高尿酸血癥腎損害
(張德蘊主任中醫(yī)師_新...2011-05-04 ）
高尿酸血癥（hyperuricemia）是指血清尿酸濃度達(dá)到或超過416.5μmol/L（7mg/dl）而言。在細(xì)胞外液pH7.4和溫度37℃時，一羥基單尿酸鈉（monosodium urate monohydrate，尿酸在體液中的主要存在形式）的溶解度為380.8～404.6μmol/L（6.4～6.8mg/dl），尿酸鈉超過此濃度即呈過飽和狀態(tài)，易釋出結(jié)晶而沉積于組織，引起炎癥病變。沉淀在關(guān)節(jié)、軟骨、滑囊、肌腱鞘、骺骨及皮下等組織，就出現(xiàn)痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)結(jié)節(jié)。尿酸鈉沉積于腎組織，則發(fā)生尿酸腎病。在尿液中析出沉積，則形成結(jié)石。
一、高尿酸血癥
我國人群的血清尿酸濃度以往未進(jìn)行測定，主要是痛風(fēng)在我國很少見（20世紀(jì)80年代以前）。20世紀(jì)80年代以后，我國人民生活水平大大改善，膳食中蛋白質(zhì)大量增加，高尿酸血癥及痛風(fēng)的發(fā)病率明顯增高。方圻等報告（1983）502名健康城市成人血清尿酸濃度（尿酸酶法），認(rèn)為男性的上限為6.5mg/dl（386.8μmol/L），女性的上限為5.2mg/dl（309.4μmol/L）。超過此界限者男性為4%，女性為3%。他們提出，成人血尿酸含量受年齡因素影響較小。對此，我們有不同的看法。同樣在20世紀(jì)80年代，廣州軍區(qū)總醫(yī)院及我們各自對健康成人一千余名做血清尿酸普查，結(jié)果表明，血清尿酸濃度不論男女都隨年齡增長而增高。我們一組共 1568人（31～80歲，按每 10歲分組）各年齡組間均有顯著差異（P<0.01），其中60歲以上者561人，血清尿酸>416.5μmol/L者74人，占13.2%。Wyngaarden也認(rèn)為高尿酸血癥與年齡增長有關(guān)。
體液中的尿酸鹽溶解度明顯受 pH 和溫度的影響。單就溫度而言，在 37℃ 時其溶解度為6.8mg/dl，在35℃時為6.0mg/dl，在30℃時為4.5mg/dl，在25℃時則為3.3mg/dl。人體四肢遠(yuǎn)端及關(guān)節(jié)部位溫度是較低的，如膝關(guān)節(jié)通常為32℃，踝關(guān)節(jié)僅29℃。血漿pH7.4時99%的尿酸呈離子型尿酸鹽，其最高溶解度為420μmol/L，在尿pH5.0時85%為非離子型的尿酸，pH7.0時其溶解度增高10倍，pH8.0則增加100倍。因此，腎臟及尿液處于偏酸的環(huán)境中，易引起腎損害及尿酸結(jié)石形成。
二、高尿酸血癥的病因分類
可分為原發(fā)性及繼發(fā)性兩類。原發(fā)性高尿酸血癥是尿酸代謝紊亂，尿酸合成加速致使尿酸生成過多，但有少數(shù)患者是尿酸排泄減少所致。在繼發(fā)性高尿酸血癥中，最多見的是急、慢性腎功能衰竭，尿酸排泄障礙導(dǎo)致高尿酸血癥。由于細(xì)胞分裂、增生或解體加速，核酸代謝亢進(jìn)，致使尿酸生成過多，產(chǎn)生高尿酸血癥也是很常見的，如溶血性貧血、紅細(xì)胞增多癥、白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤及癌癥化療時發(fā)生的溶瘤綜合征等。
此外，尚有兩種少見的疾病，簡扼敘述于下：
次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)換酶（hypoxanthine guaninephosphoribosyl transferase，HGPRT）完全缺乏，即 Lesch-Nyhan綜合征。此為少見的嬰幼兒疾病，發(fā)生在男性。智力延遲、舞蹈手足徐動癥、強直性痙攣及強迫性自殘及構(gòu)音障礙為其臨床特征。高尿酸血癥明顯，發(fā)生腎結(jié)石及間質(zhì)性腎炎多見，多死于腎功能衰竭，少數(shù)可存活至成年。
