解放軍302醫(yī)院 汪承柏
慢性乙型肝炎為目前臨床常見病，在慢性乙肝發(fā)展變化的過程中，有不少患者轉(zhuǎn)變?yōu)槁灾匦透窝祝ê喎Q慢重肝），發(fā)病率雖不是很高，但治療難度大，病死率極高。解放軍302醫(yī)院總結(jié)了慢重肝列為全軍“七五”攻關(guān)專題以前收治的病例，病死率為90%左右，所以慢重肝是危及病人生命的大病。經(jīng)過數(shù)十年的反復(fù)探索，在"中西醫(yī)結(jié)合治療慢性重型肝炎"方面，已經(jīng)取得長足的進展，存活率提高到80%左右。本文僅就慢性重型肝炎的診斷與證型分析、誘發(fā)因素、用藥思路、中醫(yī)證治等方面問題，結(jié)合實際案例，談些體會，供同道參考。
診斷與證型
一、病理分型
《病毒性肝炎防治方案》中關(guān)于慢重肝的臨床及病理診斷有明確規(guī)定，對病理診斷規(guī)定為：病變特點表現(xiàn)為在慢性肝?。愿窝谆蚋斡不┑牟∽儽尘吧铣霈F(xiàn)大塊性（全小葉性）或亞大塊性新鮮的肝實質(zhì)壞死。在臨床診斷標準中指出其臨床表現(xiàn)同亞重肝，隨著病情發(fā)展達到重型肝炎診斷標準（凝血酶原活動度－PA<40％，總膽紅素－TBiL大于正常值10倍--即>171μmol/L），這與1986年Scherlock提出的概念相同。Scherlock指出"慢性肝功衰竭，系在慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生肝細胞大塊或亞大塊壞死"。筆者在"七五"期間及其以后收治的慢重肝約300余例，其中近半數(shù)作過肝活檢或死后尸檢，僅1例肝活檢證實有新鮮的肝細胞大塊及亞大塊壞死，另1例入院1周死亡，尸檢亦為肝細胞大塊和亞大塊壞死。其余病例臨床均符合慢重肝診斷標準，而肝活檢均為慢性肝炎中、重度。為此筆者查閱了有關(guān)資料，發(fā)現(xiàn)日本在1989年發(fā)表的論文中稱這種病例為"非肝實質(zhì)壞死型慢性重型肝炎"；1990年美國醫(yī)學雜志論文中稱之為"延緩型慢性重型肝炎"。為此筆者認為慢重肝病理上有兩型，即有肝細胞大塊或亞大塊壞死（簡稱壞死型）及無肝細胞大塊或亞大塊塊死型。對無肝細胞大塊或亞大塊壞死型引用日本文獻，稱之為"非肝實質(zhì)壞死型慢重肝。
二、臨床表現(xiàn)
不同病理分型，臨床表現(xiàn)完全不同，肝細胞壞死型，起病急，大都在病程7~10天，即符合慢重肝的診斷標準；發(fā)展快，血清膽紅素急劇上升，而且以非結(jié)合性膽紅素為主；PA迅速下降，有的病人病程未超過兩周PA降到10%以下，甚至2分鐘以上不凝；相繼出現(xiàn)肝性腦病、出血、腎衰等致死性并發(fā)癥。所以預(yù)后不好。日本1987年報道6例全部死亡，我們經(jīng)肝活檢診斷的1例，經(jīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療救活，并經(jīng)過3年的堅持治療，達到了康復(fù)。
非肝實質(zhì)壞死型慢重肝則完全不同，起病緩慢，病情發(fā)展不快，癥狀不重，有的病例即使TBiL>1000μmol/L，PA連續(xù)10周<20%，但精神狀況尚可，能進食，有血氨增高，電介質(zhì)失調(diào)，也可以發(fā)生腹膜炎，但很少出現(xiàn)致死性并發(fā)癥。這類病人如果治療得當存活率可以明顯提高。
三、主證
我們收治的對象系慢性重型肝炎，具有病程長的特征。張仲景說"諸病黃疸雖多濕熱，經(jīng)脈久病不無瘀血阻滯也"?！吨T病源候論》中云"血瘀在內(nèi)，則時時體熱而發(fā)黃"?！杜R證指南》中述及"氣血不行則發(fā)黃"。據(jù)此慢重肝的血瘀與黃疸有密切關(guān)系。從臨床所見，慢重肝的確血瘀證很重，如渴喜熱飲、蟹爪紋、舌質(zhì)紫暗、舌下脈增粗延長；尤為重要的是小便自利，與《普濟方》中"血證之黃，小便自利耳"及沈金鰲"諸黃皆小便不利，唯血瘀發(fā)黃小便自利也"等著作所云相一致。既有血瘀，則"瘀久化熱，暗傷營血"，故有血熱，肝藏血，血熱則肝氣熱，"肝氣熱，則膽瀉"，"膽瀉則發(fā)黃"。故慢重肝之病因病機為瘀熱膠結(jié)，其主證為血瘀血熱。
四、誘發(fā)因素
經(jīng)過對我院收治的非肝實質(zhì)壞死型慢重肝分析，其中90%左右系由慢性重癥瘀膽肝炎演變而來，并對演變?yōu)槁馗蔚脑蜻M行了認真探討，發(fā)現(xiàn)有10余種因素可使慢性重癥瘀膽型肝炎演變?yōu)槁馗?。其中膽紅素代謝障礙、內(nèi)毒素血癥是諸因素中最為重要的因素。
（一）、高膽紅素血癥
高膽紅素血癥系由膽紅素代障礙所致。膽紅素的運輸、排泄、彌散障礙以結(jié)合性膽紅素為主；攝取與結(jié)合障礙以非結(jié)合性膽紅素為主。非結(jié)合性肝紅素進入肝細胞后在肝細胞內(nèi)進行結(jié)合。膽紅素結(jié)合是一個復(fù)雜的過程，需要各種酶及能量參與這一過程。
血漿中膽紅素除與甘氨酸結(jié)合外，主要是與葡萄糖醛酸結(jié)合，一種為單葡萄糖醛酸膽紅素，一種為雙葡萄糖醛酸膽紅素，前者不溶于水，不從腎臟排泄，膽道排泄很少；后者溶于水，可以從腎臟和膽道排泄。在人、鼠、狗和貓膽汁中的膽紅素主要是雙葡萄糖醛酸化合物，只有少量單葡萄糖醛酸化合物，對正常人十二指腸液的膽汁酸中膽紅素進行分析，86%為雙葡萄糖醛酸膽紅素，7%為單葡萄糖醛酸化合物及單葡萄糖甙雙脂，4%為單葡萄糖醛酸膽紅素，3%為非結(jié)合性膽紅素。
膽紅素結(jié)合需用要多種酶 ，其中β-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)換酶廣泛存在于肝、腎、小腸粘膜、心肌、骨骼肌和脂肪細胞；這種酶只能使膽紅素成為單葡萄醛酸膽紅素，而尿核苷二磷酸鹽葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)換酶（UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)換酶），在幾種哺乳動物（包括人）未能在肝臟以外臟器中發(fā)現(xiàn)，僅局限于肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的微粒體中。將鼠肝切除后，血液中只能檢出單葡萄糖醛酸膽紅素。UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)換酶的活性由肝臟微粒體酶催化（微粒體催化酶）激活。除上述單葡萄糖醛酸、UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)換酶及微粒體催化酶外，參與膽紅素結(jié)合或代謝的尚有細胞色素氧化酶（P450），Na+－K+－ATP酶等。
值得說明的是，血清中以直接膽紅素為主，而尿膽紅素為陰性者，仍屬結(jié)合障礙。因為這種結(jié)合性膽紅素為單葡萄糖醛酸膽紅素，未在肝內(nèi)形成雙葡萄糖醛酸膽紅素。以直接膽紅素為主，尿膽紅素為陽性，為排泄障礙，與肝內(nèi)炎癥、血栓素B2增加等因素有關(guān)。結(jié)合障礙與排泄障礙均與肝病病情加重有關(guān)。因為長時間高膽紅素血癥，特別是以間接膽紅素為主的高膽紅素血癥，可以沉積于肝細胞內(nèi)，導致肝細胞液化性和凝固性壞死，高間接與直接膽紅素血癥，不僅可以加重肝細胞損傷，而且可以抑制多種與膽紅素代謝有關(guān)因子的釋放與活性，因此血清總膽紅素（TBil）進行性上升，凝血酶原活動度（PA）逐漸下降，而成為非肝實質(zhì)壞死性慢重肝。所以長期高膽紅素血癥將嚴重影響病人預(yù)后。我們的總結(jié)資料表明TBiL值>171μmol/L病程超過1個月者，其病死率與TBiL值成正比，TBiL值>171、>342、>513、>684μmol/L，其病死率分別為23.3％、33.4％、52.4％、90％。由此說明，根據(jù)血清膽紅素性質(zhì)，采用針對性治療，加速黃疸消退是改善病人預(yù)后的關(guān)鍵。
(二)、內(nèi)毒素血癥
各型病毒性肝炎均可發(fā)生內(nèi)毒素血癥。但因病程、病情不同而發(fā)生率有別：急性肝炎為7％，慢性肝炎50％，肝硬化80～90％，慢性重癥瘀膽型肝炎和慢重肝均為100％。內(nèi)毒素是對肝臟的第二次打擊，稱之為"繼發(fā)性肝損傷"。這種損傷具有與原致肝損傷因素所不同的特異性，而且可直接或間接引起肝外并發(fā)癥，如腎臟損傷，表現(xiàn)為腎前性氮質(zhì)血癥；肝腎綜合征；胃腸粘膜水腫、糜爛、出血；DIC，肺損傷等。因此詳細了解肝病內(nèi)毒素血癥的發(fā)生原因，對肝臟的損傷，肝病內(nèi)毒素血癥臨床特征及其中西醫(yī)結(jié)合防治，是改善肝炎病人預(yù)后的關(guān)鍵。近年來對內(nèi)毒素引起或加重肝損傷、肝纖維化及慢性肝炎發(fā)展為慢性重癥瘀膽型肝炎和慢重肝的研究，逐步得到了重視但仍未見到系統(tǒng)介紹。因此，今天就內(nèi)毒素血癥與慢性肝炎病情加重的關(guān)系及其中西醫(yī)結(jié)合防治。供從事肝病的臨床同行參考。
A、內(nèi)毒素血癥發(fā)生原因
1、腸源性內(nèi)毒素血癥
內(nèi)毒素血癥主要來源于腸道，故稱為"腸源性內(nèi)毒素血癥"。人體內(nèi)有400余種細菌，總數(shù)量約4000多個億。這些細菌95％左右存在于消化系統(tǒng)，少量存在于呼吸、皮膚及陰道。存在于消化道的細菌分為有益、有害及無益無害三種。這些細菌相互依賴，相互制約，形成一個微生態(tài)平衡。胃和近端小腸由于胃酸分泌，幾乎無菌。遠端回腸細菌濃度很高，多為G－需氧菌和兼性厭氧菌。專性厭氧菌占總數(shù)的99～99.9％，主要為雙歧桿菌、擬桿菌、乳酸桿菌、棱菌屬等。厭氧菌為有益菌，緊貼在腸粘膜上皮細胞上，防止?jié)撛谥虏【じ蕉^度生長。如雙歧桿菌可通過菌粘膜屏障產(chǎn)生多肽分子等抗菌物質(zhì)，抑制致病菌和潛在致病菌在腸上皮細胞的繁殖。兼性厭氧菌占腸道細菌總數(shù)的0.1~1％，主要為大腸桿菌、腸球菌等。為腸道致病菌，是產(chǎn)生內(nèi)毒素的主要病源。發(fā)生腸源性內(nèi)毒素血癥有以下原因。
