肝郁化火證的研究進(jìn)展
肝為風(fēng)木之臟，主司疏泄、藏血，最忌郁遏。其在調(diào)節(jié)精神情志、促進(jìn)消化吸收、調(diào)節(jié)氣血運(yùn)行等方面起到重要作用。隨著新型醫(yī)療模式的建立，疾病的生理與心理關(guān)聯(lián)性研究越來(lái)越受到重視。中醫(yī)的情志致病理論源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，其中特別重視肝木與情心所致病的密切關(guān)系。在臨床中發(fā)現(xiàn)，肝郁化火證廣泛存在于各疾病的病理過(guò)程中，是情志致病病機(jī)轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。所以，對(duì)肝郁化火證的理解及其相關(guān)的基礎(chǔ)研究，不僅促進(jìn)了中醫(yī)學(xué)情志致病理論的發(fā)展，而且對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論的進(jìn)步也起到較大的作用。
1.肝郁化火證的詮釋
肝郁化火證是指因七情內(nèi)傷，肝氣郁結(jié)，郁久化火，氣火升騰而出現(xiàn)的證候。常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為：胸脅脹滿灼痛、急躁易怒、頭痛目赤、耳鳴耳聾、口苦口干、舌質(zhì)紅、舌苔黃、脈弦。
《黃帝內(nèi)經(jīng)》中雖然沒(méi)有具體論述“肝郁化火”證，但已記載了情志致病的相關(guān)內(nèi)容。如“木郁”最早見(jiàn)于《素問(wèn)·六元正紀(jì)大論》，用以描述肝郁的病理狀態(tài)，并提出“木郁達(dá)之”的治則?！秲?nèi)經(jīng)》中論述到肝與情志的關(guān)系，如《靈樞·本神》說(shuō)：“肝氣虛則恐，實(shí)則怒?！薄秲?nèi)經(jīng)》還論述了情志對(duì)氣機(jī)的影響，如《素問(wèn)·舉痛論篇》說(shuō)：“怒則氣上，喜則氣緩，……思則氣結(jié)。”
到金元時(shí)期，中醫(yī)情志致病理論得到了豐富和發(fā)展。張?jiān)卦谄渲鳌墩渲槟摇とヅK腑之火》中首次提到“肝火”兩字，其日“白芍藥瀉肝火”；元代朱震亨在《格致余論·陽(yáng)有余陰不足論》中，首次正面概況了肝的生理功能，提出“肝司疏泄”。
肝郁化火證的病理包括肝氣郁結(jié)和內(nèi)火熾盛兩個(gè)方面。肝氣郁結(jié)是肝郁化火證的病理基礎(chǔ)，正如朱丹溪說(shuō)的“氣有余便是火”。情志不暢，憂思郁怒，最易影響肝司疏泄的功能，肝氣郁結(jié)，久則化火，如劉完素“五志過(guò)極化火”的觀點(diǎn)。
肝火熾盛證、肝火上炎證和肝郁化火證都屬于里實(shí)熱證，病位在肝和肝經(jīng)。臨床表現(xiàn)十分相似，三者證名經(jīng)?；焱褂?，但也有部分學(xué)者，對(duì)其細(xì)微差別進(jìn)行分辨。肝火熾盛證，又稱肝火上炎證，常簡(jiǎn)稱為肝火證，以火熱熾盛于上為特征，常以頭痛、目赤、耳鳴、口苦為主癥?？梢蚱咔檫^(guò)極、氣郁化火所致，也可因火熱之邪內(nèi)侵，或他臟火熱累及于肝。而肝郁化火證尤指因情志內(nèi)傷，導(dǎo)致肝氣郁結(jié)，郁而化火的病證。肝郁化火證與肝火熾盛證的郁火程度不同，后者火勢(shì)較重，有火勢(shì)上炎的眩暈、頭脹痛、面紅目赤等癥狀，也有灼傷血絡(luò)的鼻出血等癥狀；前者火勢(shì)較輕，沒(méi)有以上癥狀?？梢哉J(rèn)為肝郁化火證是肝火熾盛證的初期，也可以認(rèn)為是肝氣郁結(jié)證向肝火上炎證的過(guò)渡階段。