葡萄糖-6-磷酸酶缺乏癥，即吉爾克（vonGierke）病，又稱糖原累積?。╣lycogen storage disease）Ⅰ型。本病見于幼兒及兒童，其臨床特征為：①低血糖、驚厥及昏迷；②生長遲緩、智力差；③高脂血癥，甘油三酯為著，伴黃色瘤；④高乳酸血癥，乳酸性酸中毒，常伴酮癥酸中毒；⑤高尿酸血癥，由于葡萄糖-6-磷酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟?，部分?-磷酸核糖轉(zhuǎn)化，后者為1-焦磷酸-5-磷酸核糖（PRPP）的基質(zhì)，為嘌呤生物堿合成的前體，則尿酸生成增多，另因乳酸和酮體與尿酸在腎小管競爭性排泄，則尿酸排泄減少，導(dǎo)致高尿酸血癥；⑥肝腫大。
三、高尿酸血癥的發(fā)病機制
高尿酸血癥系嘌呤代謝異常，導(dǎo)致尿酸生成過多，或腎臟排泄尿酸障礙而引起血中尿酸濃度增高，或兩者同時存在所致。
（一）尿酸生成過多
限制含嘌呤食物攝入5天后，可使血清尿酸降低35.7～107.1μmol/d，腎尿酸排出即減少，如果每日尿中尿酸排泄量 >3.57mmol，血尿酸仍高，則表示尿酸生成過多，若超過 4.8mmol，提示HGPRT缺乏或磷酸核糖焦磷酸（PPRP）合成酶活性過高。為了解尿酸在體內(nèi)生成，有必要扼要地復(fù)習(xí)一下核酸代謝的主要環(huán)節(jié)。
核酸是細(xì)胞的基本成分之一，在生命活動和個體繁衍過程中起非常重要的作用。核酸是遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ)，這包括脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA），核酸即多聚核苷酸，核苷酸由核苷（即堿基與核糖或脫氧核糖所組成）與磷酸結(jié)合而成。
嘌呤核苷酸主要由磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等物質(zhì)，經(jīng)一系列酶促反應(yīng)合成的，稱為從頭合成（de novo synthesis）。另外，也可利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)簡單過程合成嘌呤核苷酸，稱為補救合成（salvage synthesis）。
嘌呤核苷酸在核苷酶的作用下，水解成嘌呤核苷，再經(jīng)核苷磷酸化酶作用而生成次黃嘌呤和鳥嘌呤。前者經(jīng)黃嘌呤氧化酶，后者經(jīng)鳥嘌呤酶作用，均生成黃嘌呤，黃嘌呤經(jīng)黃嘌呤氧化酶的作用，最后形成尿酸。
嘌呤核苷酸從頭合成過程中的 PPRP合成酶和磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶的活性過強，補救合成途徑中的次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）的活性降低，則從頭合成加速，補救合成減弱，其結(jié)果是PRPP在細(xì)胞內(nèi)濃度增高，尿酸生成增多，這些酶的遺傳性缺陷被認(rèn)為是原發(fā)性高尿酸血癥的病因之一。一般認(rèn)為原發(fā)性痛風(fēng)僅10%由尿酸生成過多所致。
（二）尿酸排泄減少
攝食中的核蛋白（核酸）在小腸受胰液及腸液的蛋白酶水解成戊糖、磷酸及堿基。堿基被分解后排出體外，極少被機體所利用。因此，體內(nèi)的尿酸主要來自細(xì)胞內(nèi)核酸分解。在通常情況下，每日生成的尿酸約 4.17mmol。血漿中的尿酸鹽約 5% 與蛋白相結(jié)合，游離的尿酸鹽約 2/3由腎排出，另1/3由腸道或腸內(nèi)細(xì)菌分解后隨糞排出。
腎臟對尿酸的處理可分為四個步驟：
1.腎小球濾過 血漿中的尿酸鹽經(jīng)腎小球時幾乎全部被濾過（99% ～100%）。當(dāng)血漿尿酸鹽增高時，正常腎臟清除尿酸鹽也增多；血漿尿酸鹽在 654.5μmol/L時其清除率最高。腎小球濾過率≤25ml/min時，其清除率降低，就出現(xiàn)高尿酸血癥 .
