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同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種含硫氨基酸，為蛋氨酸代謝過(guò)程中重要中間產(chǎn)物。目前認(rèn)為高Hcy血癥是體內(nèi)葉酸和維生素B12缺乏的敏感指標(biāo)，是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。動(dòng)脈粥樣硬化者中，高Hcy血癥患病率為13－47％。在心血管疾病高發(fā)的今天，評(píng)價(jià)血Hcy繼而進(jìn)行針對(duì)性的處理具有非常重要的臨床意義。

一、影響同型半胱氨酸水平及測(cè)量結(jié)果的因素
　　血漿中Hcy約70%與白蛋白結(jié)合，為結(jié)合型。其余的游離型則主要以二硫同型半胱氨酸和以二硫鍵結(jié)合的同型半胱氨酸-半胱氨酸化合物形式存在，只有少量以還原型存在于血漿中，我們通常所指的是總Hcy濃度。
　　影響Hcy水平最主要的因素莫過(guò)于遺傳與營(yíng)養(yǎng)缺乏。遺傳因素主要包括N5甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)甲基酶及胱硫醚-β-合成酶基因突變。葉酸、維生素B12和B6等缺乏也可導(dǎo)致高Hcy血癥?？捎绊慔cy的因素見表1，許多藥物對(duì)Hcy也有影響（表2）。健康人少量進(jìn)餐不會(huì)影響Hcy水平，但進(jìn)食高蛋白餐后6－8小時(shí)Hcy水平可升高10－15％，這或許可解釋Hcy的日間變異，清晨水平較低，而夜間較高。Hcy季節(jié)間變異較小。臥位Hcy水平低于坐位，或許可以解釋同一急性心肌梗死患者急性期與恢復(fù)期Hcy的差別。血清Hcy水平略高于血漿。抽血后不同的離心測(cè)量時(shí)間和不同的抗凝劑對(duì)測(cè)量結(jié)果也有影響，血透對(duì)Hcy影響不大。

不同年齡Hcy升高的主要原因也存在差異。新生兒Hcy升高主要由于維生素B12缺乏或胱氨酸尿癥引起。兒童則由于葉酸和維生素B12缺乏。成年人高Hcy血癥主要由于不良的生活方式、以及低葉酸、維生素B12飲食、MTHFR C 677T基因多態(tài)性導(dǎo)致。老年人除上述原因外還有藥物及腎功能損害參與。

不同水平Hcy升高其主要原因也有不同。Hcy輕度升高（15–30 μmol/L）主要是由于不良的飲食生活習(xí)慣、MTHFR C 677T基因多態(tài)性、輕度的葉酸和維生素B12缺乏、輕度腎功能受損、藥物及檢驗(yàn)誤差引起。中度升高（30–100 μmol/L）主要由于中重度葉酸、維生素B12缺乏及腎功能不全引起。重度升高（＞100 μmol/L）主要由于嚴(yán)重的維生素B12缺乏和胱氨酸尿癥導(dǎo)致?？傮w而言大多數(shù)人高Hcy血癥是由于葉酸、維生素B12缺乏和腎功能不全導(dǎo)致。食物中常規(guī)補(bǔ)充葉酸人群，維生素B12和腎功能的影響則是主要的。

表1、影響hcy水平的因素

注：↓Hcy水平下降；（↑）在給定范圍內(nèi)增加；↑、↑↑、↑↑↑分別指不同程度的升高，即15–30 μmol/L, 30–100 μmol/L和100 >μmol/L