在治法方面，肝火為病，清肝瀉火為基本治法，但同時(shí)必須考慮肝火產(chǎn)生的原因以及肝木的生理和肝火的病理特點(diǎn)。肝火上炎證，多用苦寒直折之品，寒以瀉火，苦降火勢(shì)，選方多用龍膽瀉肝湯。而肝郁化火證以郁火為要點(diǎn)，火起于郁，盛于里，肝氣亦不疏達(dá)。因此，必須配伍辛散疏達(dá)、甘滋潤(rùn)柔之品，以疏肝達(dá)郁，壟斷化火之機(jī)。臨證時(shí)多以養(yǎng)血疏肝瀉火為法，方常用丹梔逍遙散。
2.肝郁化火證的病機(jī)演變
2.1陰陽(yáng)病機(jī)轉(zhuǎn)化
肝郁化火證為里實(shí)熱證，火盛傷陰，可耗傷肝血，甚致肝陰虧虛。肝體陰而用陽(yáng)，若肝陰血不足，則肝陽(yáng)失于滋潤(rùn)，陰不制陽(yáng)，則火熱內(nèi)起，故陰血不足，則郁火更盛。如唐容川說(shuō)：“肝為藏血之臟，又司相火，血足則火溫并不烈，游行三焦，達(dá)于腠理，莫不得其溫養(yǎng)之功。若血虛火旺，內(nèi)則煩渴淋閉，外則骨蒸汗出，皆肝經(jīng)相火之為病也。”
肝郁化火證可傷陰血，但與陰虛無(wú)以制陽(yáng)的肝陽(yáng)上亢證有所不同，后者陽(yáng)熱亢盛于上的癥狀更明顯，且伴肝腎陰虧于下的表現(xiàn)，屬于上實(shí)下虛、本虛標(biāo)實(shí)之證。
2.2臟腑病機(jī)轉(zhuǎn)化
肝火犯胃。胃的傳導(dǎo)化物，依賴于肝氣的暢達(dá)。當(dāng)肝火內(nèi)生，橫逆?zhèn)福瑒t中焦升降失常，運(yùn)化失司，可見(jiàn)噯腐吞酸、呃逆等癥。
木火刑金。肝主升，肺主降，若肝郁化火，邪火上侮肺金，則肺失清肅，上逆為咳；甚者灼傷肺絡(luò)，咳中帶血，如《柳寶詒醫(yī)案》日：“木郁化火，上刑肺金，則咳嗽口干。”
肝火擾腎。肝腎同居下焦，共藏精血，肝郁化火，可下擾腎臟，影響腎的閉藏功能，臨床可見(jiàn)遺精等病癥；腎主二便，肝火下擾，也可致胃腸受累，臨床可見(jiàn)濕熱下注、熱淋等病癥。
肝火沖心。心主神明，五行屬火，肝火內(nèi)盛，母病及子，臨床可見(jiàn)心悸、失眠等癥；更甚者，可見(jiàn)躁狂等病。
2.3肝火可動(dòng)風(fēng)夾痰
七情失調(diào)，肝氣郁結(jié)，則郁火內(nèi)生，火盛則生風(fēng)，導(dǎo)致肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，或肝火灼津成痰，風(fēng)火夾痰阻滯經(jīng)脈，蒙蔽清竅，臨床上可見(jiàn)中風(fēng)等病癥。
3.肝郁化火證的基礎(chǔ)研究
3.1肝郁化火證的炎癥機(jī)制研究
急性炎癥狀態(tài)時(shí)的全身反應(yīng)可見(jiàn)體溫升高、外周血細(xì)胞數(shù)目改變、補(bǔ)體和凝血因子合成增多。其臨床癥狀具備了中醫(yī)火熱證的一般特征，如面＊紅、咽喉腫痛等。急性炎癥狀態(tài)可大致理解為外感之火邪，或局部實(shí)火。肝郁化火證的火為內(nèi)生之郁火，目前研究顯示可能與慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)。葛娜等認(rèn)為，炎癥發(fā)生時(shí)，致炎因子對(duì)自身組織攻擊導(dǎo)致免疫系統(tǒng)紊亂，造成生理機(jī)能失調(diào)。對(duì)于火證而言，臟腑某些功能相對(duì)處于亢奮的病理狀態(tài)，或產(chǎn)生體內(nèi)的一種病理產(chǎn)物，該產(chǎn)物導(dǎo)致人體組織一器官各種火證的病理變化。
