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類器官（organoid）是在培養(yǎng)皿中精心培養(yǎng)的細(xì)胞集合，旨在比傳統(tǒng)的細(xì)胞培養(yǎng)物更好地模擬器官結(jié)構(gòu)和組成，使得人們對(duì)大腦等器官的生長(zhǎng)和發(fā)育有了獨(dú)特的看法。為了使它們?cè)趯?shí)驗(yàn)中發(fā)揮作用，科學(xué)家們需要確定這些模型如何忠實(shí)地再現(xiàn)體內(nèi)細(xì)胞的行為。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)布羅德研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)人類大腦類器官重現(xiàn)了正在發(fā)育的負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)、感知和思考的人類大腦皮層中的許多重要細(xì)胞和分子事件。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年9月29日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Proper acquisition of cell class identity in organoids allows definition of fate specification programs of the human cerebral cortex”。

這些作者利用干細(xì)胞培育出了大腦類器官，并在六個(gè)月的時(shí)間里仔細(xì)研究了它們的生長(zhǎng)情況，為此他們使用了在單細(xì)胞水平上隨著時(shí)間的推移繪制細(xì)胞位置、基因表達(dá)和染色質(zhì)可及性---決定了基因活性如何受到調(diào)節(jié)---的工具。他們隨后構(gòu)建了一個(gè)“圖譜”，描述了從大腦類器官中提取的60多萬(wàn)個(gè)在發(fā)育和成熟過(guò)程中被采樣的細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，第一個(gè)月后，在他們制作的每個(gè)大腦類器官中，相同類型的細(xì)胞以相同的順序發(fā)育，并表達(dá)了與發(fā)育中的人類胚胎相同的基因。

論文通訊作者、布羅德研究所斯坦利精神病研究中心副成員的Paola Arlotta說(shuō)，“這對(duì)我們來(lái)說(shuō)證實(shí)這一點(diǎn)是非常重要的。這告訴我們，我們可以用這些人類大腦類器官來(lái)研究我們之前無(wú)法研究的人腦發(fā)育過(guò)程。”

這些作者還能夠確定人類特有的基因表達(dá)模式和其他關(guān)鍵發(fā)育因子。他們建議，由于這些大腦類器官是相當(dāng)準(zhǔn)確的早期大腦發(fā)育模型，并且可以在實(shí)驗(yàn)室中利用一小部分干細(xì)胞相對(duì)大量地培育出，這些模型可能能夠有助于加快對(duì)大腦健康和神經(jīng)發(fā)育障礙的研究。

Arlotta說(shuō)，“該領(lǐng)域已經(jīng)花費(fèi)了---并將繼續(xù)花費(fèi)---如此多的時(shí)間來(lái)開(kāi)發(fā)更好、更可靠、更容易生長(zhǎng)的人類大腦類器官模型。如今我們發(fā)現(xiàn)我們已達(dá)到了一個(gè)足夠好的程度，可以研究人類大腦皮層的一些生物過(guò)程。這將推動(dòng)該領(lǐng)域更深入地了解我們的大腦是如何形成的，以及是什么讓它變得特別?！?/p>

評(píng)估模型

類器官對(duì)于研究人類發(fā)育特別有用，因?yàn)樵谌祟愔胁荒苁褂糜糜谘芯科渌麆?dòng)物的標(biāo)準(zhǔn)方法。不過(guò)一些科學(xué)家以前曾質(zhì)疑，用于培育大腦類器官的培養(yǎng)皿是否能作為人類大腦復(fù)雜環(huán)境的現(xiàn)實(shí)替身。的確，類器官和其他在實(shí)驗(yàn)室里培養(yǎng)的細(xì)胞一樣，很容易遭受應(yīng)激，因此并不是研究生理過(guò)程的良好模型。