1.1胃腸道功能失調(diào)
肝炎是個大內(nèi)科病，除肝臟本身損傷外，常伴有全身各臟器損傷。胃腸道是受肝病損傷最早、最嚴重的肝外臟器；肝病越重，胃腸道功能障礙越明顯。
1.2胃腸神經(jīng)功能障礙
胃腸神經(jīng)包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)。肝病時，交感神經(jīng)興奮，副交感神經(jīng)抑制。這種內(nèi)源性神經(jīng)功能障礙，首先引起神經(jīng)－體液因素的明顯失調(diào)，其綜合效應(yīng)是抑制消化系統(tǒng)運動、抑制分泌與吸收，抑制食欲。其次是肌間神經(jīng)叢、粘膜神經(jīng)叢，胃腸道在這些神經(jīng)叢支配下產(chǎn)生"移型性運動復(fù)合波"而保持小腸部位不瘀滯，防止小腸內(nèi)部細菌過度生長。Chasta研究證明，慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭"移型性運動復(fù)合波"消失，因而導致腸蠕動減弱乃至消失，產(chǎn)生腸脹氣，有利于大量細菌繁殖而產(chǎn)生內(nèi)毒素。
1.3胃腸道激素失調(diào)
胃腸道平滑肌細胞上有多種肽能、胺能和嘌呤能受體。肝病時血漿和胃腸粘膜組織中血管活性肽類含量明顯上升，而抑制五肽胃泌素，引起胃酸、胃蛋白分泌；抑制胃收縮，胃排空時間延長；胃動素明顯降低，胃運動減弱，導致大量小腸細菌上移到胃及膽道，從而發(fā)生胃炎及膽道炎和內(nèi)毒素血癥。
1.4炎癥介導
白介素-1（IL-1）、干擾素等可抑制攝食中樞，引起食欲下降，反射性使胃腸蠕動減弱。前列腺素E2、血小板激活因子均能引起 "移型性運動復(fù)合波"消失，而引起小腸瘀滯，有利于腸道細菌繁殖。慢性肝炎應(yīng)用這些藥物可加重內(nèi)毒素血癥。門靜脈高壓使腸道瘀血、水腫、腸壁局部抵抗力下降，在門脈高壓伴有腸粘膜炎癥情況下，炎癥介導物質(zhì)如白三烯B4、白三烯C4等均可使炎癥加重及血小板激活因子增加而影響胃腸蠕動，有利于內(nèi)毒素的大量吸收。
1.5一氧化氮（NO）
NO可抑制胃腸平滑肌收縮，使平滑肌松弛，胃腸蠕動障礙。肝病時，由于炎癥介導刺激肝細胞，使肝細胞膜產(chǎn)生NO，而NO升高又抑制胃腸蠕動，可加速腸道細菌繁殖和內(nèi)毒素的吸收。
1.6膽汁排泄障礙
膽汁中膽鹽可與內(nèi)毒素結(jié)合而形成為難以吸收的去污復(fù)合物，有助于阻斷內(nèi)毒素的入侵。慢性重癥瘀膽型肝炎和慢重肝均有膽汁排泄障礙，從而影響膽鹽進入腸道，使內(nèi)毒素吸收增加。
由于上述原因，導致腸道細菌群失調(diào)，小腸細菌過度生長而產(chǎn)生大量內(nèi)毒素。有研究證明，肝衰竭大鼠模型消化道大量細菌上移，近端小腸及胃內(nèi)細菌增值數(shù)量高于對照組近萬倍。小腸的屏障作用減弱，大量突入腸腔的絨毛有利于消化食物的吸收，卻不利于抵抗有毒物質(zhì)和細菌的破壞。在有大量細菌繁殖的情況下，腸道細菌惡性移位，引發(fā)腹膜炎。腹膜炎產(chǎn)生大量內(nèi)毒素通過小腸入門靜脈到達肝臟，再進入大循環(huán)而發(fā)生內(nèi)毒素血癥。如此形成惡性循環(huán)，引發(fā)一系列連鎖反應(yīng)，很難阻斷。因此，防治肝病腸粘膜屏障衰竭是阻斷這些惡性循環(huán)和惡性移位的關(guān)鍵。但是現(xiàn)在對肝病的治療，重在針對指標用藥（如ALT高，用降酶藥）而忽略了兼治胃腸道的病理損害的調(diào)整。
2、應(yīng)用抗生素不當
現(xiàn)在研制成功并上市用于臨床的抗生素，國內(nèi)外有200余種。因為抗生素是用于各種微生物感染有效的藥物，所以應(yīng)用非常普遍，已經(jīng)到了濫用的境地，其中包括醫(yī)生和公眾。
2.1臆斷性用藥
慢性肝炎，特別是慢性重癥瘀膽型肝炎、慢重肝、肝硬化，發(fā)燒是一種常見的現(xiàn)象。按照醫(yī)學原則，使用一種藥物必須有明確的客觀指標，尤其是必須有相關(guān)檢查證實是什么類型微生物感染，在什么部位，選擇與之相適應(yīng)的抗生素治療。可是在臨床上對此未予以重視。對肝病發(fā)燒很少做相應(yīng)檢查。據(jù)統(tǒng)計用抗生素前做微生物培養(yǎng)的僅占1/10。而慢性肝病的發(fā)燒有多種方面原因，其中內(nèi)毒素血癥是主要原因之一。此時若僅憑主觀判斷應(yīng)用抗生素治療，尤其是廣譜抗生素不僅無效，相反會使病情惡化，乃至發(fā)展到難以挽救的狀況。20多年來，我去過不少醫(yī)院會診，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)慢性重癥瘀膽型肝炎發(fā)展為慢重肝，或慢重肝病情進行性加重與臆斷性使用抗生素有關(guān)。茲舉1例如下：
李××，女，48歲，某省公安廳高級工程師。因乏力、納差2月余，尿黃15天，于1990年3月28日住該省醫(yī)科大學附屬傳染病醫(yī)院。該患者1982年發(fā)現(xiàn)HBVM（＋），肝功能反復(fù)波動。入院時TBiL 206μmol/L，PA 23.8％，ALT >200u/L。因每天下午發(fā)燒，T38～39°C，未做微生物檢查，胸片未發(fā)現(xiàn)異常。經(jīng)討論，認為系細菌感染，乃用頭孢噻肟鈉、丁胺卡那聯(lián)合治療。因病情加重于1990年4月27日邀請會診。會診前1天查血：TBiL 366μmol/L，PA 19.6％，中等量腹水。會診意見為：
（1）診斷：慢性乙型重型肝炎（晚期，非肝實質(zhì)壞死型）合并內(nèi)毒素血癥
（2）停用抗生素；人血白蛋白20g/日，靜點；黃連素10g/日研成粉加30ml鹽水保留灌腸（其后改為口服），中藥辨證處方（灌腸）。
治療3天后體溫降至37.5°C左右。第10天因黃疸未降，該院又加用氨芐青霉素，體溫再次升至39°C。5月23日再次邀請會診，建議立即停用抗生素，恢復(fù)原治療。2周體溫恢復(fù)正常，TBiL降至127μmol/L，PA升至41％。共治療5個月，肝功能全部正常。出院后第9個月因飲食不當導致食道靜脈曲張破裂大出血死亡。
本例根據(jù)病史、HBVM、生化指標可診斷為慢重肝晚期。根據(jù)體溫、血象、鱟試驗可診斷合并內(nèi)毒素血癥。其病情加重原因，系因在有內(nèi)毒素血癥基礎(chǔ)上，采取兩種抗生素聯(lián)用，而使內(nèi)毒素血癥加重。停用抗生素，采用中西醫(yī)結(jié)合治療，體溫下降。又因再次應(yīng)用抗生素而體溫再度升至39°C。停用抗生素恢復(fù)原治療，病情逐漸康復(fù)，肝功復(fù)常。由此看出盲目用抗生素是有百害而無一益。
2.2預(yù)防性用藥
很多臨床醫(yī)師對于肝病應(yīng)用抗生素不是從嚴而是從寬。有的甚至在無任何感染證據(jù)情況下，為了所謂預(yù)防感染而應(yīng)用抗生素。對慢性肝炎、肝硬化等病人用抗生素預(yù)防感染結(jié)果適得其反。舉例如下：
張×，女，34歲，因慢性乙肝、早期肝硬化于1997年8月21日住某傳染病醫(yī)院。入院時查血谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT） 150u/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST） 108 u/L，白/球蛋白（A/G） 38/39g/L，TBiL 56μmol/L，PA56％。入院后除常規(guī)用藥外，用氨芐青霉素（對G+G－性細菌均很敏感－包括腸道厭氧菌、大腸桿菌、志賀氏菌等；但對大腸桿菌易產(chǎn)生耐藥）。用藥1周后發(fā)生腹膜炎，改用頭孢噻肟鈉，治療14天腹水檢查，炎癥消失。但體溫仍波動于38～39°C之間，乃以兩種抗生素聯(lián)用，體溫居高不降，再加用泰能，不僅體溫不退，反而黃疸進行性上升，TBiL高達1248μmol/L；PA進行性下降，連續(xù)10周<20％，下病危通知。1997年11月24日應(yīng)邀會診。
會診意見：（1）診斷非肝實質(zhì)壞死性慢性重型肝炎，病情加重原因為內(nèi)毒素血癥；
（2）建議：停用原治療，重新制定治療方案。
（3）具體用藥：以中藥為主，靜點人血白蛋白，口服黃連素，維生素K1；生物制品不能用（因有過敏性皮疹）。治療3個月TBil降至85μmol/L以下，PA48%出院。門診繼續(xù)鞏固治療。其后經(jīng)過抗病毒治療，HBeAg、HBVDNA均轉(zhuǎn)陰，共治療2年各項指標正常，至今健康狀況良好。
本例住院治療3月余，病情發(fā)展如此嚴重，是因應(yīng)用抗生素惹的禍。由于應(yīng)用多種廣譜抗生素引發(fā)腹膜炎，內(nèi)毒素血癥而使病情加重。這例病人是我40多年來遇到的最重的一例。
2.3 單向性用藥
對肝病發(fā)生的細菌性感染（如腹膜炎、敗血癥、肺炎等），大多數(shù)醫(yī)師采用廣譜抗生素治療，但在細菌感染被控制后，體溫持久不退，原本不重的肝病，病情日漸加重。這種情況的發(fā)生令醫(yī)師困惑，為什么感染控制了，而肝病加重了？這是因為G－細菌釋放的內(nèi)毒素使發(fā)生或加重了內(nèi)毒素血癥。因為體溫不退，延長抗生素使用的時間越長或者改用其它抗生素越多，內(nèi)毒素血癥越重，體溫也就越高，對肝臟的損傷越來越重。這種只注意用抗生素控制感染，忽視內(nèi)毒素血癥的防治，非常普遍。