黎杏群等研究發(fā)現(xiàn)，同屬陽(yáng)盛實(shí)熱證的肝膽濕熱證和肝火上炎證，兩證的前列腺素F2。(PGF2α)、前列腺素E2(PGE2)測(cè)定值均高于健康人，但兩證比較，肝膽濕熱證PGE2高于肝火上炎證，PGF2α／PGE2比值低于肝火上炎證。PGE2可致血管內(nèi)皮損傷，小血管通透性增加，是發(fā)生組織充血、水腫、疼痛反應(yīng)的重要致炎因子。PGF2α作用與PGE2相反，它使局部血管收縮和抑制緩激肽致痛反應(yīng)。其認(rèn)為結(jié)果反應(yīng)出肝火上炎常由內(nèi)生之“火”，與肝膽濕熱常由外淫之“熱”在炎癥反應(yīng)上的特點(diǎn)。
黎杏群等在另一研究中，對(duì)“肝火上炎”證患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)炎癥介質(zhì)釋放增加：PGF2α、PGE2、腫瘤壞死因子(TNF)均升高。何汝幫等也檢測(cè)到肝火上炎癥患者的PGE2、TNF、精氨酸加壓素(AVP)、去甲腎上腺素(NE)、腎上腺素(E)顯著提高。
有的學(xué)者還討論了炎癥、“上火”與自由基的關(guān)系。Elaine M等認(rèn)為某些類型的炎性組織損傷是由活性氧代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的，大量的氧自由基可引起機(jī)體產(chǎn)生炎癥，比如關(guān)節(jié)炎。所以，肝郁化火證的實(shí)質(zhì)之一與自由基損傷也可能有一定的關(guān)系，有待進(jìn)一步研究。
3.2 STBZ肝郁化火證的神經(jīng)一體液調(diào)節(jié)研究
國(guó)內(nèi)研究表明，陽(yáng)盛與機(jī)體內(nèi)環(huán)境特別是神經(jīng)內(nèi)分泌失衡有關(guān)。凡實(shí)邪火、郁、瘀、痰者與甲狀腺、腎上腺皮質(zhì)及性腺亢奮聯(lián)系密切。
諶劍飛等對(duì)肝郁化火證失眠患者的下丘腦一垂體一靶腺軸激素的變化情況進(jìn)行研究，結(jié)果表明：下丘腦一垂體一靶腺軸激素分泌紊亂，尤其是腎上腺皮質(zhì)激素更為顯著。其認(rèn)為結(jié)果顯示的促甲狀腺釋放激素(TRH)、垂體促甲狀腺素(TSH)、游離甲狀腺素(FT4)、生長(zhǎng)激素(GH)等水平變化，進(jìn)一步闡述了肝郁化火型失眠的現(xiàn)代病理生理機(jī)制，即陽(yáng)盛證者的甲狀腺激素、腎上腺皮質(zhì)激素含量明顯升高。
黎杏群等發(fā)現(xiàn)肝火上炎證以內(nèi)源性神經(jīng)一體液代謝失調(diào)、交感神經(jīng)機(jī)能偏亢和炎癥反應(yīng)為特征，并發(fā)現(xiàn)PGF2α和AVP升高又區(qū)別于肝腎陰虛證和肝陽(yáng)上亢證。結(jié)果顯示：血漿NE、E、皮質(zhì)醇(F)、醛固酮(Aid)升高。其認(rèn)為機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，表現(xiàn)為交感一腎上腺髓質(zhì)、腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)。
祁建生等通過(guò)對(duì)高血壓肝火亢盛證患者的紅細(xì)胞游離ca2+濃度變化情況分析，認(rèn)為高血壓肝火亢盛證與病人交感神經(jīng)中樞興奮性增高有關(guān)。細(xì)胞內(nèi)ATP含量增加，可促進(jìn)細(xì)胞外ca2+流，而由于交感神經(jīng)亢進(jìn)，末梢所釋放的神經(jīng)介質(zhì)(腎上腺素)，又可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)ATP合成。
