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慢性疼痛影響著全球約20%人口的正常生活[1, 2]，“痛不欲生”的說(shuō)法雖有些夸張，但疼痛及其衍生問(wèn)題造成的醫(yī)療和社會(huì)負(fù)擔(dān)不容小覷。比如，持續(xù)疼痛常常造成食欲減退[3, 4]，不過(guò)這一現(xiàn)象背后的機(jī)制仍不明確。
近日，來(lái)自中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)的張智、朱霞、劉際和安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院余駿馬，在《自然·代謝》合作發(fā)表重要研究成果。
他們發(fā)現(xiàn)，從前扣帶回（ACC）到下丘腦外側(cè)區(qū)（LHA）、再到下丘腦弓狀核（Arc）的神經(jīng)環(huán)路，是連接疼痛與食欲減退的關(guān)鍵。這條環(huán)路抑制疼痛模型小鼠攝入食物，對(duì)雌雄均有效應(yīng)；抑制該神經(jīng)環(huán)路則可提升食欲。
這項(xiàng)研究首次報(bào)道了ACC→LHA→Arc神經(jīng)環(huán)路，可能為疼痛相關(guān)疾病提供潛在治療靶點(diǎn)。
▲論文截圖
研究人員首先用小鼠建立了疼痛模型，它們的進(jìn)食次數(shù)與持續(xù)時(shí)間、在食物區(qū)域停留時(shí)間均顯著下降，進(jìn)食量也有減少。研究人員還發(fā)現(xiàn)，疼痛引起的食欲減退并非由于小鼠喪失了對(duì)食物的感知能力，而是與動(dòng)機(jī)下降有關(guān)。腹腔注射止痛藥后，上述食欲減退的表現(xiàn)有所減輕。
在疼痛模型小鼠的大腦皮層前扣帶回（ACC）中，研究人員觀察到經(jīng)典的疼痛標(biāo)志物c-Fos蛋白與谷氨酸存在共定位現(xiàn)象。
▲疼痛模型小鼠ACC區(qū)c-Fos與谷氨酸的共定位
在與疼痛有關(guān)的眾多腦區(qū)之中，ACC區(qū)接受來(lái)自丘腦的感覺(jué)信號(hào)，并處理、整合傷害性感受信息[5-7]。已經(jīng)有研究證實(shí)ACC區(qū)與疼痛引起的恐懼和厭惡情緒有關(guān)[8, 9]。
因此研究人員推測(cè)，ACC區(qū)谷氨酸能神經(jīng)元可能參與疼痛的伴隨癥狀。果不其然，疼痛模型小鼠ACC區(qū)谷氨酸能神經(jīng)元的電生理活動(dòng)也更加活躍。如果抑制這群神經(jīng)元的功能，小鼠的觸誘發(fā)痛（輕觸刺激即引起疼痛的現(xiàn)象）可得到緩解，食物攝入量也神奇地增加了！
揪出了ACC區(qū)谷氨酸能神經(jīng)元還不夠，在它下游影響食欲的“幫兇”也得明確。通過(guò)改造后的嗜神經(jīng)病毒示蹤（嗜神經(jīng)病毒感染神經(jīng)細(xì)胞后，沿神經(jīng)環(huán)路傳播增殖，可攜帶標(biāo)志物進(jìn)行神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)示蹤），研究人員發(fā)現(xiàn)在解剖水平上，ACC區(qū)谷氨酸能神經(jīng)元的投射部位主要集中在下丘腦外側(cè)區(qū)（LHA），這正是一個(gè)已知與攝食行為相關(guān)的腦區(qū)。在疼痛模型小鼠的LHA區(qū)，也存在c-Fos與谷氨酸共定位現(xiàn)象。
研究人員還借助光遺傳學(xué)與電生理技術(shù)，在功能水平證實(shí)了從ACC區(qū)到LHA區(qū)的谷氨酸能神經(jīng)元通路。
▲標(biāo)記信號(hào)集中出現(xiàn)在LHA區(qū)
確定了從ACC區(qū)到LHA區(qū)的神經(jīng)通路，還需要確認(rèn)它們與疼痛情況下食欲減退的關(guān)系。在沒(méi)有疼痛的情況下，LHA區(qū)谷氨酸能神經(jīng)元被激活時(shí)，禁食小鼠的食物攝取會(huì)減少；而抑制ACC區(qū)至LHA區(qū)的神經(jīng)通路，則可提升疼痛模型小鼠的食欲。
不過(guò)，LHA是一個(gè)范圍較大的區(qū)域，從這里出發(fā)，有形形色色的神經(jīng)纖維投射到其他眾多不同的腦區(qū)[10]。接下來(lái)，研究人員運(yùn)用與前面類(lèi)似的方法，進(jìn)一步探究了LHA下游的神經(jīng)元。示蹤結(jié)果顯示，LHA區(qū)的纖維投射到了另一個(gè)與攝食行為相關(guān)的腦區(qū)：下丘腦弓狀核（Arc）。
不過(guò)，Arc區(qū)的主角不再是谷氨酸能神經(jīng)元，而是阿黑皮素原（POMC）神經(jīng)元，這是一類(lèi)能夠抑制食欲的神經(jīng)元[11, 12]。
到這里，ACC→LHA→Arc的環(huán)路已經(jīng)明確，人為激活這條環(huán)路即可抑制攝食行為，而抑制疼痛模型小鼠的該環(huán)路功能有助于改善食欲。
這項(xiàng)研究在神經(jīng)解剖與生理上，建立了疼痛與攝食行為的聯(lián)系。從ACC→LHA→Arc神經(jīng)環(huán)路入手，或許可以為改善慢性疼痛患者的生活質(zhì)量提供新的思路。
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本文作者丨初 一
責(zé)任編輯丨代絲雨
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