用抗生素導致內(nèi)毒素釋放是目前微生物學、臨床藥理學和感染治療學中的研究熱點。因為G－細菌感染時應(yīng)用抗生素會導致內(nèi)毒素釋放加速。Evans等觀察6種抗菌藥物對光滑大腸桿菌的作用，在藥物濃度為1、32、64、128、256μg/ml時，依次釋放的內(nèi)毒素為40～80％。Eriedland等應(yīng)用大腸桿菌免疫動物腦膜炎模型，靜脈注射頭孢噻肟鈉、頭孢匹羅、美格培南、氯霉素、慶大霉素之后，可使腦脊液中的內(nèi)毒素在2小時內(nèi)增加2～10倍，其升高濃度與抗生素種類有關(guān)。頭孢菌素和喹諾酮可使內(nèi)毒素釋放快速上升，氨基糖甙引起細菌緩慢死亡，使內(nèi)毒素不斷釋放。
基于上述原因，對肝臟患者發(fā)生G－細菌感染不能單一用抗生素控制感染，必須同時采用清除內(nèi)毒素的菌毒并治雙向治法。目前常用的方法，有清除便秘（如用適量米醋加生理鹽水清潔灌腸，乳果糖口服等），干擾細菌繁殖，抑制腫瘤壞死因子（TFNα）；口服雙歧桿菌活菌制劑（如麗珠腸樂）等。作用比較好的是靜脈輸入人血白蛋白，中藥及抗菌藥物的合理組合應(yīng)用。
特別要說明的是，對肝病的發(fā)燒，在未找到確切感染灶時，不宜濫用抗生素。早在80年代初我們提出對慢性肝病有四種藥物宜禁用或慎用，其中最主要的是抗生素。因此在我們診治的慢性重癥肝炎及慢重肝、肝硬化病人中，伴有發(fā)燒而無確切證據(jù)證明有細菌感染，，絕不用抗生素。因而未發(fā)生過因用抗生素而導致病情惡化的案例。
3、消化道出血
慢性肝病，特別是肝硬化門脈高壓，很容易發(fā)生上消化道出血，少數(shù)病人可發(fā)生腹腔或腸道出血。出血后因腸道積血而有利于腸道細菌繁殖。細菌繁殖可分為四個時間段：出血后0～6小時，細菌處于抑制狀態(tài)；6～12小時開始繁殖；12～18小時繁殖處于高峰狀態(tài)；18～24小時處于穩(wěn)定狀態(tài)。繁殖的數(shù)量很大，高峰期可超過基礎(chǔ)細菌數(shù)量的100倍。
消化道出血除腸道積血而引起血氨升高，發(fā)生肝性腦病外，還可發(fā)生一系列并發(fā)癥。因為繁殖的菌種主要為大腸桿菌。大腸桿菌因種類不同，發(fā)生的并發(fā)癥也各異。如致病性大腸桿菌和侵襲性大腸桿菌主要引發(fā)腹膜炎。腹膜炎的發(fā)生時間大多在出血后12～24小時。這時病人可無發(fā)燒、腹痛及腹部壓痛，WBC可以高于基礎(chǔ)值。這是出血后的反應(yīng)。因此在出血后12～24小時應(yīng)立即腹穿，以便早診斷、早治療。腸產(chǎn)毒性大腸桿菌引起中毒性腸麻痹而發(fā)生腸脹氣，壓迫腎循環(huán)，導致少尿或無尿而發(fā)生腎衰。腸毒性大腸桿菌引發(fā)內(nèi)毒素血癥。腸出血性大腸桿菌可以發(fā)生出血性腸炎，這是一種新的傳染病。80年代初才被人們認識的傳染病，涉及到的人群為老年人及兒童。在加拿大、英國、法國均發(fā)生過流行。美國至今已有60多次流行，僅1999年一年中就發(fā)生1420例。日本多次發(fā)生暴發(fā)性大流行，波及到40多個都府，發(fā)病的兒童超過萬余名，死亡人數(shù)很多。肝病由于機體免疫功能低下，腸道菌群失調(diào)，也可發(fā)生出血性大腸桿菌感染。因此在上消化道出血后，可發(fā)生小腸出血性并發(fā)癥。
上消化道出血后發(fā)生的并發(fā)癥，最嚴重而且在短時間可能導致病人死亡的是中毒性臌腸。中毒性臌腸大都發(fā)生在出血后8～12小時，其后相繼出現(xiàn)少尿、無尿。1984年我科發(fā)生1例，中午11點發(fā)生出血，下午6點發(fā)現(xiàn)腸鳴音消失，已4小時無尿。立即通過三腔管注入大黃泡水液，第一次30克，2小時后仍無腸鳴音，第二次用60克大黃，2小時后仍無腸鳴音；第三次再用60克，可以聽到微弱的腸鳴音；第四次再用60克，凌晨4時腸鳴音活躍，排除大量大便，腸脹氣明顯減輕，凌晨6點開始小便，第一次尿量500ml。這個病人15個小時無尿，若不及時采取措施，腎衰已無法挽救而斷送一條生命。
對消化道大出血病人，在插入三腔管止血后，應(yīng)立即用生理鹽水洗胃，證明出血確已止住后，即用開水泡生大黃，由胃管中灌入。這不僅可以預(yù)防腸麻痹，而且通過用生大黃灌腸以清除腸道積血，減少細菌繁殖，對于預(yù)防內(nèi)毒素血癥、腹膜炎、肝性腦病均極為有利。20多年來，凡是經(jīng)我診治的上消化道出血病例，無一例發(fā)生過出血后并發(fā)癥。根據(jù)情況決定生大黃用量，前面所舉案例10小時用生大黃210g，未發(fā)生任何副作用。有人認為，用大量大黃灌入對病人不利，大黃雖為苦寒之品，但它有止血作用，而且本著急則治其標的原則，清除腸道積血，阻斷了因出血引發(fā)的各種并發(fā)癥，系挽救病人生命的舉措。當然應(yīng)注意到用大黃停藥之后可發(fā)生便秘，應(yīng)采取相應(yīng)措施通便。
4、肝臟滅活內(nèi)毒素能力下降
肝臟滅活內(nèi)毒素能力很強，用不同劑量的51Cr標記動物門靜脈注射，測定血清內(nèi)毒素含量。注射1mg內(nèi)毒素，每小時被肝臟滅活685μg；注射2mg，每小時滅活1695μg；注射3mg，每小時滅活2810μg；注射4mg，每小時滅活3175μg。由此看出，肝臟滅活內(nèi)毒素的能力隨著內(nèi)毒素濃度增加而增加。大約每小時每克肝臟能清除1.5mg的內(nèi)毒素。給鼠注射內(nèi)毒素，15分鐘有85％的內(nèi)毒素被肝臟滅活。因此肝臟功能正常時，由門靜脈進入的內(nèi)毒素可以完全被肝臟清除，而不發(fā)生內(nèi)毒素血癥。當肝臟受到損傷時，其滅活能力則隨之下降。因此易發(fā)生內(nèi)毒素血癥。肝臟損傷越重，內(nèi)毒素血癥發(fā)生的機會越多，而且越重。
肝臟參與滅活內(nèi)毒素的細胞有枯否氏細胞、單核巨噬細胞、肝細胞膜。
三種細胞中枯否氏細胞起了重要作用。這種細胞有一種特殊作用的細胞膜，允許其結(jié)合大量內(nèi)毒素，并轉(zhuǎn)化為膜的一部分，而后進入肝細胞內(nèi)。因此它較其它受體介導的細胞能更多的清除內(nèi)毒素。通過肝巨噬細胞的非特異性胞飲作用，由溶酶體結(jié)合內(nèi)毒素分子的類脂A，通過酯酶、乙酰酯酶及過氧化氫酶的聯(lián)合作用，使內(nèi)毒素迅速滅活，然后傳遞至肝細胞膜脫酰脫酯，再分泌到膽汁。
枯否氏細胞是滅活內(nèi)毒素能力最強的細胞。雖然其作用較緩慢，但在滅活過程中起了關(guān)鍵作用。實驗研究證明30歲以上的健康人枯否氏細胞吞噬能力比肝病患者高出20倍。
肝損傷時同樣可影響單核巨噬細胞的滅活內(nèi)毒素功能。實驗研究證明，肝損傷時雖然單核巨噬細胞數(shù)量上并無明顯改變，但因受抑制因子的影響而降低其滅活內(nèi)毒素的功能。例如將正常人單核巨噬細胞注入肝病門靜脈中，測試其滅活內(nèi)毒素功能，其滅活功能明顯低于正常人，提示在肝損傷的門靜脈中存在一種抑制因子，這種抑制因子具有抑制單核巨噬細胞的作用，如同慢性肝病抑制免疫功能一樣。
所以慢性肝損傷，為內(nèi)毒素血癥的發(fā)生提供了有利條件。同時由于慢性肝病引起胃腸功能失調(diào)和抗生素用藥不當，則加重了內(nèi)毒素血癥。因此，誠望同行要高度重視肝病本身及與之相關(guān)加重內(nèi)毒素血癥的因素，采取相應(yīng)措施，在治療肝病同時，防治內(nèi)毒素血癥。
B內(nèi)毒素對肝臟的損傷
各種肝病的發(fā)病機制不盡相同，其病情加重的原因也各異。例如慢性肝炎發(fā)展成肝硬化、慢性重癥瘀膽型肝炎或慢重肝，有諸多不同的誘因。演變成慢重肝的誘因中，最為重要的是內(nèi)毒素血癥?？梢妰?nèi)毒素血癥是加重肝損傷最值得重視的因素。內(nèi)毒素對肝臟的損傷有直接原因和間接原因。
1、內(nèi)毒素對肝臟的直接損傷
內(nèi)毒素對肝細胞的直接毒性作用可損傷肝細胞內(nèi)血管內(nèi)皮細胞，促進肝內(nèi)微血栓形成，加重門脈高壓；激活單核細胞系統(tǒng)介導細胞毒作用；單核細胞包括單核巨噬細胞、枯否氏細胞，被內(nèi)毒素激活后，可表達或分泌各種細胞因子和炎性遞質(zhì)，如TFNα、氧自由基、一氧化氮等。這些因子是作用于肝臟和其它臟器的生物膜，導致肝臟及其他器官的生物膜損傷，特別是在慢性肝病基礎(chǔ)上，可發(fā)生重癥瘀膽或慢重肝，使腹水增加及肝性腦病等。據(jù)研究證明，內(nèi)毒素對肝臟的直接損傷，有以下三個方面：
1.1 損傷肝實質(zhì)：內(nèi)毒素對肝臟損傷是多方面的。動物實驗證實，注射亞致死量內(nèi)毒素有不同程度的肝實質(zhì)受損，如肝竇充血、枯否氏細胞腫脹。注射內(nèi)毒素后1小時，血竇內(nèi)形態(tài)學改變非常突出，包括枯否氏細胞腫脹、內(nèi)部結(jié)構(gòu)松弛、多形白細胞及纖維栓子形成。經(jīng)病理學連續(xù)觀察發(fā)現(xiàn)，肝實質(zhì)性細胞損傷是在血竇改變之后。這一結(jié)果證實了"內(nèi)毒素引起肝實質(zhì)損傷是血竇損傷所致，而不是內(nèi)毒素直接作用于肝細胞"。
1.2 損傷膽管：內(nèi)毒素可直接損傷膽管粘膜。膽管粘膜中含有豐富的TXA2。在膽管粘膜受到損傷時，可釋放出大量TXA2，TXA2釋放出來后，迅速轉(zhuǎn)化為TXB2。TXB2除可收縮肝臟微細血管，造成肝臟缺血之外，還可以引起肝內(nèi)膽管痙攣，從而影響膽汁排泄。長期肝內(nèi)膽汁瘀積，導致肝細胞液化性和凝固性壞死。
