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　　編者按：乳腺癌患者怎樣選擇內(nèi)分泌治療方案？輔助治療失敗后的一線內(nèi)分泌治療方案如何選擇？內(nèi)分泌單藥治療和靶向聯(lián)合內(nèi)分泌如何選擇？第38屆圣安東尼奧乳腺癌（SABCS）大會上，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胡夕春教授與英國諾丁漢大學(xué)John F. R. Robertson教授對這一系列進行了深入探討。

　　胡教授：對于內(nèi)分泌治療有老一代藥物如三苯氧胺和孕激素，還有新一代藥物如氟維司群、Palbociclib和依維莫司。

　　Robertson教授：目前對于這些藥物的選擇，可能需要根據(jù)患者輔助治療的用藥情況而定。大多數(shù)絕經(jīng)后的早期乳腺癌患者，至少在歐洲或美國，在輔助治療時接受芳香化酶抑制劑或他莫昔芬治療，當(dāng)然更多的還是芳香化酶抑制劑。對于絕經(jīng)前患者，一般選擇他莫昔芬單藥或他莫昔芬加促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物，尤其是考慮到近期SOFT和TEXT這兩個絕經(jīng)前研究的結(jié)果。

　　胡教授：作為腫瘤內(nèi)科醫(yī)生，我們很幸運能有這么多的治療選擇。對其他類型癌癥的醫(yī)生來說，他們沒有太多選擇。盡管如此，對于具體的乳腺癌患者選擇什么樣的藥物治療還是比較困難。

　　Robertson教授：在當(dāng)前，如果患者早期已經(jīng)應(yīng)用芳香化酶抑制劑，并且疾病進展，就需要選擇其他作用機制的藥物。所以，我并不特別支持把芳香化酶抑制劑從非甾體類換為甾體類，我更偏向選擇不同作用機理的藥物，例如雌激素受體下調(diào)劑氟維司群500 mg，作為AI后的首選治療方案。但有些國家該藥還沒有上市，或者更常見的是有些患者負擔(dān)不起。在這種情況下，我還是會選擇一個不同機制的藥物，我會選擇他莫昔芬，而不是依西美坦；但我首選氟維司群500 mg。

　　胡教授：我完全同意Robertson教授的觀點，對于輔助AI治療后，一線選擇氟維司群500 mg。

　　Robertson教授：如果治療后不久就發(fā)生了進展，我會應(yīng)用靶向雌激素受體的治療，最好是氟維司群500 mg，如果是經(jīng)費有限，就選擇他莫昔芬。對于兩年或更長時間之后進展、然后在輔助治療中使用過內(nèi)分泌治療的患者，可以選擇使用起始的治療方案。根據(jù)成本選擇方案是很理性的。如果考慮成本問題，芳香化酶抑制劑現(xiàn)在不存在專利保護，是便宜又合理的選擇。如果沒有，我會考慮不同作用機制的藥物。但我認為并沒有好的數(shù)據(jù)支持。

　　胡教授：在您的臨床實踐中，是否常規(guī)做二次活檢以再次明確雌激素受體狀態(tài)？

　　Robertson教授：這是個很好的問題。我不會常規(guī)給每個患者都做。如果是容易取到病理的例如皮膚或局部復(fù)發(fā)可能會做；如果是骨骼或肝臟轉(zhuǎn)移，我們通常不做。這是因為既往數(shù)據(jù)顯示，ER狀態(tài)從陽性到陰性的變化率不是很高。我們現(xiàn)在開始關(guān)注的的變化更多是ER是否突變（ESR1突變），而不是ER是否表達。我1996年發(fā)表的一篇文章提到ER是種穩(wěn)定的表型，作為蛋白它始終存在并沒有消失。我們現(xiàn)在需要查清是否已經(jīng)發(fā)生突變以及突變的意義。我們不知道這些腫瘤對哪些藥物最敏感的，因此我們不常規(guī)二次活檢。還有些其他情況，如初始ER表達就低，或者病灶容易取到活檢，我們才會考慮。

　　胡教授：新近發(fā)表在Cancer Discovery雜志的結(jié)果，使用PET-CT與FES可顯示轉(zhuǎn)移病灶 的ER表達狀態(tài)，當(dāng)然目前臨床并不用此技術(shù)常規(guī)檢測ER狀態(tài)的表達。但這種檢查使臨床不需要活檢即可判定ER狀態(tài)。

　　Robertson教授：我們還沒有這種技術(shù)，在這方面你們的技術(shù)領(lǐng)先于我們。另外，檢測體內(nèi)雌激素受體陽性的狀態(tài)、變異鑒定、雌激素結(jié)合功能等生物標(biāo)志物在以后闡明耐藥機制及指導(dǎo)治療藥物選擇上將起越來越重要的作用。通過 PET-CT檢測明確ER狀態(tài)將有助于晚期患者接受更有針對性的治療。

　　胡教授：您對于PFS（無進展生存）和OS（總生存期）有什么看法？ PFS通常為藥物批準(zhǔn)的主要終點，但作為一個臨床醫(yī)師，我認為OS更重要。你是怎么看的呢？

