阿爾茨海默?。┗颊咧泻苊黠@。臨床前和臨床研究已發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂與神經(jīng)毒性蛋白蓄積和神經(jīng)退行性變本身之間的關(guān)聯(lián)。星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞功能的生物鐘控制也可能促發(fā)神經(jīng)退行性疾病。晝夜節(jié)律和神經(jīng)退行性變之間的相互作用可能通過(guò)睡眠的生物鐘控制和神經(jīng)毒性蛋白的節(jié)律性清除而發(fā)生。

目前已在精神分裂癥和其他多種精神疾病中觀察到生物鐘紊亂。在機(jī)制方面，目前最突出和理解最深入的可能是晝夜節(jié)律與心境障礙（如季節(jié)性情感障礙）之間的關(guān)聯(lián)。這些疾病伴隨著多種節(jié)律的幅度降低或時(shí)相改變，包括睡眠-覺醒節(jié)律、血壓、激素節(jié)律（皮質(zhì)醇和褪黑激素）和生物鐘基因表達(dá)的24小時(shí)節(jié)律性。值得注意的是，心境障礙治療的效果與其改變晝夜節(jié)律的能力相關(guān)。事實(shí)上，抗抑郁藥阿戈美拉汀直接靶向晝夜節(jié)律系統(tǒng)，具有激動(dòng)劑和拮抗劑兩方面的作用，即褪黑激素受體激動(dòng)劑和5-羥色胺2C（5-HT2C）受體拮抗劑。包括全基因組關(guān)聯(lián)研究在內(nèi)的人類遺傳學(xué)研究已發(fā)現(xiàn)了可大大增加心境障礙風(fēng)險(xiǎn)的生物鐘基因變異。

我們很早之前就已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，光照除了與躁狂癥相關(guān)之外，也是發(fā)生情感障礙的一個(gè)因素。在白天短的冬季出現(xiàn)抑郁癥狀，在白天長(zhǎng)的夏季出現(xiàn)躁狂癥狀的人所患的疾病位于光敏感性心境障礙譜的同一端。在流行病學(xué)層面，抑郁癥和躁狂癥的發(fā)病率也與極端緯度對(duì)應(yīng)。季節(jié)性行為障礙采用藍(lán)光療法可能有效。

光照和體內(nèi)生物鐘對(duì)心境的調(diào)節(jié)機(jī)制是多因素的，目前尚未完全明了。動(dòng)物模型研究不僅揭示了可能在生物鐘與心境調(diào)節(jié)之間建立關(guān)聯(lián)的代謝和免疫通路，并且揭示了具體的分子、細(xì)胞和生理通路（圖2和圖3）。生物鐘基因直接調(diào)節(jié)酪氨酸羥化酶和單胺氧化酶A，而這兩種酶分別是多巴胺生成和降解過(guò)程中的限速酶。鑒于多巴胺在精神分裂癥和其他多種精神疾病中的明顯作用，生物鐘調(diào)節(jié)機(jī)制可能適用新療法。

癌癥

流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)表明癌癥與輪班和晝夜節(jié)律紊亂相關(guān)。有證據(jù)表明結(jié)直腸疾病以及乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加與上夜班相關(guān)，而最近的研究表明夜間光照與黑色素瘤風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

此外，研究已證明，致癌性bHLH轉(zhuǎn)錄因子MYC和CLOCK之間的相互作用可輔助調(diào)節(jié)糖酵解基因，而這一相互作用在神經(jīng)母細(xì)胞瘤等MYC驅(qū)動(dòng)的癌癥中可能促進(jìn)癌癥進(jìn)展。CLOCK-BMAL1和HIF-1α之間的串流是輔助調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律和代謝通路的另外一個(gè)節(jié)點(diǎn)，可能與HIF依賴性癌癥相關(guān)。晝夜節(jié)律紊亂不僅與癌癥發(fā)生有關(guān)聯(lián)，節(jié)律受到干擾還可能引起DNA損傷反應(yīng)和癌癥進(jìn)展的其他方面。例如，生物鐘的主要輸出信息涉及參與NAD+生物合成的酶的節(jié)律控制，而NAD+是涉及PARP和sirtuin脫乙酰酶的DNA修復(fù)通路的輔因子。此外，CRY1和CRY2可抑制內(nèi)分泌癌中涉及的核受體（如雄激素受體），這為我們提示了前列腺癌的潛在治療靶點(diǎn)。