膽管收縮影響膽汁流量。Daeta 等給動物注射內(nèi)毒素20分鐘，膽汁流量開始下降。對志愿者注射內(nèi)毒素45分鐘引起B(yǎng)SP潴留，膽汁流量明顯下降；注射內(nèi)毒素1～2mg/100ml，膽汁流量減少18～27％；注射4mg/100ml，膽汁流量減少50～80％；證明膽汁流量與內(nèi)毒素含量有關(guān)。因此，慢性肝炎可因為內(nèi)毒素血癥而發(fā)展為重癥膽汁瘀積；內(nèi)毒素血癥越重，黃疸也越重。
1.3 損傷膽紅素代謝酶譜：膽紅素代謝需要多種酶譜，包括核苷酸二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、微粒體催化酶、細胞色素氧化酶、Na＋-K＋-ATP酶。這些酶均存在于肝細胞內(nèi)。內(nèi)毒素對線粒體、微粒體均有損傷作用，而使間接膽紅素不能在肝細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為雙葡萄糖醛酸膽紅素。臨床表現(xiàn)以非結(jié)合性膽紅素為主的高膽紅素血癥。
2、內(nèi)毒素對肝臟的間接損傷
內(nèi)毒素通過多種途徑導致肝臟間接損傷，其中最重要的是內(nèi)毒素激活炎癥介導物質(zhì)和血小板激活因子（PAF）。
2.1 加重肝臟炎癥：內(nèi)毒素可以激活PAF。肝病時，在白三烯、TNFα、IL-1、IL-8、內(nèi)毒素刺激下，肝內(nèi)枯否氏細胞及肝竇內(nèi)皮細胞合成大量PAF，PAF與肝細胞、組織中的血小板激活因子受體（PAFR）結(jié)合后，通過細胞內(nèi)信使二酰甘油等完成信息傳遞，引起毛細血管通透性增強，中性粒細胞黏附聚集，并產(chǎn)生大量花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物，擴大炎癥反應(yīng)而加重肝內(nèi)炎癥，導致肝損傷加重。
2.2 加重肝微循環(huán)障礙：在有門脈高壓情況下，PAF可誘生前列腺素I2（PGI2），而使動脈血管收縮劑的敏感性下降，從而造成動脈擴張、腹腔血流量增加，全身動脈血流紊亂，導致皮下水腫、心臟供血不足，同時也使門靜脈壓上升，腹水量增加。其次PAF可增加毛細血管通透性，其作用比組織胺強1000～10000倍。造成腸粘膜下層及固有層水腫，發(fā)生胃腸及多臟器功能失調(diào)。
PAF可通過與內(nèi)皮細胞膜上的PAFR結(jié)合引起內(nèi)皮細胞收縮、變形，肝內(nèi)細胞間隙增寬，最終導致毛細血管通透性增強而發(fā)生肝內(nèi)積液、水腫。
PAF又可激活枯否氏細胞、肝竇中的內(nèi)皮細胞組合氧化酶引起花生四烯酸代謝產(chǎn)物、前列腺素E2α等大量釋放。這些物質(zhì)是較強的血管活性物質(zhì)，如TXA2、白三烯C4使肝內(nèi)小血管收縮，造成肝內(nèi)微循環(huán)障礙和缺血。
PAF還可能與單核細胞－巨噬細胞有關(guān)。肝內(nèi)巨噬細胞，包括定居的枯否氏細胞和炎癥滲出的巨噬細胞。PAF產(chǎn)生于肝內(nèi)巨噬細胞又作用于巨噬細胞而增強細胞毒性。炎癥巨噬細胞又可產(chǎn)生部分TNFα，與其他炎癥介質(zhì)一起參與損傷肝臟的全過程。
PAF對細胞免疫和體液免疫均有影響。B細胞介導的體液免疫反應(yīng)，在慢性肝炎基礎(chǔ)上導致細胞大塊或亞大塊壞死型慢重肝起著重要作用。PAF可提高NK細胞活性，提高其殺傷作用，通過釋放穿孔因素導致肝細胞壞死。Thivierga發(fā)現(xiàn)PAF可提高NK細胞的細胞毒性，在1×109mol/L時作用最重，加重其對肝臟的損傷。
PAF還可以加重肝纖維化。Stroll 等發(fā)現(xiàn)PAF能提高血小板源性生長因子的促肝細胞纖維化作用，加速肝纖維化的形成，而在肝纖維化發(fā)病機制中，TNFα可促使肝纖維母細胞和貯脂細胞合成和分泌膠原蛋白。因此PAF可間接參與肝纖維化。以上事實說明，在內(nèi)毒素血癥情況下，通過多種原因間接損傷肝細胞，其中特別是PAF在促使慢性肝炎演變成慢性重癥瘀膽肝炎、慢性重型肝炎的過程中起了重要作用。這是我們防治慢性肝炎病情發(fā)展的不可忽視的重要環(huán)節(jié)。
C、肝病內(nèi)毒素血癥的診斷與臨床特征
1、診斷
早在80年代通過血清鱟試驗可以作出診斷?，F(xiàn)在這種監(jiān)測方法已不再用于臨床。一般可以用下述方法診斷：通過放射性標記內(nèi)毒素直接檢測；也可應(yīng)用IL-6、TNFα等細胞因子的檢測，間接了解是否有內(nèi)毒素血癥。也有采用優(yōu)化組合，選擇釋放內(nèi)毒素的抗生素加上抗內(nèi)毒素藥物治療，判斷是否有內(nèi)毒素血癥?？箖?nèi)毒素的治療，包括成人丙種球蛋白、類脂A生物合成的單糖前體類脂A、TNFα的抑制物質(zhì)和單克隆抗體、γ干擾素單克隆抗體、IL-1拮抗劑。這些試驗診斷方法或診斷性治療方法，在大多數(shù)醫(yī)院難以實踐。一方面因條件有限，另一方面是因為對內(nèi)毒素血癥的發(fā)生與發(fā)展尚未達到高度了解的程度。
2、臨床特征
認真了解與掌握內(nèi)毒素血癥的臨床特征是判斷有無內(nèi)毒素血癥很重要的環(huán)節(jié)。值得說明的是肝病內(nèi)毒素血癥與內(nèi)毒素血癥休克完全不同。肝病的內(nèi)毒素血癥臨床表現(xiàn)有以下幾點：
2.1 發(fā)燒：發(fā)燒是肝病內(nèi)毒素血癥的主要臨床表現(xiàn)。其特點有：大多數(shù)病人為低燒，T37.3～38°C，部分病例為高燒，T39°C乃至40°C以上；發(fā)燒時間為午后2～4點開始，晚上10～12點自行熱退，上午體溫正常；發(fā)燒開始時，無明顯寒戰(zhàn)，熱退時無明顯大汗，少數(shù)病人有頭汗出。發(fā)燒時無明顯全身不適；少數(shù)病人因氣陰兩虛，陰虛生內(nèi)熱，有干咳少痰、口干咽痛、語聲低微等癥狀；發(fā)燒前后血常規(guī)檢查WBC總數(shù)及中性粒細胞不超過基數(shù)；血、尿、痰、便培養(yǎng)無致病菌生長；影像學檢查找不到感染灶；腹水檢查無細菌性感染指征；抗生素治療不僅無效，反而體溫越來越高。
2.2 過敏：部分肝病內(nèi)毒素血癥病人對生物制品（如血漿、免疫球蛋白，乃至促肝）過敏。有些病人間斷性發(fā)生過敏性皮疹。
2.3 肝功損害加重：隨著內(nèi)毒素血癥的加重或病程延長，黃疸日漸加深，PA下降，血小板（PLT）下降，皮下發(fā)生瘀斑。后三者與內(nèi)毒素血癥發(fā)生DIC有關(guān)。
2.4 臨床癥狀不重：雖然肝功損害很重，TBil可>510μmol/L，PA可<20％，但臨床癥狀不重，消化道癥狀也不重，可以正常進食，生活可以自理，與肝細胞大塊或亞大塊壞死的臨床表現(xiàn)完全不同。
有關(guān)不同誘因的臨床表現(xiàn)及治療將在案例舉隅中詳細介紹。
用藥思路
這里的用藥系指常規(guī)用藥。我院收治的慢重肝來自全國各地，轉(zhuǎn)入前用藥很復(fù)雜，應(yīng)邀外出會診時，也發(fā)現(xiàn)同樣情況。當然對有效病例不會轉(zhuǎn)院，也不會邀請會診，因此我們收治或會診的病人，都是用藥10余種而無效的病例。我們對此進行了認真總結(jié)，并形成了我們的用藥思路。用藥基本原則是"該用的就用，不該用的忌用"。選用什么樣的藥，"根據(jù)要充足，針對性要強"，不能一見到病情加重，就什么藥都用，這樣對病人病情確實不利。
在具體用藥方面，我的體會是四用四慎用；四用是支持療法（包括調(diào)整電解質(zhì)、對癥及補充人血白蛋白）、促肝、維生素K1、中藥；四慎用是抗菌素；免疫激活劑：因慢性肝炎本身為免疫失調(diào)，免疫激活可導致病情惡化；免疫抑制劑：如激素對慢性重癥瘀膽肝炎，持久不愈而用激素，可能有臨時效果，但停用后反彈及所發(fā)生的副作用均可導致病情惡化；生物制品包括輸入血漿，血漿置換宜慎用，一則效果不理想，二則有可能導致重疊感染。
關(guān)于四用的藥物，宜適當掌握用量，例如維生素K1，據(jù)我所知大都用到20~40mg/日，我認為用量太大沒有好處。因為肝臟合成的凝血因子是沒有活性的，在K1作用下成為有活性的因子，用維生素K1量越大，激活越多，短期內(nèi)PA可能有所上升，但幾天后迅速下降，此乃凝血因子被大量維生素K1激活，肝內(nèi)所存無幾。人體日需維生素K1 8μg/kg，若以體重70kg計算，只需560μg（不到1mg），所以我每天只用維生素K110mg。人血白蛋白要視病情而定，如為血漿白蛋白低或有腹水，補充人血白蛋白量可以大一些；如果有內(nèi)毒素血癥，發(fā)燒，用量也宜大。至于中藥，更要根據(jù)主證，TBiL值而確定用量及配伍。
中醫(yī)證治
重度黃疸雖然是慢重肝突出問題之一，但是慢重肝的治療，不能拘泥退黃。在"六五"至"八五"期間牽頭承擔的國家科委，國家中醫(yī)藥管理局關(guān)于"中醫(yī)中藥治療重度黃疸肝炎"攻關(guān)專題時，所形成的以"涼血活血重用赤芍"為基本方的系列方法，退黃效果非常好，所治病例中無1例慢性重癥瘀膽肝炎演變?yōu)槁馗?，為慢重肝的退黃打下了堅實基礎(chǔ)。雖然慢重肝的基本證型為血瘀血熱，但是在具體證治時仍有較大差異，因此要從多方面考慮。
一、防治并發(fā)癥
慢重肝難免出現(xiàn)多種并發(fā)癥，如消化道出血、腹膜炎等。這些并發(fā)癥不僅其本身可加重病情，而且它又可發(fā)生并發(fā)癥，例如消化道出血，腸道積血有利于腸道細菌繁殖，我們的研究證明，出血6小時以內(nèi)細菌繁殖處于抑制狀態(tài)，7~18小時，細菌繁殖處于高峰期，在此期間最容易發(fā)生腹膜炎，用抗菌素后可使炎癥消失但可發(fā)生內(nèi)毒素血癥、中毒性腸麻痹，進而影響腎臟循環(huán)導致少尿無尿，發(fā)生尿毒癥，腦水腫，氨中毒等一系列致死性并發(fā)癥。中醫(yī)講究"預(yù)防為主"，發(fā)生出血時在用三腔管或其它手段止血后，采用通臟中藥將腸道積血排盡，則可以預(yù)防出血后的一系列并發(fā)癥。
