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他莫昔芬與托瑞米芬都是乳腺癌內(nèi)分泌治療中的常用藥物，都是雌激素受體拮抗劑。近來(lái)看到論壇內(nèi)有多篇帖子（求教法樂(lè)通和三本氧胺區(qū)別；想咨詢下乳腺癌內(nèi)分泌治療問(wèn)題）在探討這兩個(gè)藥物有什么異同。相信很多人對(duì)這個(gè)問(wèn)題都有疑惑，所以我覺(jué)得有必要科普一下。1、藥代動(dòng)力學(xué)區(qū)別。他莫昔芬（TAM）和托瑞米芬（TOR）在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物是有區(qū)別的。他莫昔芬的主要中間代謝產(chǎn)物是4-羥基他莫昔芬（4OH-TAM）以及4-羥基-N-他莫昔芬（Endoxifen），并且以Endoxifen為主；托瑞米芬的主要中間代謝產(chǎn)物是4-羥基托瑞米芬（4OH-TOR）以及4-羥基-N-去甲基托瑞米芬（4OH-NDM-TOR）。而這兩個(gè)藥物的主要中間代謝產(chǎn)物與ER結(jié)合的藥理活性都大大增強(qiáng)了。如果TAM和TOR的藥物活性比作1的話，那么4OH-TAM的藥物活性是116倍，Endoxifen是46.3倍；4OH-TOR是98倍，4OH-NDM-TOR是91.1倍。都提高了50-100倍，但是托瑞米芬的中間代謝產(chǎn)物活性提高的更明顯，這也是托瑞米芬的優(yōu)勢(shì)所在。Endoxifen也是目前的新藥研究熱點(diǎn)，后續(xù)可能會(huì)上市。2、臨床療效的相同。托瑞米芬和他莫昔芬療效對(duì)比，在晚期乳腺癌的北美研究、東歐研究、北歐研究三項(xiàng)研究結(jié)果中，臨床療效與他莫昔芬相當(dāng)。而在早期乳腺癌的輔助治療中的NAFTA研究、Finnish 研究、IBCSG12-93/14-93研究中，托瑞米芬與他莫昔芬的DFS和OS也相似。而把這幾項(xiàng)研究匯總后的薈萃分析，也證實(shí)了這一結(jié)論。可見(jiàn)托瑞米芬與他莫昔芬的臨床療效是相當(dāng)?shù)?。不過(guò)也要注意，這幾項(xiàng)研究基本上入組的都是絕經(jīng)后女性。

3、不良反應(yīng)的區(qū)別。他莫昔芬和托瑞米芬的總體不良反應(yīng)都很低，但是也還是存在一些區(qū)別。主要區(qū)別的原因有三點(diǎn)：（1）空間結(jié)構(gòu)上他莫昔芬結(jié)合的是H原子，而托瑞米芬結(jié)合的是Cl原子。氯原子具有空間位阻效應(yīng)，不易與DNA加合，而他莫昔芬與DNA加合物更容易引起不良反應(yīng)。（2）雌激素受體拮抗劑類藥物的結(jié)構(gòu)與雌激素相似，但是也是手性化合物，均存在Z型(反式)和E型(順式)兩個(gè)異構(gòu)體。其中E型異構(gòu)體有雌激素作用，是產(chǎn)生副作用的根源。而托瑞米芬在生產(chǎn)工藝上，能夠降低E-異構(gòu)體含量，減少副作用的產(chǎn)生。（3）雌激素受體有alpha和beta兩種亞型，ERα和ERβ與雌激素受體拮抗劑結(jié)合后會(huì)表現(xiàn)出不同的作用。與ERα結(jié)合，則表現(xiàn)為類雌激素樣作用，即不良反應(yīng)。與ERβ結(jié)合，表現(xiàn)為雌激素拮抗作用，即治療作用。乳腺上分布的ER受體主要是ERβ，而子宮附件上分布的ER受體主要是ERα。他莫昔芬對(duì)子宮的類雌激素作用是托瑞米芬的40倍，所以不良反應(yīng)上更加明顯。也因?yàn)檫@3點(diǎn)原因，所以一些回顧性的研究和小樣本前瞻性研究顯示托瑞米芬的不良反應(yīng)更低。2015年徐兵河教授報(bào)道了中國(guó)乳腺癌患者選擇性雌激素受體拮抗劑 (SERM)類藥物的治療情況的多中心、橫斷面調(diào)查研究，結(jié)果顯示托瑞米芬組的不良反應(yīng)更低。（見(jiàn)下圖）4、說(shuō)明書中適應(yīng)癥的區(qū)別。他莫昔芬說(shuō)明書中的適應(yīng)癥是：（1）治療女性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌；（2）用作乳腺癌手術(shù)后轉(zhuǎn)移的輔助治療，預(yù)防復(fù)發(fā)。托瑞米芬的說(shuō)明書中的適應(yīng)癥是：適用于治療絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽(yáng)性/或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。從說(shuō)明書中的描述就可以看到，他莫昔芬可以用于絕經(jīng)前也可以用于絕經(jīng)后，可以用于早期輔助治療，也可以用于晚期解救治療。