朱崇學(xué)等通過(guò)測(cè)定人體紅細(xì)胞內(nèi)核苷酸水平以探討肝火證能量代謝特征。結(jié)果顯示，肝火上炎證組紅細(xì)胞內(nèi)ATP較健康人組低，腺嘌呤核糖核苷酸(AMP)較健康人組高，腺苷酸池(ATP—ADP—AMP)水平下降且能荷值減少。其認(rèn)為肝火上炎證具有代謝旺盛、能量消耗增加、能量?jī)?chǔ)備減少的特點(diǎn)。
鄭關(guān)毅等對(duì)原發(fā)性高血壓(EH)辨證分型與血漿內(nèi)源性多肽含量進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)：肝火亢盛、痰濕雍盛、陰虛陽(yáng)亢3型的神經(jīng)肽Y(NPY)與NE含量高于陰陽(yáng)兩虛型，而l3-內(nèi)啡肽(p—EP)則較之為低。其認(rèn)為NPY、NE含量的增加可體現(xiàn)EH實(shí)證和熱證的本質(zhì)。
3.3肝郁化火證的基因水平研究
人類五羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(5一HTT)基因啟動(dòng)子區(qū)(5一HTrLPR)有一個(gè)多態(tài)性重復(fù)序列，該多態(tài)性對(duì)5.HTT的轉(zhuǎn)錄有調(diào)節(jié)作用。色氨酸羥化酶(TPH)是5.HT合成過(guò)程中的限速酶，人類的TPH基因的第7個(gè)內(nèi)含子上存在一個(gè)單核苷酸多態(tài)性A218C。有研究表明，上述相關(guān)基因多態(tài)性與人格特征、情感障礙等疾病具有相關(guān)性，但研究結(jié)果有矛盾性。
胡隨瑜等發(fā)現(xiàn)5-HTrLPR多態(tài)性在肝火上炎證患者與健康人對(duì)照組中分布頻率差異有顯著性。5-HTILPR多態(tài)性Ss基因型在肝火上炎證中高于健康人對(duì)照組。其認(rèn)為，5一HTFLPR多態(tài)性ss型個(gè)體可能是肝火上炎證的易感人群，但該結(jié)論需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。
尤勁松等對(duì)肝氣郁結(jié)證、肝火上炎證、肝氣虛證、肝陽(yáng)上亢證患者及健康人進(jìn)行對(duì)照研究。發(fā)現(xiàn)：4種中醫(yī)肝證患者Beck焦慮量表、抑郁量表測(cè)值積分均顯著高于健康人對(duì)照組；Beck焦慮量表測(cè)值肝火上炎證顯著高于肝氣郁結(jié)證和肝氣虛證。肝火上炎證患者5.H3TLPR SS基因型頻率顯著高于健康人對(duì)照組；肝火上炎證患者s等位基因頻率亦顯著高于健康人對(duì)照組。其認(rèn)為5一HTFLPR多態(tài)性ss型個(gè)體可能是肝陽(yáng)上亢證和肝火上炎證的易感群體，該群體具有明顯的焦慮情緒的特征。
3.4肝郁化火證與A型人格的關(guān)系
20世紀(jì)50年代晚期，美國(guó)Friechnan和Rosenman提出A型和8型兩種行為類型。對(duì)緊張刺激反應(yīng)強(qiáng)烈者的心理狀態(tài)為A型行為類型(type A behavior pattern，TABP)，表現(xiàn)為急躁、易怒、喜歡競(jìng)爭(zhēng)，急于求成，埋頭工作而對(duì)其他方面很少在意，講話時(shí)示意性動(dòng)作多，具有攻擊性。8型行為類型(TBBP)則缺乏以上特征。崔向陽(yáng)等臨床調(diào)查顯示，肝火證組TABP占89.5％，而健康對(duì)照組TABP僅占55.3％，兩組之間有顯著的差異。其認(rèn)為，可初步認(rèn)為TABP人群易患肝火證。
4.肝郁化火證研究展望