然而，Arlotta實(shí)驗(yàn)室和其他研究小組近年來(lái)已證明了大腦類器官如何能夠再現(xiàn)人類大腦發(fā)育的許多特征。在他們的這項(xiàng)新的研究中，Arlotta團(tuán)隊(duì)使用單細(xì)胞RNA測(cè)序來(lái)分析單個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)相同的基因在這些大腦類器官和先前研究的胎兒組織中都很活躍。在這些大腦類器官的許多細(xì)胞中，只有兩種細(xì)胞顯示出與代謝應(yīng)激有關(guān)的基因活性增加，可能反映了這些大腦類器官中心的缺氧情況。然而，這種影響并沒(méi)有改變這些大腦類器官中的細(xì)胞類型，這表明這些模型的代謝狀態(tài)并沒(méi)有明顯改變它們。

論文共同第一作者、Arlotta實(shí)驗(yàn)室計(jì)算科學(xué)家Amanda Kedaigle說(shuō)，“這是向前邁出的重要一步。不正常的細(xì)胞代謝是在研究中使用類器官的一個(gè)重大的障礙?！?/p>

人類特有的

這些作者利用這些基因表達(dá)數(shù)據(jù)建立了這些人類大腦類器官中細(xì)胞分化的“生命之樹(shù)”，顯示了干細(xì)胞如何成為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元，然后再分化為這些細(xì)胞的亞型。通過(guò)將這種細(xì)胞分化樹(shù)與小鼠的細(xì)胞分化樹(shù)進(jìn)行比較，他們發(fā)現(xiàn)了人類特有的基因表達(dá)模式和轉(zhuǎn)錄因子--基因活性的調(diào)節(jié)因子。他們確定了可能有助于確定人類的細(xì)胞譜系如何建立的基因，并計(jì)劃接下來(lái)研究這些基因的功能。

圖片來(lái)自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.09.010。

這些作者還分析了通常只發(fā)生在子宮內(nèi)的早期發(fā)育階段。他們觀察到一種叫做胼胝體投射神經(jīng)元（callosal projection neuron）的細(xì)胞，在成年人中比小鼠有更多的亞型，即使在這些早期階段也已經(jīng)變得多樣化。這些細(xì)胞在人類中比其他物種更豐富，并且在人類進(jìn)化過(guò)程中對(duì)大腦皮層的擴(kuò)張做出了貢獻(xiàn)?？茖W(xué)家們長(zhǎng)期以來(lái)一直想知道這些特殊細(xì)胞是如何以及何時(shí)在人類大腦中產(chǎn)生和分化的。

論文共同第一作者、Arlotta實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Ana Lopez Uzquiano說(shuō)，“如今我們有了這些經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的可以形成胼胝體投射神經(jīng)元的人類大腦類器官，我們可以深入研究關(guān)于它們起源的所有問(wèn)題，這些問(wèn)題我們一直都有，但從來(lái)沒(méi)有回答過(guò)?！?/p>

與此同時(shí)，這些作者已開(kāi)始將他們的分析擴(kuò)展到研究已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室中生長(zhǎng)了幾年的類器官，以便了解后期發(fā)育。他們還在研究新的大腦類器官模型。最終，Arlotta團(tuán)隊(duì)希望利用患者的干細(xì)胞來(lái)構(gòu)建可靠的、個(gè)性化的類器官模型，這樣科學(xué)家們可以在其中測(cè)試潛在的藥物，并預(yù)測(cè)患者的反應(yīng)。

Arlotta說(shuō)，“我們和其他許多人一樣，正在不斷改進(jìn)這些類器官。我總是開(kāi)玩笑說(shuō)，當(dāng)我們完成一篇論文時(shí)，我們已經(jīng)有了另一種具有更好功能的模型。這正是科學(xué)中應(yīng)該發(fā)生的事情。你不斷地向前邁進(jìn)。”（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Ana Uzquiano et al. Proper acquisition of cell class identity in organoids allows definition of fate specification programs of the human cerebral cortex. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.09.010.

2. Brain organoids replicate key events in human brain development
https://medicalxpress.com/news/2022-09-brain-organoids-replicate-key-events.html

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