感染、炎癥和心血管疾病

循環(huán)系統(tǒng)的固有免疫細(xì)胞存在晝夜變化。交感神經(jīng)系統(tǒng)節(jié)律也使我們對(duì)內(nèi)毒素的反應(yīng)具有節(jié)律性變化。在表皮內(nèi)，肥大細(xì)胞在IgE介導(dǎo)的皮膚嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)中表現(xiàn)出晝夜變化。炎性腸病存在節(jié)律性變化，這可能與參與17型輔助性T細(xì)胞調(diào)節(jié)的典型阻遏物NFIL3的晝夜節(jié)律控制相關(guān)。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者在早晨出現(xiàn)的關(guān)節(jié)癥狀可歸因于前一晚的炎性細(xì)胞因子蓄積。

心血管疾病和血栓形成過(guò)程中有炎癥，并且在組織和全身水平受到其他晝夜節(jié)律因素的影響。流行病學(xué)證據(jù)表明，心肌梗死和主動(dòng)脈破裂在早晨及生物鐘隨夏令時(shí)變動(dòng)時(shí)最為高發(fā)。導(dǎo)致心血管事件在早晨高發(fā)的基礎(chǔ)生理節(jié)律包括血小板活化、內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮和血栓素生成、促血栓的纖溶酶原激活物抑制物1生成和兒茶酚胺水平升高。固有電傳導(dǎo)和致心律失常的異常也在早晨達(dá)到峰值。最近有證據(jù)提示，心肺轉(zhuǎn)流術(shù)中的缺血再灌注損傷風(fēng)險(xiǎn)可能在凌晨最高。

節(jié)律控制障礙不僅對(duì)血管產(chǎn)生影響，脂肪組織、肝和肌肉的生物鐘功能失調(diào)可隨之促進(jìn)心血管代謝紊亂。在肌肉內(nèi)，生物鐘功能調(diào)節(jié)葡萄糖攝取和運(yùn)動(dòng)能力，而這些因素可能影響遠(yuǎn)期心血管風(fēng)險(xiǎn)。肝內(nèi)膽固醇和膽汁酸代謝的許多限速酶都在日間表現(xiàn)出較高活性，體內(nèi)周期與進(jìn)食不同步可能促發(fā)血脂異常。此外，進(jìn)食與晝夜循環(huán)（晝夜循環(huán)可調(diào)節(jié)脂肪的胰島素敏感性、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)儲(chǔ)存、炎癥和產(chǎn)熱）不同步可能促發(fā)代謝合并癥肥胖。

葡萄糖穩(wěn)態(tài)紊亂和限時(shí)進(jìn)食

葡萄糖耐量降低是晝夜節(jié)律紊亂產(chǎn)生的主要全身性影響。健康人的葡萄糖耐量在夜間較低，而糖尿病患者的“黎明現(xiàn)象”（即早晨血糖水平較高）反映出與睡眠期間生長(zhǎng)激素、皮質(zhì)醇和腎上腺素能刺激相關(guān)的肝內(nèi)葡萄糖持續(xù)生成及葡萄糖攝取減少。

胰島β細(xì)胞釋放胰島素的過(guò)程需要對(duì)葡萄糖具有感知功能的胰島細(xì)胞表達(dá)生物種基因。生物鐘轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)參與胰島素分泌的基因并產(chǎn)生最大分泌能力，使之與覺醒同步。α細(xì)胞生成胰高血糖素過(guò)程中受到的晝夜節(jié)律控制可能對(duì)睡眠期間維持穩(wěn)定的血糖水平很重要。

進(jìn)食時(shí)間紊亂（遺傳導(dǎo)致或僅僅因?yàn)樵黾痈咧嬍硨?dǎo)致）會(huì)導(dǎo)致葡萄糖耐量降低和體重增加，而限時(shí)進(jìn)食可以改善與飲食所致肥胖相關(guān)的代謝紊亂。限制進(jìn)食的時(shí)間段不僅可以防止肥胖，而且可以實(shí)現(xiàn)限制熱量攝入時(shí)所觀察到的代謝特征，這提示我們有可能通過(guò)限制進(jìn)食時(shí)間來(lái)推動(dòng)健康老化。

