中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員李鵬課題組與暨南大學(xué)李揚(yáng)秋課題組合作，通過在傳統(tǒng)CAR分子內(nèi)引入DAP10分子調(diào)動內(nèi)源NKG2D的廣譜抗原識別功能，提升CAR-T細(xì)胞對異質(zhì)性腫瘤的靶向能力。課題組近日在Molecular Therapy – Oncolytics上發(fā)表了研究論文。

CAR-T細(xì)胞在治療血液腫瘤方面取得重大突破，但是對實體腫瘤的療效卻不佳，實體腫瘤的異質(zhì)性是阻止CAR-T細(xì)胞治療實體瘤的一大障礙。為減少CAR-T療法中因腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致的免疫逃逸和腫瘤復(fù)發(fā)，亟需改進(jìn)和優(yōu)化CAR分子對不同抗原的廣譜識別功能。NKG2D是CD8陽性T細(xì)胞中表達(dá)的一種可識別多種配體的受體，DNAX激活蛋白10（DAP10）同NKG2D受體互作向T細(xì)胞傳遞信號。研究團(tuán)隊猜想，可以利用這一受體的特性增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞對異質(zhì)性腫瘤的細(xì)胞毒性作用。

研究團(tuán)隊首先設(shè)計了一種串聯(lián)DAP10的嵌合分子，實驗表明該嵌合分子可利用T細(xì)胞上的天然NKG2D受體靶向表達(dá)NKG2D配體的腫瘤細(xì)胞；之后將其與抗GPC3單鏈可變片段（scFv）串聯(lián)，構(gòu)建雙靶點(diǎn)嵌合抗原體系，發(fā)現(xiàn)表達(dá)串聯(lián)GPC3-DAP10嵌合受體的T細(xì)胞表現(xiàn)出雙抗原靶向作用，在體內(nèi)外可明顯抑制異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞生長。

以上結(jié)果說明，使用全長DAP10分子替代傳統(tǒng)CAR分子內(nèi)部的跨膜序列，可以讓CD8陽性T細(xì)胞內(nèi)源表達(dá)的NKG2D受體參與腫瘤的識別與殺傷。因為NKG2D受體是一個具有多抗原識別能力的受體，所以該設(shè)計思路顯著增加了傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的廣譜識別能力，減小了在CAR-T治療中腫瘤免疫逃逸的可能性。因此，該研究中構(gòu)建的雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞具有提升CAR-T細(xì)胞抗異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞活性的能力，為臨床免疫細(xì)胞治療實體腫瘤提供新策略。

該研究工作主要由廣州健康院博士生李尚霖和暨南大學(xué)博士后趙若聰為共同完成，李鵬和李揚(yáng)秋為該論文的共同通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、廣東基礎(chǔ)與運(yùn)用基礎(chǔ)研究基金和廣東省新藥創(chuàng)制項目的支持。

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