二、兼治并存病
慢性重型肝炎，實質(zhì)上是一種大內(nèi)科病，可以有多種不同的并存病，包括呼吸、消化、內(nèi)分泌、代謝、心血管等。有些單用西藥難以控制，即使有特效藥，但可能加重肝腎損害而不宜用，例如我們收治的病例中有的合并B型預(yù)激綜合征，有一例病人TBiL >171μmol/L、PA30.2%心悸頻繁發(fā)作，心率可達180次/分鐘，在院外用過異搏定、安定等多種藥物均無效，轉(zhuǎn)本院后曾請西醫(yī)心血管專家會診，提出用乙胺碘呋酮，我考慮該藥對肝腎有損害，而且可加重消化道癥狀，故不宜用。根據(jù)臨床辨證為心陽虛，《證治準繩》中云：心悸之由不越二種，一者虛也；二者飲也。虛是由陽氣內(nèi)虛，心下空虛......故以炙甘草湯加減（與涼血活血藥并用）為治，炙甘草益氣補中，為和中總司而生化氣血，復(fù)脈搏之本；用黃芪補氣，桂枝、炮附子配甘草溫通心陽。服藥2周，心悸消失。
三、針對特殊見癥：
慢重肝與慢性肝炎類似，有諸多特殊見癥。有些見癥嚴重，甚至影響療效。筆者曾見數(shù)例，轉(zhuǎn)入時，入夜煩躁不安，大喊大叫，檢查血氨正常，電解質(zhì)正常（無低鈉性腦水腫），用過多種鎮(zhèn)靜劑無效而應(yīng)邀會診。上午就診，癥見精神萎糜，脈細數(shù)，舌尖紅，舌苔黑而干燥無津，數(shù)日未進食，喜冷飲，為心經(jīng)有熱，用梔子、丹皮、黃連等為治，服一劑，當晚睡眠6小時。次日晨我在病人床前看他進早餐吃一個小饅頭，一小碗稀飯，一個雞蛋，連服三劑，癥狀完全消失。
四、針對矛盾證型
慢重肝同慢性肝炎一樣，矛盾證型很多。有些治療難度很大，例如無汗癥。無汗癥稱為汗閉，中醫(yī)對此論述廖廖無幾，僅《素問陰陽應(yīng)象大論》中述及"陽盛則身熱，腠理閉，............汗不出而熱"。《素問•脈要精微論》中云："陽有余，為身熱無汗"?！端貑?amp;#8226;舉痛編》中云："寒則腠理閉，氣不行，故氣收矣"。前二條均為陽盛。第三條為寒，治療有矛盾，應(yīng)結(jié)合臨床見癥，如"陽盛"與"寒"兼而有之，當以寒熱并舉為治。因為無汗癥大多寒熱并重，故宜辨證準確，選藥組方恰當，方可獲得良效。在此舉1例以明之。患者張某，患慢性乙肝10余年，1994年4月15日轉(zhuǎn)我院。TBiL 247μmol/L、PA 25.6%，HBVM為"大三陽"。
癥見：納差，口干苦，喜涼飲，便成形，尿黃而自利，五心煩熱，全身皮膚干燥灼熱，眼干澀，耳鳴如蟬，胃脘有振水聲，舌質(zhì)紫暗，苔黃微膩。
辨證：血瘀血熱，陰虛內(nèi)熱，寒濕困脾
治則：涼血活血，養(yǎng)陰清熱，溫化水濕
方藥：生芪、茜草、桂枝、茯苓、赤芍、丹參、葛根、丹皮、生石膏、小薊、桑椹。
服藥1周頭身微汗，肝功好轉(zhuǎn)，其后稍加調(diào)整，共治療3個月，ALT<30u/L，AST<30u/L, TBiL<17.1μmol/L，A/G39/20g/L，PT/PA15.5s/55.8%。出院后繼續(xù)服中藥，隨訪1年，病情穩(wěn)定，肝功正常，HBeAg轉(zhuǎn)陰。
本例主證為血瘀血熱，故選赤芍（重用）、茜草、丹皮。《本草正義》中云：黃疸本屬熱證，此則并能解毒清熱逐瘀?？娭俅荚疲盒钛l(fā)黃，而不專于利濕熱，故主張用茜草?！兜崮媳静荨分性频てぃ褐窝蟹?，除煩熱。配用丹參，陰虛癥狀漸見改善。因其有胃脘振水聲，按《金匱》中明示，以苓桂求甘湯為治，因慢重肝有肝郁（胸悶），故去甘草；白術(shù)補中有滯，故去白術(shù)；僅用桂枝、茯苓。
患者主要問題為無汗。胃脘有振水聲?！督饏T》中明示，此證系肺脾腎三臟所虛，水飲停留于三臟所虛之處，故熱藥用桂枝。葛根一藥，《藥鑒》中稱葛根"通七竅，效實無雙"。用黃芪取其溫里散寒，《本草備要》中云：黃芪，生用固表，無汗能發(fā)，有汗能止，實腠理，瀉陰火，解肌熱；而葛根配黃芪，二藥相配，可增加補虛清熱之功，對于肺脾腎虛而引起的耳鳴等均有顯著療效（詳見《中華藥海》上冊P112）。故藥后不僅微汗出，而且陰氣虛癥狀均逐漸改善。
對于這種矛盾證型本著繼承不泥古，發(fā)揚不離宗的原則，自成體系，取得了較滿意的療效。
五、針對誘因
慢重肝是一種復(fù)雜而疑難的病，尤其是非肝實質(zhì)壞死型慢重肝，系由于諸多誘因而促使慢性重癥瘀膽肝炎演變而來，其病情雖不如壞死型危重，但如診療有誤，同樣可導致病人后果不良。因此對非肝實質(zhì)壞死型慢重肝用藥決非與急重、亞重或壞死型慢重肝相雷同。我從臨床實踐中體會到針不同誘因治療是極為重要的原則。因為不同的誘發(fā)因素，可能有不同的發(fā)生機制，要通過治療清除誘因，方可取效。對慢性重癥瘀膽肝炎演變?yōu)槁馗蔚囊蛩?，目前尚無特效西藥，而中醫(yī)中藥有相應(yīng)治療辦法。例如膽紅素結(jié)合障礙，雖然有不少酶誘導劑，如苯巴比妥，D860等，但不適于慢重肝，因其可加重肝損害，如苯巴比妥可導致肝昏迷，甚至嚴重影響預(yù)后。美國報道用該藥治療8例慢性重癥瘀膽，全部發(fā)展為慢重肝而死亡。而用中藥激活酶的活性，加強膽紅素結(jié)合不僅療效好，而且安全。又如對內(nèi)素素血癥，目前西醫(yī)亦無特效藥，而中醫(yī)藥對內(nèi)毒素血癥有多種作用，我們的臨床實踐證明，盡管內(nèi)毒素血癥癥狀很重，但在7~10天確能改善癥狀及降低TBiL和提高PA值。
本節(jié)中以實際案例闡明對不同誘因的診治。
（一）高膽紅素血癥
膽紅素結(jié)合所需的酶譜活性受到破壞或抑制，則導致膽紅素結(jié)合障礙，用激活酶譜活性的藥物治療后，如果結(jié)合性膽紅素迅速上升，則提示酶的活性受到抑制，如果結(jié)合性膽紅素不上升或僅一過性上升而后下降，尿膽紅素陰性，則提示酶的活性受到破壞，此為肝細胞有大塊或亞大塊壞死。前者為非肝實質(zhì)壞死型慢重肝，治療得當可改善病人預(yù)后。舉例如下：
李XX，男性，43歲，1988年3月2月入院。
病歷摘要：主訴：反復(fù)乏力、納差10年，加重伴目黃1月。
1978年6月出現(xiàn)納差、頭暈，查血ALT500u（正常<130u），當?shù)刂委?個月，ALT復(fù)常。1980年3月因勞累出現(xiàn)乏力、納差，肝功異常，曾在某醫(yī)院治療3月余，肝功復(fù)常，但以后反復(fù)波動。1988年1月飲酒后出現(xiàn)乏力、納差，2月1日查ALT500u，HBsAg陽性，周身乏力明顯，并出現(xiàn)尿黃，目黃。2月6日在當?shù)蒯t(yī)院住院，查ALT616u/L，TBiL 181μmol/L，PA 38.1%，應(yīng)用多種中西藥治療1月，癥狀無緩解，TBiL 595.1μmol/L，PA32.2%轉(zhuǎn)入我院。
查體：慢性病容，全身皮膚深度黃染，心肺正常，肝右肋下可能觸及，質(zhì)中硬邊鈍，觸痛明顯，脾左肋下2.0cm，質(zhì)硬，肝脾區(qū)叩擊痛明顯，腹部無移動性濁音，雙下肢無浮腫。
化驗：ALT 320u，T/DBiL880 /472μmol/L(D/ TBiL比例為53.7%)尿膽紅素陰性，PT/PA 20秒/33.2%（維生素K1治療11天仍為20.5秒/32.0%），HbsAg 18.8，抗-HBs陰性,HBeAg陽性，抗HBc 95%。
輔助檢查：B超提示有腹水。
西醫(yī)診斷：乙型慢性重型肝炎。
初診：1988年3月18日。
中醫(yī)癥見：口干喜涼飲，大便干、3天未排大便，小便黃似濃茶樣但自利，五心煩熱，納少，進食品后胸脘脹滿。胃脘部無振水聲。舌質(zhì)紫暗，苔黃膩，舌下脈怒張，脈弦滑。
辨證：血瘀血熱兼濕熱。
治則：涼血活血 佐以清熱。
方藥：赤芍、丹參、生石膏、桃仁、紅花、萊菔子、瓜蔞、姜夏、白茅根、黃芩、三棱、葛根
水煎服，每日1劑。
二診：1988年4月7日
口干、胃脘脹滿減輕，仍有五心煩熱。舌質(zhì)暗，苔黃（中間黑色苔）。T/ DBiL 525/ 303μmol/L（比例為57.7%），尿膽紅素（+++），PT/PA18秒/40.9%。
對上方略加調(diào)整治療3個月無特殊不適，飲食、睡眠及二便如常。舌質(zhì)淡紅，脈弦。查ALT<30u，TBiL<45.9μmol/L，PA50.0%。
帶中藥原方出院內(nèi)服，以鞏固療效。
根據(jù)病史，TBiL>171μmol/L，PA<40%，有腹水，故可診斷為慢性重型肝炎中期。
本例黃疸上升很快，但PA始終保持在30%以上，提示肝細胞損害不重。黃疸猛升，D/ TBiL<60%，PA<40%，與長期重度黃疸，肝細胞內(nèi)大量膽紅素沉積，抑制了膽紅素結(jié)合所需酶譜，及膽紅素沉積所導致的肝細胞液化性和凝固性壞死有關(guān)。重用活血化瘀藥物以激活膽紅素代謝到需之酶譜，藥后結(jié)合性膽紅素上升，尿膽紅素由陰性轉(zhuǎn)為強陽性，黃疸消退，使病人得到了恢復(fù)。另外，重用活血化瘀藥可以改善肝內(nèi)炎癥及抑制TXB2的形成，從而加速黃疸消退。
（二）內(nèi)毒素血癥
盡管在近幾十年來對內(nèi)毒素血癥的防治研究取得一些進展，但多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)還沒有一種制劑在臨床上有顯著療效。有些綜合治療對內(nèi)毒素休克有效，而對肝病內(nèi)毒素血癥卻無顯著療效。研究和臨床實踐證明，多靶點藥物可能對內(nèi)毒素血癥的防治具有重要意義。
1、抗菌藥物的優(yōu)化組合