肝郁化火證病因主要是七情內(nèi)傷，臨床表現(xiàn)包括肝氣郁結(jié)和內(nèi)火熾盛兩個(gè)方面的證候，可以認(rèn)為肝郁化火證是肝氣郁結(jié)證向肝火上炎證過(guò)渡的中間階段，其主要的病理特點(diǎn)在于郁火內(nèi)生：肝郁化火證是肝病病機(jī)演變關(guān)鍵環(huán)節(jié)。肝郁化火證為里實(shí)熱證，可耗傷肝血，甚者傷陰，若肝陰血不足，火熱更盛，形成惡性循環(huán)。另外，肝郁化火后，可犯胃、刑金、擾腎、沖心，又可動(dòng)風(fēng)夾痰，產(chǎn)生更為復(fù)雜的病機(jī)。因肝郁化火證的根本是郁火，由情志所傷，過(guò)極化火，故治療時(shí)，應(yīng)采用養(yǎng)血疏肝瀉火法。清肝瀉火的同時(shí)，必須疏肝達(dá)郁，斷其化火之源。
目前，肝郁化火證在臨床上各科十分常見(jiàn)，特別是身心疾病和情感障礙疾病。目前，大部分學(xué)者主要針對(duì)肝火證和人體整體的陽(yáng)盛證的基礎(chǔ)研究展開，主要討論了炎癥、神經(jīng)一體液調(diào)節(jié)、基因和性格體質(zhì)等方面的相關(guān)機(jī)制。研究表明，肝郁化火時(shí)，機(jī)體處于炎癥反應(yīng)狀態(tài)，炎癥相關(guān)指標(biāo)PGF2α、PGE2、TNF、AVP可顯著提高。另外，肝郁化火時(shí)，機(jī)體內(nèi)源性神經(jīng)一體液代謝失調(diào)，交感神經(jīng)機(jī)能偏亢，下丘腦一垂體一靶腺軸激素有不同程度的分泌紊亂，尤其是腎上腺皮質(zhì)激素更為顯著，可見(jiàn)NE、E顯著升高。另有研究表明，NPY、NE含量的增加可體現(xiàn)實(shí)證和熱證的本質(zhì)；紅細(xì)胞內(nèi)腺苷酸池在肝火上炎時(shí)，能荷值減少，機(jī)體代謝旺盛、能量消耗增加、能量?jī)?chǔ)備減少的特點(diǎn)，與熱證相似。在基因水平，發(fā)現(xiàn)了5.HTFLPR、TPH基因多態(tài)性與肝郁化火證的關(guān)系較密切，但仍需較大樣本進(jìn)行研究；心理學(xué)也反應(yīng)出TABP之人肝火證的易感性。
肝郁化火理論是中醫(yī)學(xué)的原創(chuàng)思維，內(nèi)涵豐富，其在臨床上廣泛應(yīng)用，但其生物學(xué)等基礎(chǔ)機(jī)制仍知之甚少，對(duì)于肝郁化火證的基礎(chǔ)研究，應(yīng)主要在兩個(gè)方面進(jìn)行深入。其一，研究?jī)?nèi)容要繼續(xù)深入?？稍谀壳皩?duì)肝火熾盛證和整體陽(yáng)盛證的研究的基礎(chǔ)上，對(duì)肝郁化火證與慢性炎癥的相關(guān)機(jī)制重點(diǎn)研究。目前，慢性炎癥的基礎(chǔ)研究已經(jīng)成為科研熱點(diǎn)之一，多項(xiàng)研究也已經(jīng)證明慢性炎癥與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，對(duì)疾病的防治有著重大的意義。其二，要引進(jìn)先進(jìn)的研究技術(shù)手段。應(yīng)引入前沿先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)和手段，為我所用，從各個(gè)方面深入揭示肝郁化火證的實(shí)質(zhì)，乃至了解情志致病的生物學(xué)基礎(chǔ)。如筆者正在采用靜息態(tài)腦功能連接，從系統(tǒng)整合角度揭示肝郁化火證患者的腦功能連接的機(jī)制。隨著基礎(chǔ)研究的開展，對(duì)肝郁化火證認(rèn)識(shí)的將逐步深入，這將有助于豐富中醫(yī)情志致病理論。
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