表2、影響血Hcy水平的藥物

二、同型半胱氨酸與心血管疾病

高Hcy血癥和多種臨床疾病相關(guān)。人們注意到遺傳性胱氨酸尿癥患者易患血栓性疾病后，Hcy和心血管疾病的關(guān)系成為研究的熱點(diǎn)。

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，Hcy水平和心血管危險(xiǎn)因素及心血管疾病相關(guān)。高Hcy與反映動(dòng)脈粥樣硬化臨床前期病變的IMT增厚相關(guān)，同時(shí)也可能是高血壓及妊娠高血壓的一個(gè)危險(xiǎn)因素。在Framingham的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，非空腹Hcy水平在平均年齡為70歲的老年人中是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，調(diào)整了年齡、性別、收縮壓、糖尿病、吸煙、房顫和冠心病史，Hcy水平在上四分位數(shù)與下四分位數(shù)者腦卒中相對(duì)危險(xiǎn)為1.82（95%CI, 1.14-2.91)。Framingham系列研究還顯示了高Hcy血癥與顱外動(dòng)脈狹窄、血管性癡呆、Alzheimer’s病、骨折和慢性心力衰竭相關(guān)。荷蘭進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)7983名研究對(duì)象的短期隨訪表明，Hcy>18.6μmol/L者發(fā)生心肌梗死和腦卒中的相對(duì)危險(xiǎn)度分別為2.43（95%CI, 1.1-5.35)和2.53（95%CI, 1.19-5.35)，在高血壓患者中相關(guān)性更明顯。

既然流行病學(xué)研究提示Hcy與心血管疾病相關(guān)，因此引發(fā)人們對(duì)于補(bǔ)充葉酸和維生素B12、B6能否降低心血管事件的探討。既往有腦卒中病史患者的VISP研究沒有發(fā)現(xiàn)常規(guī)補(bǔ)充葉酸、維生素B12和B6能夠降低再發(fā)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。2005年發(fā)表的NORVIT發(fā)現(xiàn)，包括葉酸在內(nèi)的大劑量B族維生素不能預(yù)防心肌梗死患者的心血管疾病，甚至可能使其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。HOPE2研究是在5522名55歲以上既往有冠心病、腦血管病、周圍血管病或糖尿病人群中每天補(bǔ)充2.5mg葉酸，50mg維生素B6和1mg維生素B12與安慰劑對(duì)照的研究。雖然沒有證明上述復(fù)合B族維生素能降低心血管死亡、心肌梗死和卒中的聯(lián)合終點(diǎn)，但亞組分析可以降低腦卒中危險(xiǎn)25％。與HOPE2研究結(jié)果相同的是，我們參與完成的一項(xiàng)薈萃分析也證實(shí)補(bǔ)充葉酸可有效降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在腦卒中一級(jí)預(yù)防中效果更明顯。

對(duì)于流行病學(xué)研究和干預(yù)研究存在的差異，有人認(rèn)為盡管明顯增高的Hcy肯定與血栓性疾病相關(guān)，但輕到中度的Hcy增高，可能是其他導(dǎo)致心血管疾病的原因，如腎功能損害的繼發(fā)表現(xiàn)，從而與心血管疾病相關(guān)聯(lián)。但動(dòng)物模型也證明Hcy水平和血栓性疾病相關(guān)，因此關(guān)于Hcy與血栓性疾病的關(guān)系需要進(jìn)一步的研究明確。Hcy水平不僅與動(dòng)脈血栓性疾病相關(guān)，還與深靜脈血栓形成包括肺栓塞相關(guān)。

三、同型半胱氨酸的參考值及臨床意義
　　目前，Hcy最主要的兩種檢測(cè)方法是高效液相（HPLC）方法以及熒光偏振免疫檢測(cè)（FPLA）方法，也有采用酶聯(lián)免疫技術(shù)的。一般而言，在非葉酸強(qiáng)化地區(qū)，Hcy的上限一般為15－20μmol/L。但對(duì)于維生素狀態(tài)良好、生活方式良好的人，上限約12μmol/L。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)和腦卒中協(xié)會(huì)2006年腦血管病防治指南提出Hcy>10μmol/L為高Hcy血癥。每個(gè)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)厍闆r制定具體的參考值。應(yīng)該針對(duì)妊娠期婦女、不同年齡段的人制定參考值。15歲以下兒童青少年和妊娠婦女，沒有葉酸強(qiáng)化地區(qū)Hcy正常上限為10μmol/L，有葉酸強(qiáng)化地區(qū)為8μmol/L。15－65歲人群中分別為15和12μmol/L，60歲以上老年人分別為20和16μmol/L。

對(duì)不同個(gè)體，由于測(cè)量變異和生理變異，一次測(cè)量不能完全反映個(gè)體Hcy水平，但可滿足臨床需求。如果對(duì)于隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究等臨床研究，一次測(cè)量可能低估Hcy的影響。如果沒有臨床情況的改變，個(gè)人每3－5年檢測(cè)一次Hcy就足夠了。對(duì)于某些Hcy代謝輕度異常，尤其是心血管疾病患者，可考慮采用蛋氨酸負(fù)荷試驗(yàn)來(lái)檢測(cè)。測(cè)量蛋氨酸負(fù)荷后4－6小時(shí)的Hcy水平，正常應(yīng)該不超過(guò)40μmol/L或5倍基線水平。