4-氟喹諾酮類可致大腸桿菌釋放內(nèi)毒素，而加入多粘菌素B可明顯抑制內(nèi)毒素的釋放。多粘菌素為多肽類抗菌藥物，與內(nèi)毒素的類脂A高親和力部位結(jié)合，從而抑制內(nèi)毒素的活性。頭孢膚新引起的內(nèi)毒素釋放，可受到妥布霉素的抑制。β內(nèi)酰胺的內(nèi)毒素釋放與青霉素結(jié)合蛋白有關(guān)，這類抗菌藥物有的結(jié)合青霉素結(jié)合蛋白2，有的結(jié)合蛋白3，兩者釋放的內(nèi)毒素不同。一般認為結(jié)合蛋白2者，內(nèi)毒素釋放量少。伊米配能易于與結(jié)合蛋白2結(jié)合，細菌成球狀，然后與結(jié)合蛋白1結(jié)合致細菌溶解，而內(nèi)毒素釋放量很少。頭孢他啶與結(jié)合蛋白3結(jié)合，細菌成絲狀，易于釋放內(nèi)毒素。臨床上采取優(yōu)化組合使用抗生素，可減少內(nèi)毒素血癥的發(fā)生。
2、生物制劑的合理應(yīng)用
選用釋放內(nèi)毒素的抗生素同時，合理配用生物制品，對緩解內(nèi)毒素血癥有利。如成人丙種球蛋白、類脂A生物合成中的單糖前體類脂X、TNFα的抑制物和單克隆抗體、γ干擾素單克隆抗體、IL-1拮抗劑等富含甘油三酯的蛋白均具有抗內(nèi)毒素的作用。
人血白蛋白除能物理性結(jié)合內(nèi)毒素而較快降低血液中內(nèi)毒素水平外，在血漿中內(nèi)毒素蛋白作用下，內(nèi)毒素變成單體結(jié)構(gòu)并形成內(nèi)毒素－血漿蛋白復(fù)合物。這種復(fù)合物可以被血漿中高密度脂蛋白中和而失去激活細胞的作用。而且在血漿蛋白的作用下，內(nèi)毒素優(yōu)先與單核巨噬細胞和中性粒細胞膜表面上的膜CO14結(jié)合，以降低內(nèi)毒素的活性。
3、中醫(yī)證治
3.1 病因病機：肝病內(nèi)毒素血癥的主要癥狀為午后發(fā)熱。《傷寒論》中稱之為"日晡潮熱"；后世醫(yī)家又稱之為"午后潮熱"。其病因病機較為復(fù)雜。因其主病為慢性肝病，一年四季均可發(fā)熱，無明顯季節(jié)性，故可排除與季節(jié)有關(guān)的病因（如暑濕潮熱等）。病人雖可有陰虛，但陰虛并非慢性肝病之主證，難以確認其為陰虛潮熱。肝硬化常有腹水，"諸濕脹滿皆屬于脾"，故有脾虛（氣虛）。但脾虛之潮熱亦與病情不相符。慢性肝病有氣陰兩虛，可以是午后潮熱病因之一。但用益氣養(yǎng)陰為治，難以使之熱退，故氣陰兩虛不是慢性肝病午后潮熱之主要病因。慢性肝炎，尤其是慢性活動性肝炎90％以上以血瘀為主證，瘀血內(nèi)停，久之成干血，積而化熱。所謂"血滯而成瘀，瘀血內(nèi)郁而化熱"。加之毒邪入血，所以慢性肝病內(nèi)毒素血癥午后潮熱之病因病機為瘀熱相搏。
3.2 主證：血瘀血熱、熱毒熾盛是慢性肝病內(nèi)毒素血癥之主證。但當注意兼證及特殊見癥和特殊證型。
3.3 治則：涼血活血、清熱解毒
3.4 選方組藥：應(yīng)用中醫(yī)藥治療慢性肝病內(nèi)毒素血癥，目前尚無相應(yīng)復(fù)方，而且因慢性肝病病因病機復(fù)雜，證型多變，臨床癥狀較重，生化指標明顯異常，故不能單從內(nèi)毒素血癥論治。必須從多層次、全方位診治。在治療肝病基礎(chǔ)上，針對內(nèi)毒素血癥選藥組方。因此，這里僅側(cè)重介紹防治內(nèi)毒素血癥所選用的中藥。
3.4.1促進內(nèi)毒素滅活：黃芪、人參、丹參、川芎、丹皮等。
3.4.2破壞內(nèi)毒素：蒲公英、穿心蓮、板藍根、山豆根、金銀花等。
3.4.3抑制大腸桿菌生長，減少內(nèi)毒素產(chǎn)生：大黃、丹參、梔子、金銀花、紫花地丁、黃連、黃芩、穿心蓮等。
3.4.4阻止內(nèi)毒素在腸道滯留，減少內(nèi)毒素吸收，可以保護線粒體結(jié)構(gòu)及活力，防止內(nèi)毒素所致的過氧化損傷。大承氣湯或單味大黃、栝蔞。
3.4.5其它作用：丹參可使硫代乙胺引發(fā)的腸源性內(nèi)毒素血癥血漿TNFα下降；丹參可減輕內(nèi)毒素血癥，防止內(nèi)毒素引起的腎衰，疏通微循環(huán)，抑制纖維化的產(chǎn)生。
3.4.6 減輕內(nèi)毒素DIC：活血化瘀藥、清熱解毒藥具有緩解內(nèi)毒素引發(fā)的微循環(huán)障礙而發(fā)生的DIC。
具體選藥組方時應(yīng)考慮以下問題：（1）與慢性肝炎，特別是慢性重癥瘀膽和慢重肝的治療不成矛盾。慢性肝炎，不宜大苦大寒、大補大泄，故黃芩、黃連、人參、大黃不宜作為組方的常用藥。（2）與主證相吻合。慢性肝炎以血瘀為主證，慢性重癥瘀膽和慢重肝以血瘀血熱為主證，當以活血化瘀、涼血活血之輩，如丹參、丹皮等組方。（3）選用具有雙重作用的藥物，如金銀花、穿心蓮、蒲公英、丹參等。（4）應(yīng)注意兼證及特殊證型。慢性肝炎證型多變，常有各種不同的兼證及特殊證型。（5）應(yīng)考慮到內(nèi)毒素血癥加重的內(nèi)因與外因，分別在治療方面予以兼顧。
3.6 病案舉隅：內(nèi)毒素血癥雖然是慢性重癥瘀膽演變?yōu)槁馗蔚闹饕颍R床難以作出準確判斷，故舉例較詳細地介紹其診療情況。
患者邱某某，男，55歲，軍人。1995年12月26日轉(zhuǎn)入我科。
主訴：間斷性乏力、肝功能異常8年，不規(guī)則發(fā)燒、黃疸月余。
現(xiàn)病史：患者于1985年查體發(fā)現(xiàn)HbsAg陽性，肝功能正常。2年后自覺乏力、腹脹，查血： ALT輕度升高，雖然住院治療后ALT 復(fù)常，但其后反復(fù)波動。1995年10月全身癥狀加重，尿黃，并逐漸出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染。1995年11月5日住某院。當時查血： T/DBiL186/127µmol/L，ALT 431u/L，A/ G31/42g/ L ，PA 32%。診斷為病毒性肝炎 乙型 慢性重型。經(jīng)用6912（為清熱解毒中藥，含茵陳、山梔、大黃、黃連等）、丹參注射液、強力寧注射液、人血白蛋白、鮮血、先鋒霉素V、氧氟沙星、甲硝唑等藥物靜點，口服抗生素、辨證中藥方（主藥有黃芩、龍膽草、知母、山梔、茵陳、丹皮、生地、川芎、金錢草、葛根、柴胡、生大黃）等治療，因病情加重于1995年12月26日轉(zhuǎn)入我科。
既往史及家族史無特殊。
查體：體溫36.8~38.7。C （午后發(fā)熱），面色晦暗，形體肥胖，四肢指（趾）甲青紫，皮膚、鞏膜明顯黃染，咽微紅，舌質(zhì)紫暗、有瘀點瘀斑、舌下靜脈增粗延長、無舌苔。心肺未發(fā)現(xiàn)異常體征，腹部膨脹，移動性濁音陽性（中等量腹水），但無壓痛、反跳痛。神經(jīng)系統(tǒng)檢查深淺反射正常。
化驗檢查：血白細胞4.1×109/L，紅細胞2.41×1012/L，血紅蛋白95g/ L。ALT正常，AST87u/L ，T/DBiL 496/332µmol/L 。PT/PA36.7 sec/18.8%。蛋白電泳中白/γ球蛋白43/28.2%。血清鉀4.1 mmol/L、鈉134.4 mmol/L 、氯104 mmol/L 、鈣2.8 mmol/L 。尿素氮12.43 mmol/L ，肌肝52.5 mmol/L ，二氧化碳結(jié)合力12.16 mmol/L ，血氨47µmol/L。HBsAg 4.4，抗-HBe 2.5，抗-HBc抑制率97%， HBVDNA（-）?？?HAV IgM（-）?？?HCV（+），HCVRNA（PCR）（-）?？笻EVIgG（-）。尿膽紅素定性（++++），定量100µmol/L。血培養(yǎng)無致病菌生長。
西醫(yī)診斷：乙型（非肝實質(zhì)壞死型）慢性重型肝炎
中醫(yī)辨證：血瘀血熱，脾虛
治則：涼血活血，益氣健脾
方藥：赤芍（重用） 丹參 金銀花 穿心蓮
桃仁 紅花 三 棱 莪 術(shù)
黃芪 當歸 葛 根 丹 皮
西藥：人血白蛋白10 g/日靜點，體溫正常后改為隔日1次；促肝200 mg/日靜點，維生素K110 mg/日靜點。
病情分析：本例發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性12年，肝功能反復(fù)異常8年，故可診斷為病毒性肝炎、乙型、慢性。入院時TBiL186µmol/L，現(xiàn)在為496µmol/L；入院時PA為32%，現(xiàn)在為18.8%；有中等量腹水。根據(jù)以上特點，可確診為慢性乙型重型肝炎晚期。但是癥狀不重，病情發(fā)展不快，因此屬于非肝實質(zhì)壞死性重型肝炎。慢性瘀膽型肝炎發(fā)展為重型肝炎。該患者有長期午后發(fā)熱，周圍血象正常，各種檢查未找到感染灶，其發(fā)燒原因系內(nèi)毒素血癥所致。黃疸進行性加深，TBiL中以結(jié)合性為主，DBiL占TBiL的66.94%，尿膽紅素（++++）；因此本例黃疸持久不退，屬于膽紅素排泄障礙。入院后經(jīng)用多種中西藥治療，未能控制病情發(fā)展，是針對性不強。常用的西藥難以解決內(nèi)毒素血癥和膽紅素的排泄。因此適當靜脈輸入血白蛋白及促肝細胞生長素外，主要用中藥治療。
患者癥狀、體征及化驗結(jié)果，有4個突出的問題：午后潮熱、血瘀、黃疸、腹水。這4個方面孰為因？孰為果？值得認真探討。關(guān)于潮熱，本例患者主要為午后發(fā)熱，《傷寒論》中稱之為"日哺潮熱"，后世醫(yī)家又稱"午后潮熱"。其病因病機很復(fù)雜。因系慢性肝炎，故可排除陽明腑實潮熱；冬季發(fā)病，不考慮暑熱傷陰潮熱；雖有腹水，但不象脾氣虛之潮熱；陰虛癥狀不明顯，又非傷陰潮熱?；颊哐鲎C明顯，瘀血內(nèi)停，久成干血，積而化熱，所謂"血滯而成瘀，瘀血內(nèi)郁而化熱"。所以潮熱系血瘀所致?；颊哂懈顾?，"諸濕脹滿皆屬于脾"，故有脾虛。至于黃疸，本例病程日久，無明顯濕熱表現(xiàn)，況且用清利之品無效，無舌苔，故可排除濕熱發(fā)黃；無明顯寒濕現(xiàn)象，不屬寒濕發(fā)黃（陰黃）；所以本例發(fā)黃之病因病機，系血凝成瘀，瘀熱相搏。《諸病源候論》中明示，"血瘀在內(nèi)，則時時體熱而發(fā)黃"?！端貑枴吩疲?肝氣熱則膽瀉，汁滿而溢于外，以漸滲透入經(jīng)絡(luò)，則身目俱黃"。脾氣虛，氣不行，血不行，《臨證指南》中指出："氣血不行則發(fā)黃"。