　　Robertson教授：患者的生存期越來越長，正如我們努力延長生存期一樣，總生存正變得越來越重要。BOLERO-2為比較依西美坦和依維莫司的試驗，總生存未見明顯差異。在今年圣安東尼奧會議上，BOLERO-3試驗的結(jié)果顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱在不考慮DFS的情況下并未顯示對HER-2陽性患者總生存有獲益。這是一個真正意義上的長期問題。目前為止，沒有看到PALOMA-1有生存優(yōu)勢，但是生存數(shù)據(jù)還不成熟以至于難以確定，但我們還沒有看到早期的生存獲益。對于依維莫司在BOLERO研究我們也沒有看到生存獲益。所以我們現(xiàn)在正在等待PALOMA-3的試驗結(jié)果，試驗早期我們已經(jīng)看到了某些PFS的獲益，是否能轉(zhuǎn)化為生存獲益重要的。這將在治療方案選擇上起重要作用。

　　胡教授：有時候我覺得PFS與新藥審批更直接相關(guān)，而不是患者對治療的反應(yīng)情況。

　　Robertson教授：一般是先看到PFS結(jié)果，后看到OS結(jié)果。你可以看到PFS，但不一定能看到總生存。但沒有PFS你永遠看不到整體存活率。PFS是希望，OS更是如此。如果PFS未見差異，那么總生存也很難更好。PFS為藥物可能的潛在早期指標(biāo)，但仍要等總生存期的數(shù)據(jù)。

　　胡教授：針對HER陽性患者的CLEOPATRA研究中，中位總生存期提高了15個月。現(xiàn)在FIRST研究中，氟維司群500 mg中位生存期為54個月，這是個很大的進步。

　　Robertson教授：HER-2治療發(fā)生了翻天覆地的變化。在過去的20年中，HER-2陽性患者是我們所面臨的最大難題。在圣安東尼奧乳腺癌會議，報告了T-DM1更多的數(shù)據(jù)。從帕妥珠單抗和曲妥珠單抗作為一線治療的CLEOPATRA試驗看到了非常大的變化。即使是早期接受了曲妥珠單抗治療的EMILIA研究，用T-DM1治療，甚至曾用曲妥珠單抗而未用帕妥珠單抗的患者都有生存獲益。

　　胡教授：對于腫瘤內(nèi)科醫(yī)生，我們很高興地看到，FIRST研究中高劑量的氟維司群500 mg的中位總生存為54個月，是目前為止唯一一個顯示OS差異的晚期內(nèi)分泌治療研究。

　　Robertson教授：這對ER陽性/HER-2陰性患者來說是另一個非常顯著的提高。我們二十多年前治療的患者，平均生存期為24個月，現(xiàn)在總生存上我們已經(jīng)取得了階段性的進步，而FIRST研究中氟維司群500 mg的數(shù)據(jù)顯示出其比芳香化酶抑制劑的顯著優(yōu)勢，生存期幾乎比二十年前翻了一番。我們正在等待將在2016年發(fā)表和公布結(jié)果的III期臨床的試驗FALCON的結(jié)果。但FIRST研究中總生存期顯著改善一個非常重要的進步。

　　另一個是CDK-6抑制劑和abemaciclib。

　　胡教授：對于三陰性乳腺癌患者，在過去的幾年研討會上報告帕利珠單抗I期臨床試驗顯示了一些陽性結(jié)果。今年，另一種免疫制劑，抗PD-L1抗體nivolumab在I期臨床試驗同樣也給出來陽性結(jié)果。因此免疫療法在三陰性患者的可能有一定地位。

　　Robertson教授：尚有另外兩個話題。一個是Nadia Harbeck匯報的ADAPT試驗，試驗顯示，T-DM1在新輔助治療的pCR率達到40％，并且聯(lián)合內(nèi)分泌治療并未增加額外的獲益。在HER2陽性的研究中這是一個有意義的發(fā)現(xiàn)，會引發(fā)一系列新的研究。pCR水平和期望中聯(lián)合治療的水平相當(dāng)。另一個是來自東京的Masakazu Toi報告的關(guān)于卡培他濱輔助治療的試驗，這已經(jīng)并將繼續(xù)引起人們的關(guān)注，為什么卡培他濱之前的方案沒有看到這樣的結(jié)果，究竟哪些患者亞群可能從這個治療方案中獲益。數(shù)據(jù)提示ER陰性患者可能比ER陽性患者獲益更多。

　　胡教授：對于ER陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，內(nèi)分泌治療聯(lián)合卡培他濱仍然不是一個標(biāo)準(zhǔn)的方案，但是這個研究的陽性結(jié)果非常有意義。

　　胡夕春 教授（左）

　　復(fù)旦大學(xué)教授，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任，中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會常委兼秘書長，國家食品藥品監(jiān)督管理局審評中心審評專家，中國抗癌協(xié)會癌癥康復(fù)和姑息治療委員會常委，中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會學(xué)術(shù)委員會委員，美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）會員、上海抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會副主委，上海市疾病預(yù)防控制中心乳腺癌防治專業(yè)委員會副主委員。

　　John F. R. Robertson教授（右）

　　英國諾丁漢大學(xué)教授，皇家德比醫(yī)院外科顧問。腫瘤外科學(xué)英國聯(lián)合會國家執(zhí)委會委員，早期乳腺癌臨床試驗協(xié)作組（EBCTCG）指導(dǎo)委員會英國組乳腺外科協(xié)會全國委員會委員，F(xiàn)IRST研究PI。專業(yè)領(lǐng)域為：乳腺癌治療、腫瘤生物學(xué)與內(nèi)分泌制劑相互作用；血液腫瘤標(biāo)志物研究。