而托瑞米芬只能用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者。為什么會(huì)有這些區(qū)別呢？因?yàn)橥腥鹈追业纳鲜凶?cè)研究基本上都是入組絕經(jīng)后的晚期乳腺癌患者。但是考慮到說(shuō)明書的滯后性，我們從藥物機(jī)理上，超說(shuō)明書用藥也是常有的事，也還是會(huì)給予早期的絕經(jīng)前乳腺癌患者托瑞米芬內(nèi)分泌治療，不過(guò)碰上較真揪著說(shuō)明書不放的患者，就要小心了。5、代謝關(guān)鍵酶與基因多態(tài)性的區(qū)別。前面已經(jīng)談到了他莫昔芬和托瑞米芬藥代動(dòng)力學(xué)的差別，兩者的代謝也是受CYP450家族調(diào)控的，但是在該家族中的關(guān)鍵酶有區(qū)別。他莫昔芬是CYP2D6，托瑞米芬是CYP3A。當(dāng)基因突變導(dǎo)致CYP2D6或CYP3A酶活性下降，就會(huì)影響更有活性的代謝產(chǎn)物形成，從而降低療效。徐兵河教授的團(tuán)隊(duì)調(diào)研了中國(guó)漢族人群乳腺癌患者接受輔助內(nèi)分泌治療結(jié)局與CYP2D6基因型之間的相關(guān)性，并于2018年在國(guó)際癌癥雜志上兩發(fā)兩篇重磅文章，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于CYP2D6*10T/T純合子突變基因型的中國(guó)乳腺癌患者，托瑞米芬療效優(yōu)于他莫昔芬。而這一突變類型占中國(guó)總?cè)丝诖蠹s 五分之一。也就是說(shuō)至少有1/5的中國(guó)漢族人，可能對(duì)托瑞米芬的療效更好。2018年曾聽(tīng)馬飛教授介紹，徐教授的團(tuán)隊(duì)正在開(kāi)展相關(guān)的前瞻性研究。這雖然是一個(gè)小方向的研究，但是對(duì)中國(guó)人很有意義，因?yàn)檫@個(gè)課題只能中國(guó)人自己來(lái)做。這兩篇文章羅列如下，大家有興趣可以自己下來(lái)看看。

6、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別的區(qū)別。他莫昔芬的研發(fā)過(guò)程，就是乳腺癌內(nèi)分泌治療的發(fā)展過(guò)程。目前乳腺癌的內(nèi)分泌治療已經(jīng)在做加法，加時(shí)間、加強(qiáng)度、序貫藥物、聯(lián)合藥物。目前無(wú)論是他莫昔芬的使用時(shí)長(zhǎng)（1998年2年對(duì)比5年研究、SBCCG研究）；與化療的使用時(shí)機(jī)（NSABP B-09研究、INT-0100研究）；導(dǎo)管原位癌的使用（NSABP B-24研究）；乳腺癌的預(yù)防（NSABP P-1）；EBCTCG薈萃分析（1998年、2005年、2011年、2018年）；延長(zhǎng)至10年（ATLAS研究、ATTOM 研究）；聯(lián)合卵巢功能抑制（TEXT研究、SOFT研究、ASTRRA研究、HOBOE-2研究）；TAM絕經(jīng)后序貫AI（BIG1-98研究、MA 17研究、ABCSG 6α研究、NSABP B-33研究），如此之多的大型隨機(jī)對(duì)照研究，動(dòng)則數(shù)千例患者，已經(jīng)形成了完整的證據(jù)鏈，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)I級(jí)，全世界各大指南都是1類推薦，是金標(biāo)準(zhǔn)。而托瑞米芬呢，則相形見(jiàn)絀了，都是一些回顧性的研究或者幾百例的前瞻性研究，還都是和他莫昔芬進(jìn)行比較，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和他莫昔芬根本沒(méi)法比，很多指南上都沒(méi)提，中國(guó)的部分指南考慮到國(guó)情，也只是把它作為“備胎”使用。7、我個(gè)人的推薦。說(shuō)了那么多，可見(jiàn)他莫昔芬和托瑞米芬兩個(gè)各有所長(zhǎng)。那么我們?cè)谂R床治療中到底應(yīng)該如何選擇呢？說(shuō)說(shuō)我的個(gè)人推薦。對(duì)于臨床較低危、可能只需要5年內(nèi)分泌治療就足夠的患者，可以選擇他莫昔芬，也可以選擇托瑞米芬，因?yàn)楹笳叩牟涣挤磻?yīng)稍輕微、每日一次服用起來(lái)更方便，也更適合用于CYP2D6基因突變的患者。而對(duì)于需要聯(lián)合卵巢功能抑制、需要延長(zhǎng)至10年內(nèi)分泌治療、圍絕經(jīng)期需要后續(xù)序貫AI的乳腺癌患者，強(qiáng)烈建議選擇他莫昔芬，畢竟托瑞米芬在這些領(lǐng)域的研究基本是空白。以上均為個(gè)人觀點(diǎn)，不足之處，還望指正；覺(jué)得好的，歡迎點(diǎn)贊。