綜上所述，本例患者系因血瘀、瘀久暗傷營血，血虧損而化熱。所以瘀熱相搏是黃疸持久不退和進行性加深的病因。脾虛在黃疸的發(fā)生過程式中起了輔助作用。因此其主證為血瘀血熱，兼證為脾虛。熱不解則瘀不去，瘀不去則熱不除。故治宜涼血攻瘀，輔以益氣健脾。方用赤芍、丹參、金銀花、穿心蓮以涼血解毒；桃仁、紅花、三棱、莪術(shù)以攻瘀；黃芪、當歸，即當歸補血湯，一則補益氣血，二則預(yù)防重用行氣破血之輩而導致氣血兩傷；用葛根有止渴生津作用；用栝蔞系因患者有肝郁、肝燥。王秉衡云："人第知栝蔞潤燥開結(jié)，蕩熱滌痰，而不知其舒肝郁、潤肝燥、緩和肝急有獨優(yōu)也"?！侗阋捉?jīng)驗集》中云："損其肝者緩其中，栝蔞為物，甘緩而潤，于郁不逆。要知栝蔞可寒可熱，不寒不熱，似補似瀉，非補非瀉"。這種組方既符合中醫(yī)辨證，又與患者發(fā)病機理相吻合。這種思路方法體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合、宏觀辨證與微觀察辨證相結(jié)合，療效很好。
后記：用上方治療10天后，體溫已正常。用藥后第1周，T/DBiL 由496/322μmol/L降至360/235μmol/L，尿膽紅素（++），PA28.5%；第2周T/DBiL 265/166μmol/L，PA26.8%；第3周T/DbiL174/98μmol/L，PA37%；治療6個月T/DBiL 71/34μmol/L，PA37%，ALT正常。出院繼續(xù)治療半年后，TBiL正常。隨訪至1997年4月健康狀況良好，肝功能正常。
（三）激素治療
激素用于治療重度黃疸肝炎已有近70年的歷史，對其評價不一。急性肝炎重度黃疸退黃有效率為60%左右。慢性肝炎重度黃疸有效率低，有些病例暫時有效，停用后反彈率高，筆者在"六五"至"八五"牽頭承擔國家科委、國家中醫(yī)藥管理局關(guān)于"中醫(yī)中藥治療重度黃疸肝炎"的攻關(guān)專題時，共收治500余例，其中有60%的病例在院外用過激素，因黃疸進行性加深或持久不退而轉(zhuǎn)入。期間不少病例有真菌感染等多種并發(fā)癥。
動物實驗證明，激素可加重a-萘異硫氰酸酯（ANIT）造成小白鼠膽汁淤積，動物血清膽紅素在激素組明顯高于中藥治療組、鹽水對照及空白對照組。其原因與激素消耗P450、ATP及影響膽紅素攝取等有關(guān)。
激素的副作用是導致慢性重癥瘀膽肝炎演變?yōu)槁馗蔚闹匾?，例如用激素后發(fā)生腹膜炎、多臟器真菌感染、內(nèi)分泌失調(diào)及消化道出血等。
激素的副作用可分為重度與輕度（見附表）
表一 皮質(zhì)激素的副作用
1、重度副作用
誘發(fā)感染
消化道潰瘍
糖尿病
精神障礙
骨質(zhì)疏松及有骨質(zhì)疏松的骨折
血栓
腎上腺皮質(zhì)功能不全
2、輕度副作用
異常脂肪沉著（向心性肥胖、月圓臉、野牛背）、多毛、出血斑、點狀出血、痤瘡、皮膚線條、發(fā)汗多、皮膚萎縮、白內(nèi)障、眼球突出、浮腫、高血壓、瘀血性心功能不全等。
精神癥狀（抑郁狀態(tài)、欣快感、失眠、頭痛、食欲亢進等）月經(jīng)異常、更年期癥狀提前、白血球增多
為此，特別提醒有下述情況者需慎用激素
（1）消化道潰瘍
（2）感染：一般感染、結(jié)核、單純皰疹性角膜炎
（3）精神障礙
（4）糖尿病
（5）高血壓
（6）心血管疾病、瘀血性心功能不全、血栓
（7）電解質(zhì)紊亂、低鉀血癥
（8）腎功能不全
（9）肝硬化
（10）甲狀腺機能低下
（11）重癥肌無力
（12）眼科疾?。喊變?nèi)障
（13）妊娠
（14）骨質(zhì)疏松
茲舉1例如下：
溫某，男性，50歲，1989年4月7日入院。
主訴：乏力、惡心、尿黃15天
于1989年3月21日開始乏力、胸悶、頭暈，半月后發(fā)現(xiàn)尿黃如濃茶樣、納少、惡心、厭油，但未嘔吐。4月6日查ALT800（正常＜100 u）,以"急性黃疸型肝炎"收入院。
查體：皮膚、鞏膜輕度黃染，無肝掌及蜘蛛痣，心肺正常，肝、脾肋下未觸及，移動性濁音陰性，雙下肢無水腫。
化驗：ALT＞500（正常＜30）u/L，TBiL147μmol/L，T/A64/40g/L，抗-HBs3.7，HBsAg/IgM3.6，其余HBVM陰性；抗-HAVIgM陰性，PT/PA14 秒/71.7%。
輔助檢查：心電圖及胸透正常，B超肝膽脾未發(fā)現(xiàn)異常。肝穿（12月5日，T.BiL60umol/L），結(jié)果：肝臟正常結(jié)構(gòu)破壞，肝細胞體積變大，呈氣球樣變，中度淤膽，可見廣泛的灶性壞死，纖維塌陷，局部形成完整的纖維隔，匯管區(qū)擴大，大量炎性細胞浸潤，纖維及小膽管增生，有假小葉形成。
治療經(jīng)過：入院后服用6511合劑（由雙花、夏枯草、板藍根、金錢草、龍膽草組成），因黃疸漸漸加深，（TBiL最高662μmol/L），而依次加用靜脈點滴清開靈、6912注射液（由苦寒藥組成），丹參注射液，冰凍血漿，新鮮全血，肌肉注射胸腺肽注射液，口服辯證中藥治療3個月，TBiL逐漸降至203μmol/L。但于7月10日TBiL又升至248μmol/L，于7月13日加用小劑量激素（氫化考的松50mg）治療，38天后TBiL降至65μmol/L，隨后又逐漸上升，大便顏色變淺，至9月11日TBiL升至354μmol/L，加用門氡酸鉀鎂注射液靜點28天，但黃疸仍在加深，10月4日升至613 μmol/L，并出現(xiàn)腹水，再加用1.6-二磷酸果糖注射液靜點，并加大激素用量，但TBiL升至639μmol/L，PA降至36.4%，以慢性重型肝炎轉(zhuǎn)入我科。
西醫(yī)診斷：乙型慢性重型肝炎（中期）肝炎后肝硬化。
病理診斷：慢性活動性肝炎重型，肝炎后肝硬化。
初診：1989年10月23日
中醫(yī)癥見：疲乏無力，食而無味，輕度厭油，食后脘脹，渴喜熱飲，便干色黃，后重下墜，小便深黃而自利（服用少量利尿劑），形寒肢冷，皮膚瘙癢，月圓臉，色晦暗，有肝掌但無蜘蛛痣，胃脘有振水聲，腹部脹滿（中等量腹水），雙下肢有凹陷性水腫，舌體胖而有齒痕，舌質(zhì)紫暗，苔黃厚膩，舌下脈增粗延長，脈弦滑，TBiL639μmol/L，PA36.4%。
辯證：脾腎陽虛，血瘀血熱
治則：溫陽化濕，涼血活血
方藥：炮附子 桂枝 升麻 灸黃芪 木香 川芎 白茅根 葛根 茜草 全栝蔞 稀簽 赤芍
停用原有治療，輔以支持療法，（凝血酶原復(fù)合物1瓶/次，冰凍血漿200ml/次，每周各3次）。
隨著病情逐漸好轉(zhuǎn)，酌情調(diào)整處方，至1990年1月13日，自我感覺良好。查TBiL 42 μmol/L，ALT 34 u/L，PT 14.5秒，PA 65.5%，帶方出院治療，隨訪3年，肝功保持正常，健康狀況良好。
點評：本例以"急性黃疸型肝炎"入院，其后經(jīng)肝活檢病理診斷為慢性肝炎重型，肝炎后肝硬化。入院時T.BiL為147μmol/L，PA71.7%，經(jīng)用多種中西醫(yī)藥物治療黃疸日漸加深。其后應(yīng)用激素，開始為小劑量，無效，然后加大用量，仍未能控制T.BiL上升，PA降至為36.4%，因此由一般慢性肝炎演變?yōu)槁馗巍?/p>
本例因為激素用量不大，未發(fā)生明顯副作用，但療效不滿意，并出現(xiàn)明顯的脾腎陽虛癥狀。激素應(yīng)用時間過長，可抑制腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，故有腎上腺皮質(zhì)功能不全，因為激素系助陽之品，用藥早期可以表現(xiàn)為陽盛，增加用量，時間較長而停用之后則為腎陽虛。
這例病人經(jīng)辨證為脾腎陽虛，血瘀血熱，經(jīng)用溫補腎陽，涼血活血為治，不僅癥狀迅速改善，而且在停用激素后3天TBiL由639μmol/L降至441μmol/L，PA由36.4%升至48.9%，由此提示其療效除與中醫(yī)證治有關(guān)外，不能排除用激素而使黃疸加深。共治療80天，TBiL降至42μmol/L，PA升至65.5%隨訪3年，各項指標正常，健康狀況良好。
(四)、免疫激活
慢性肝炎系免疫失調(diào)，在發(fā)病期間可能有細胞免疫功能活躍，此時若采用較強的免疫激活劑，可導致病情加重。筆者曾應(yīng)邀外出會診或收治轉(zhuǎn)入我院的病人中，有不少慢重肝是在慢性活動性肝炎發(fā)病期應(yīng)用日達仙、干擾素、LK細胞回收、胸腺肽等免疫激活劑而演變?yōu)槁馗巍?/p>
LAK細胞即自然殺傷細胞（NK細胞）不經(jīng)抗原刺激立即引起反應(yīng)，即在無抗原情況下直接殺傷靶細胞 。IL-Ⅱ?qū)Χ拘粤馨图毎琋K細胞有促進作用，并使之激活而發(fā)揮其殺傷作用，也有促進單核巨噬細胞作用。
單核巨噬細胞可產(chǎn)生白三烯。白三烯為脂類介質(zhì)，介導炎癥與組織損傷。應(yīng)用LAK細胞加IL-Ⅱ以后可出現(xiàn)發(fā)燒、黃疸，可能與肝細胞 炎癥反應(yīng)有關(guān)（我們已收治多例用IL-Ⅱ或LAK細胞回收引起的肝內(nèi)嚴重膽汁郁積）。若此時應(yīng)用作用較強的活血化瘀中藥，可使肝臟炎癥消失、黃疸消退。如果繼續(xù)用免疫激活劑，則進一步激活了NK細胞，致使大量靶細胞受到攻擊而出現(xiàn)黃疸上升、PA下降 ，臨床表現(xiàn)為為慢性重型肝炎。
茲舉1例如下：
白XX，男性，37歲，1991年9月25日入院。
主訴：厭油、乏力、尿黃、眼黃半年。