臨床上檢測(cè)Hcy的適應(yīng)癥為：（1）胱氨酸尿癥的診斷和療效評(píng)估，包括對(duì)胱氨酸尿癥患者后代的篩查。（2）診斷和篩查葉酸和維生素B12缺乏。（3）心血管疾病危險(xiǎn)評(píng)估。在對(duì)心血管疾病進(jìn)行評(píng)估時(shí)，主要目標(biāo)人群為已確診的動(dòng)靜脈血栓性疾病人群和相關(guān)高危人群，對(duì)普通人群篩查必要性不大。小于40歲的心血管疾病人群應(yīng)考慮行Hcy檢查除外胱氨酸尿癥。但對(duì)如何和何時(shí)利用Hcy對(duì)心血管疾病危險(xiǎn)評(píng)估以及如何干預(yù)目前還存在爭(zhēng)議。同樣應(yīng)當(dāng)對(duì)慢些腎功能不全患者評(píng)價(jià)Hcy狀態(tài)，特別是透析患者，Hcy明顯增高（>30μmol/L）與心血管疾病相關(guān)。妊娠期高Hcy血癥與妊娠期合并癥及胎兒出生缺陷包括先天性心臟病相關(guān)。因此對(duì)于妊娠早期出現(xiàn)合并癥、既往有妊娠合并癥以及分娩過(guò)缺陷胎兒史者，都應(yīng)該考慮檢測(cè)Hcy和維生素水平，但這樣的檢測(cè)不應(yīng)取代常規(guī)葉酸的補(bǔ)充。由于維生素B12在高齡老年人中缺乏相對(duì)多見，可以考慮大于75歲的老年人每3－5年檢測(cè)一次Hcy。高Hcy還可能與癲癇、腦白質(zhì)疏松、精神分裂癥、抑郁癥、偏頭痛、突發(fā)性耳聾等疾病相關(guān)。

針對(duì)高Hcy血癥所進(jìn)行的治療主要是補(bǔ)充葉酸和維生素Ｂ12和B6等。既往在心血管疾病人群中的研究表明補(bǔ)充葉酸和相關(guān)B族維生素沒有能夠減少總的心血管事件，但可能能夠減少腦卒中的發(fā)生。我國(guó)是腦卒中高發(fā)國(guó)，高血壓和高Hcy血癥是腦卒中的重要危險(xiǎn)因素。我們的研究顯示在我國(guó)高血壓人群中高Hcy的患病率高達(dá)75％，因此同步干預(yù)血壓和高Hcy血癥對(duì)我國(guó)腦卒中的防治異常重要。事實(shí)上我們前期的研究提示聯(lián)合依那普利和小劑量葉酸（0.4－0.8mg/d）降壓和降低Hcy治療安全有效，且在高Hcy血癥者中效果更為明顯。聯(lián)合分析MTHFR C677T基因多態(tài)性,可以發(fā)現(xiàn)TT基因型者基線Hcy較高而葉酸較低，聯(lián)合依那普利和葉酸治療后，TT基因型者Hcy降低和降壓效果強(qiáng)于CC和CT基因型者。因此Hcy水平的檢測(cè)不僅限于診斷和危險(xiǎn)評(píng)估，結(jié)合相關(guān)基因多態(tài)性分析還可能應(yīng)用于選擇最適合葉酸干預(yù)的人群。

引起高Hcy血癥的原因是多種多樣的，Hcy與多種臨床疾病相關(guān)，目前人們主要關(guān)注它與心血管疾病的關(guān)系。盡管流行病學(xué)調(diào)查和干預(yù)性研究發(fā)現(xiàn)Hcy與心血管疾病關(guān)系可能存在“矛盾”，但在某些研究中發(fā)現(xiàn)通過(guò)補(bǔ)充葉酸降低Hcy確實(shí)可以降低腦卒中的發(fā)生，因此需要我們進(jìn)行更多的臨床研究來(lái)明確。在臨床工作中通過(guò)檢測(cè)Hcy提高對(duì)相關(guān)疾病的認(rèn)識(shí)和進(jìn)行選擇性的干預(yù)不失為一種可供選擇的方法。