患者住院期間正常的晝夜節(jié)律常被打亂。例如，光暗循環(huán)可能被打亂，提供營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充時(shí)也未與體內(nèi)晝夜節(jié)律同步，而體內(nèi)晝夜節(jié)律通常與光照同步，這些因素可能促發(fā)炎癥和胰島素抵抗。

生物鐘紊亂的診斷

盡管我們已經(jīng)了解生物鐘對(duì)人類疾病的深遠(yuǎn)影響，但將這一知識(shí)應(yīng)用于臨床的主要障礙是晝夜節(jié)律紊亂十分難以檢測(cè)和診斷。標(biāo)準(zhǔn)方法是測(cè)定血漿褪黑激素水平的定時(shí)升高。但這一操作需要連續(xù)采樣，并且通常必須在晚上和昏暗光線下進(jìn)行，因此無(wú)法在通常的就診時(shí)間采樣。外周血“組學(xué)”分析已經(jīng)與計(jì)算工具相結(jié)合，用于識(shí)別晝夜節(jié)律時(shí)間標(biāo)簽，這樣就可以準(zhǔn)確評(píng)估晝夜節(jié)律時(shí)相，即使采用單份樣本也可實(shí)現(xiàn)。這些研究可能為臨床上常規(guī)評(píng)估晝夜節(jié)律表型打開大門，可能有助于預(yù)測(cè)藥物療效以及疾病診斷和預(yù)后（圖3）。一個(gè)例子是血壓調(diào)節(jié)中涉及的晝夜節(jié)律變量范圍，這可能反映了人與人之間的作息類型差異。

我們有望通過(guò)檢測(cè)生理節(jié)律的特定變化來(lái)識(shí)別疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的人，以及最有可能從晝夜節(jié)律療法中獲益的人。許多藥理靶點(diǎn)是固有時(shí)間依賴性RNA的產(chǎn)物，包括誘導(dǎo)睡眠或覺醒的治療方法中涉及的靶點(diǎn)，以及與節(jié)律性生成激素（如糖皮質(zhì)激素）相關(guān)靶點(diǎn)。例如，生物鐘阻遏基因CRY基因可節(jié)律性地調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌疾?。òㄇ傲邢侔┲猩婕暗暮耸荏w活性。

根據(jù)晝夜節(jié)律調(diào)整治療方案

新證據(jù)表明，將用藥時(shí)間與體內(nèi)生理節(jié)律同步可優(yōu)化治療效果。例如，調(diào)整奧沙利鉑在一天中的用藥時(shí)間可減少對(duì)結(jié)直腸癌患者的脫靶副作用。最近有證據(jù)表明，小分子受體酪氨酸激酶抑制劑的代謝存在顯著的日間變動(dòng)，提示考慮體內(nèi)生物鐘有可能增強(qiáng)該藥物及其他化療藥療效。中樞線粒體酶（對(duì)于脂溶性藥物的激活或分解代謝很重要）在肝內(nèi)的節(jié)律性表達(dá)可能影響一天中不同時(shí)間的藥代動(dòng)力學(xué)。藥物靶點(diǎn)本身也可能在不同時(shí)間達(dá)到峰值。一個(gè)例子是膽固醇合成過(guò)程中的限速酶HMG-CoA還原酶于夜間達(dá)到峰值，因此我們建議在晚上服用短效他汀類藥物。對(duì)于許多半衰期短于12小時(shí)的藥物，根據(jù)體內(nèi)晝夜節(jié)律調(diào)整用藥時(shí)間可提高療效。

未來(lái)挑戰(zhàn)

我們目前面臨的挑戰(zhàn)是理解生物鐘在細(xì)胞和組織內(nèi)的作用之后，如何將其轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐。對(duì)生物鐘核心機(jī)制的研究可能幫助我們研發(fā)出重置或放大晝夜節(jié)律信號(hào)的療法。從機(jī)制上理解分子鐘和疾病之間的關(guān)聯(lián)之后，我們可以利用其確定治療的適當(dāng)時(shí)機(jī)，以及發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)。我們預(yù)測(cè)，隨著這些分子關(guān)聯(lián)被揭示，新的干預(yù)措施將被研發(fā)出來(lái)并應(yīng)用到受生物鐘影響的各個(gè)系統(tǒng)。

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