現(xiàn)病史：1991年3月無明顯誘因自覺厭油膩，乏力，并發(fā)現(xiàn)面色青黃，查ALT130u/ L，TBiL <17.1μmol/L ，HBsAg（+）、HbeAg(+)、抗-HBc(+)。1991年4月21日入某傳染病院。4月28日開始接受LAK細胞回收，2次/周，同時用"白細胞介素"5000 u/次（共12次）治療。6月20日出現(xiàn)發(fā)熱（體溫達40.2。C），黃疸上升，TDBiL138μmol/L，ALT500u/L，伴食欲明顯減退、惡心、大便色淺，皮膚輕度搔癢。6月13日~9月15日曾用"促肝細胞生長素"、"清開靈"，按"膽囊炎"曾給予"氨芐青霉素"治療，因黃疸不退而轉(zhuǎn)我院。
查體：面色晦暗，皮膚、鞏膜黃染、頸、胸部可見蜘蛛痣，未見肝掌。心肺無異常。腹平軟，肝脾未及，腹水征陰性，腸鳴音存在，雙下肢無浮腫。
化驗：ALT185u/ L，T/A59/28g/L， T/DBiL 265/166μmol/L，PT/PA14.5秒/82.5%，EP:A50.3%，γ28.2%，TC3.4mmol/L、TG2.04mmol/L，AKP208u/L，GGT67u/L，HBsAg67.0，HBeAg27.0，抗-HBc99%，抗-HBcIgM及抗-HAVIgM陰性。
輔助檢查：B超提示慢性肝病。心電圖及胸透均正常。入院后先后給予胸腺肽、病毒唑、心肝寶、肝肽注射液、復(fù)方茵陳注射液、復(fù)方丹參注射液、清開靈、強力寧、門冬氨酸鉀鎂等多種藥物治療，黃疸逐漸上升（TBiL 205 μmol/L），PA降至25.8%，出現(xiàn)腹水，住院期間一直不規(guī)則發(fā)燒而轉(zhuǎn)我病區(qū)。
西醫(yī)診斷：乙型慢性重型肝炎（中期）
初診：1992年2月29日
中醫(yī)癥見：面色晦黃而青，身目黃染如煙熏，可見蟹爪紋，兩目干澀，口苦，口干喜熱飲，口鼻干燥，燒心、返酸（先于肝?。?，腹脹，晚飯后加重，大便偏干、日行1次、色黃，尿黃自利。胃脘有振水聲。舌質(zhì)暗紅，舌體胖大，舌邊有齒痕，舌根部苔白而略膩，舌下脈輕度怒張，左脈弦緩，右脈弦。
辯證：血瘀血熱 脾虛濕困
治則：涼血活血 健脾祛濕
方藥：赤芍 丹參 葛根 黃芪 吳萸
桂枝 茯苓 栝蔞 茜草 黃連
三棱 莪術(shù) 紅花 丹皮
西藥：維生素K110mg/日靜點，人血白蛋白10g，3次/周。
住院期間酌情調(diào)整治療，治療10周后癥狀明顯改善。TBiL 50μmol/L，PA52%，帶方出院繼續(xù)治療。隨訪1年半肝功正常，健康狀況良好。
點評：本例在1991年4月入某醫(yī)院時，TBiL <17.1μmol/L，ALT130u/L，HBsAg、HBeAg、抗-HBc陽性，可診斷為慢性肝炎。住院后接受LAK細胞加IL-Ⅱ治療，其后開始發(fā)燒，黃疸上升，轉(zhuǎn)本院時TBiL 113μmol/L，PA82.5%，宜診斷為慢性瘀膽型肝炎。住院后應(yīng)用包括心肝寶在內(nèi)的多種藥物治療5月余，TBiL升至205μmol/L，PA降至25.8%，并出現(xiàn)腹水，此時已是慢性重型肝炎中期。
本例患者由慢性肝炎發(fā)展為慢性瘀膽型肝炎，最后演變?yōu)槁灾匦透窝字衅?。分析其發(fā)展過程，可能與治療有關(guān)。
LAK細胞可促進單核巨噬細胞的活性，單核巨噬細胞可產(chǎn)生白三烯。白三烯為脂類介質(zhì)，介導炎癥與組織損傷。本例用LAK細胞加IL-Ⅱ以后出現(xiàn)發(fā)燒、黃疸，可能與肝細胞炎癥反應(yīng)有關(guān)。若此時應(yīng)用作用較強的活血化瘀中藥，可使肝臟炎癥消失、黃疸消退，但本例住院后繼續(xù)應(yīng)用心肝寶、胸腺肽等免疫激活劑，致使大量靶細胞受到攻擊而出現(xiàn)黃疸上升、PA下降，臨床上表現(xiàn)為慢性重型肝炎。
我們用活血化瘀之品抑制免疫反應(yīng)，最后，TBiL降至50μmol/L，PA52%，出院后繼續(xù)治療而康復(fù)。
(五)、月經(jīng)來潮
慢性肝炎病人，因有慢性肝損傷的病理基礎(chǔ)，可引起內(nèi)分泌的代謝失常。如果慢性肝炎有急性發(fā)作，特別是病情較重，對內(nèi)分泌代謝的影響會更嚴重。婦女在此期間月經(jīng)來潮可能使肝病病情加重。因為正常情況下，月經(jīng)周期前后雌二醇的排泄量不同。卵泡期為10～25μg/天，排卵期為35～100μg/天，排卵后可達3000～6000μg/天，并持續(xù)到下次月經(jīng)來潮前7天。故月經(jīng)來潮前后血液中雌二醇濃度有明顯變化。雌二醇在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合溶于水而由腎臟排泄，約有四分之一由膽道排泄，并有腸肝循環(huán)，在有肝臟嚴重損害時，不僅有雌性激素結(jié)合降礙，如果是重癥膽汁瘀積，結(jié)合的雌二醇還有排泄障礙。
雌性激素可降低膽紅素與葡萄糖醛酸的結(jié)合，致使黃疸加深。雌二醇可使血管通透性加強而發(fā)生水腫，同時，可損傷血管內(nèi)皮而發(fā)生急性彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）。DIC消耗大量的凝血因子致使凝血酶原活動度（PA）急劇下降，同時血小板也大幅度下降。PA下降（<40%乃至<20%），黃疸上升（TBiL>171μmol/L乃至>342μmol/L），血小板下降（可<月經(jīng)前的50%），因此臨床上完全符合慢重肝的診斷標準。近十余年，筆者先后診治20余例（包括院內(nèi)收治及院外會診病例）。由于病情的急劇變化，導致醫(yī)患之間高度緊張，故作出正確判斷，不僅可以緩解這種危急狀態(tài)，而且采用相應(yīng)措施，達到改善病人預(yù)后的目的，為此舉例如下：
劉某，女，40歲。1989年2月初開始上腹微痛，乏力、納差，以"胃病"治療1周，療效不佳。其后出現(xiàn)尿黃，在原單位查尿紅素（++++）/L，ALT>500 （正常<30）u/L，以往無特殊病史，經(jīng)、產(chǎn)史均正常。
查體：皮膚鞏膜輕度黃染，肝脾末觸及，雙下肢不腫。
化驗：ALT>500u，AST>500u，TBiL108μmol/L，白/球蛋白36/24g/l，PT/PA17秒/51.8%，HBsAg、HBeAg、抗-HBc、抗-HBcIgM均為陰性，抗HBc91%，HBsAg/IgM12.0，抗-HAVIgM陰性，WBC3900/mm3，血小板（PL）13.8萬/L。
入院后診斷為急性乙型肝炎，用清熱解毒中藥及相應(yīng)西藥治療2周，病情加重而轉(zhuǎn)入我科，轉(zhuǎn)入后查血TBiL 333μmol/L，PT13.5秒，PA79.2%。
輔助檢查：胸部照片、心電圖均正常，B超提示肝臟有彌漫性損害。
肝活檢：光鏡下肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，肝細胞郁膽并有膽栓形成，可見較多的灶狀及碎屑樣壞死，匯管區(qū)擴大，有大量炎性細胞浸潤，少量纖維組織增生，診斷為慢性肝炎（中度）。
西醫(yī)診斷：慢性乙型肝炎重癥瘀膽型
中醫(yī)見癥：精神可，納差，無皮膚搔癢，渴不欲飲，大便稠，小便自利，面部毛細血管擴張，舌質(zhì)發(fā)暗無苔，邊有齒痕，舌下靜脈增粗延長，脈弱。
中醫(yī)辨證：血瘀血熱
治劑方藥：涼血活血。赤芍、葛根、丹參、瓜萎、茜草、仙鶴草。
服藥2周，TBiL313μmol/L，3天后，TBiL回升至378μmol/L，PT30秒，PA17.8%（次日復(fù)查為12.8%），PLT7.6萬/L。經(jīng)詢問病史，5天前月經(jīng)來潮，自述雙手指明顯發(fā)脹，查體發(fā)現(xiàn)左肘內(nèi)側(cè)皮膚有瘀斑，雙下肢重度凹陷性水腫。
在原方中加入川芎、紅花、絲瓜絡(luò)。4天后，TBiL無變化，PT23秒，PA26%，10天后雙下肢水腫及瘀斑消失，TBiL282μmol/L，PT19.5秒，PA35.5%，PL7.1萬/L，再服藥6天，TBiL212μmol/L，PA15.5秒，PA55.8%，PL11.2萬/L。25天后再次月經(jīng)來潮，TBiL回升，PT18秒，PA40.9%,PL4.0萬/L，續(xù)原方，服25天TBiL36μmol/L，PT13秒，PA85.4%，PL14.8萬/L，繼續(xù)服藥，第三次月經(jīng)來潮，末出現(xiàn)下肢水腫，瘀斑，TBiL、PT、PA、PL均無明顯變化，出院后繼續(xù)服藥，隨訪3年肝功正常，健康狀況良好，來月經(jīng)后無明顯自覺不適。
點評：本例轉(zhuǎn)入院，綜合生化指標、HBVM及肝活檢，確診為乙型慢性重癥瘀膽型肝炎。治療2周后因月經(jīng)來潮，而使TBiL明顯上升，PA下降（最低為12.7%），與此同時PL由13.8萬/L下降至7.6萬/L，并有瘀斑，故診斷為慢性重型肝炎合并急性DIC，其原因系月經(jīng)來潮一周內(nèi)血液雌性激素濃度上升。
本例有三個特點：其一，TBiL上升，PA、PL下降及皮膚瘀斑同時發(fā)生，其發(fā)生時間為月經(jīng)來潮之后一周內(nèi)，故每項指標變化與月經(jīng)來潮有關(guān)，此時正是血液雌性激素濃度上升階段，所以每項指標的變化，乃由雌性激素所致。其二，月經(jīng)來潮3周后，正是雌二醇排泄高峰期，其血液中濃度明顯下降，使各項指標得到恢復(fù)。其三，本例之所以由重癥瘀膽肝炎突然演變?yōu)槁馗?，并非肝實質(zhì)性損害，而是機體內(nèi)環(huán)境變化，即月經(jīng)來潮后在有肝損傷較重的基礎(chǔ)上，影響了雌性激素的代謝，致使血液中雌性激素濃度上升而發(fā)生急性DIC，由于及時作出了準確判斷，重用活血化瘀藥物，使病情迅速得到了控制；也由于堅持治療防止了其后月經(jīng)來潮時出現(xiàn)的類似變化。因此筆者體會到，肝病是個大婦科病，在分析病情時，應(yīng)縱觀全身，認真分析，方可作出正確診斷和采用有效療法，以改善病人預(yù)后。
