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表觀遺傳藥物能使細(xì)胞讀取基因組中以前被阻斷和無(wú)法讀取的部分。來(lái)自德國(guó)癌癥研究中心和圖賓根大學(xué)醫(yī)院的研究人員在一項(xiàng)新的研究中描述了這一現(xiàn)象。這些“治療誘導(dǎo)的表位（therapy-induced epitope）”可能有助于免疫系統(tǒng)識(shí)別癌細(xì)胞。相關(guān)研究結(jié)果于2023年10月23日發(fā)表在Nature Communications期刊上，論文標(biāo)題為“DNMT and HDAC inhibition induces immunogenic neoantigens from human endogenous retroviral element-derived transcripts”。

免疫療法是多種癌癥治療方法中不可或缺的一部分。然而，并非所有患者都能從中受益。這種治療方式失敗的原因之一可能是患者的免疫系統(tǒng)無(wú)法識(shí)別癌細(xì)胞。這類療法取得成功的一個(gè)基本前提是，癌細(xì)胞表面帶有稱為抗原的蛋白結(jié)構(gòu)，免疫系統(tǒng)的 T 細(xì)胞可以通過(guò)這種結(jié)構(gòu)將癌細(xì)胞與健康的人體細(xì)胞區(qū)分開(kāi)來(lái)。

這類抗原可以是癌癥相關(guān)蛋白（也稱為腫瘤相關(guān)抗原），也可以是經(jīng)過(guò)突變修飾的蛋白。不過(guò)，它們也可能是腫瘤細(xì)胞中由于讀取了全新的基因區(qū)域而產(chǎn)生的全新基因產(chǎn)物。

如今，德國(guó)癌癥研究中心的Christoph Plass和圖賓根大學(xué)醫(yī)院的Juliane Walz領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)讓免疫系統(tǒng)更容易發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的想法：在表觀遺傳活性抗癌藥物的幫助下，為細(xì)胞配備了全新的抗原。

這些藥物可用于治療多種類型的癌癥。它們作用于 DNA 或 DNA 包裝蛋白（組蛋白）上的所謂表觀遺傳標(biāo)記。表觀遺傳標(biāo)記決定了細(xì)胞能否將其基因組的某些部分轉(zhuǎn)化為 mRNA。這些藥物包括去甲基化藥物（如地西他濱）或 HDAC 抑制劑。它們會(huì)使基因組中先前被阻斷、無(wú)法進(jìn)入的區(qū)域被讀取，從而在細(xì)胞中產(chǎn)生新的 mRNA 轉(zhuǎn)錄本。

Plass團(tuán)隊(duì)通過(guò) RNA 分析發(fā)現(xiàn)，用地西他濱和 HDAC 抑制劑處理培養(yǎng)皿中的肺癌細(xì)胞系，實(shí)際上誘導(dǎo)了數(shù)千種新的RNA轉(zhuǎn)錄本產(chǎn)生。這些新的RNA轉(zhuǎn)錄本大多來(lái)自內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列。

從頭轉(zhuǎn)錄組組裝鑒定治療誘導(dǎo)的新型聚腺苷酸轉(zhuǎn)錄物（TINPAT）。圖片來(lái)自Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-42417-w。

這些序列占人類基因組的8%，被認(rèn)為是很久以前逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的遺跡。通常，它們的轉(zhuǎn)錄會(huì)被表觀遺傳機(jī)制阻斷。地西他濱和 HDAC 抑制劑誘導(dǎo)的新表位（neoepitope）在癌細(xì)胞中的作用要比在健康細(xì)胞中強(qiáng)得多。專家認(rèn)為，造成這種差異的原因是癌細(xì)胞的高增殖率。

現(xiàn)在令人興奮的問(wèn)題是，這些“治療誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄本（therapy-induced transcript）”是否真地編碼免疫原性的蛋白片段，即所謂的肽。Walz團(tuán)隊(duì)利用質(zhì)譜法對(duì)此進(jìn)行了測(cè)試。他們因此能夠識(shí)別出 45 個(gè)“新表位”，它們?cè)谥委熀蟪霈F(xiàn)在癌細(xì)胞表面上。他們?cè)诖罅坎煌陌┘?xì)胞系中都取得了類似的結(jié)果。這些治療誘導(dǎo)的新表位可用于激活培養(yǎng)皿中的細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞（cytotoxic T cell）。

地西他濱被廣泛用于治療急性髓性白血病（AML）。這些作者還在接受地西他濱治療的急性髓性白血病患者的血液中檢測(cè)到了治療誘導(dǎo)的新抗原---這是一個(gè)重要的跡象，表明這種現(xiàn)象并非培養(yǎng)皿中的假象。

Plass說(shuō)，“表觀遺傳學(xué)藥物誘導(dǎo)新抗原可能是利用藥物組合提高癌癥免疫療法療效的一種新方法。通過(guò)進(jìn)一步研究，我們想知道是否有可能開(kāi)發(fā)出針對(duì)這些新抗原的靶向免疫療法?！?（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Ashish Goyal et al. DNMT and HDAC inhibition induces immunogenic neoantigens from human endogenous retroviral element-derived transcripts. Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-42417-w.

2. Epigenetically acting drugs could support cancer immunotherapy
https://medicalxpress.com/news/2023-10-epigenetically-drugs-cancer-immunotherapy.html

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