2.腎小管對尿酸鹽的分泌前重吸收（presecretory reabsorption） 腎小球濾過的尿酸鹽在近端腎小管幾乎全部被重吸收（98% ～100%）。
3.腎小管對尿酸鹽的分泌近端腎小管具有分泌尿酸鹽的功能。在腎功能正常時，近端腎小管S1段對尿酸鹽的重吸收明顯多于分泌；S2段就不同，其分泌多于重吸收；在 S3段主要是重吸收（共分泌50%）。
4.腎小管對尿酸鹽的分泌后重吸收（postsecretory reabsorption）近端腎小管分泌的尿酸鹽還有一部分在近端腎小管遠(yuǎn)部、髓襻升支及集合管內(nèi)被重吸收（40% ～44%）。
近年來，對近端腎小管處理尿酸鹽的研究較多，現(xiàn)將其轉(zhuǎn)運機制歸納如下。
（1）近端腎小管對尿酸鹽的重吸收在近端腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣膜存在有尿酸/陰離子交換體，管腔內(nèi)濾過的尿酸鹽經(jīng)此交換體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；細(xì)胞內(nèi)的陰離子（如 OHˉ、Clˉ、HCO3ˉ、乳酸、琥珀酸或PAH 等）與之交換，而出細(xì)胞膜入管腔。進(jìn)入上皮細(xì)胞內(nèi)的尿酸移至基側(cè)膜，經(jīng)膜上的尿酸/Clˉ交換體，被吸收入間質(zhì)，Clˉ從間質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。
（2）近端腎小管的尿酸鹽分泌 尿酸鹽的分泌與 Na+有密切關(guān)系。兩者同時從腎間質(zhì)液進(jìn)入上皮細(xì)胞。在近端腎小管細(xì)胞膜上未發(fā)現(xiàn) Na+/尿酸復(fù)合轉(zhuǎn)運體，但在腎小管上皮的基側(cè)膜上卻存在尿酸/2-氧戊二酸復(fù)合轉(zhuǎn)運體（尿酸/2-oxoglutarate cotransporter）。腎間質(zhì)液中的鈉和2-氧戊二酸經(jīng)此轉(zhuǎn)運體進(jìn)入上皮細(xì)胞內(nèi)。然后再經(jīng)該交換體將2-氧戊二酸從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移到間質(zhì)，同時把尿酸轉(zhuǎn)進(jìn)細(xì)胞內(nèi)。此時上皮細(xì)胞內(nèi)尿酸濃度增高，彌散到刷狀緣小泡，再分泌入管腔內(nèi)。
血漿尿酸鹽經(jīng)腎小球濾過、腎小管重吸收、分泌及分泌后重吸收，在管腔中剩余的尿酸最后隨尿排出。特發(fā)性痛風(fēng)患者約90%腎排泄尿酸減少。腎濾過率正常而尿酸生成過多的痛風(fēng)病人，尿酸從腎的排泄并不明顯增加。尿酸生成不增多的痛風(fēng)病人，尿中尿酸排泄量減少。這些事實說明特發(fā)性痛風(fēng)患者存在腎排泄尿酸功能障礙，被認(rèn)為主要是近端腎小管尿酸分泌缺陷。
四、高尿酸血癥及痛風(fēng)的臨床表現(xiàn)
高尿酸血癥的臨床表現(xiàn)可歸納為六類。
（一）無癥狀高尿酸血癥
血清尿酸鹽濃度增高而無臨床痛風(fēng)表現(xiàn)者，稱之為無癥狀高尿酸血癥。有痛風(fēng)家族史者在青春發(fā)育期后就可出現(xiàn)高尿酸血癥，歷時多年之后才發(fā)生痛風(fēng)。
（二）急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎
為痛風(fēng)的最主要表現(xiàn)，多見于男性（女性僅占5%），發(fā)病年齡多在40歲之后，女性常在絕經(jīng)期發(fā)病。急性發(fā)作常以暴發(fā)性難以忍受的關(guān)節(jié)疼痛為特征，局部伴有紅、腫、觸痛、灼熱。初發(fā)時常有全身癥狀，如發(fā)熱、違和、血沉增塊及白細(xì)胞增多，且多在健康良好情況下夜間突然發(fā)作。局部疼痛持續(xù)數(shù)日至數(shù)周，可自然緩解。開始發(fā)作時90%為單關(guān)節(jié)，以跖趾關(guān)節(jié)最多見，其次為踝、跟、膝、腕、指及肘等關(guān)節(jié)。半數(shù)在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，以后發(fā)作持續(xù)時間延長，間歇期縮短，且累及多個關(guān)節(jié)。
（三）慢性痛風(fēng)石性痛風(fēng)
未經(jīng)治療的病人幾乎半數(shù)以上出現(xiàn)痛風(fēng)石（tophi）。尿酸鹽在組織內(nèi)沉積增多，炎癥反復(fù)發(fā)作，在局部形成結(jié)石，或稱為痛風(fēng)結(jié)節(jié)。在關(guān)節(jié)內(nèi)發(fā)生痛風(fēng)結(jié)節(jié)，導(dǎo)致慢性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)變形、僵硬、活動障礙。痛風(fēng)結(jié)節(jié)多見于耳殼、前臂伸側(cè)、跖趾及手指等處。局部皮膚變薄，易破潰排出黃白色粉狀物。
（四）尿酸結(jié)石
痛風(fēng)患者發(fā)生腎結(jié)石相當(dāng)常見，為一般人群的200倍。在腎結(jié)石中尿酸結(jié)石約占5% ～20%，結(jié)石形成主要與尿液中尿酸濃度及尿液酸堿度有密切關(guān)系。每日尿中尿酸排泄<4.16mmol，并發(fā)結(jié)石者僅20%，每日尿酸排泄量在5.95mmol或血清尿酸>720μmol/L者約50%并發(fā)結(jié)石。
尿酸結(jié)石形成后可無癥狀，也可無尿異常。部分病人僅有無癥狀性血尿。當(dāng)結(jié)石引起梗阻時，突然發(fā)生劇烈絞痛及肉眼血尿，也有發(fā)生腎后性急性腎功能衰竭。如系慢性長期梗阻，可導(dǎo)致腎積水，腎實質(zhì)損害；臨床上有腎區(qū)鈍痛、不適，腎功能減退及高血壓等。
（五）慢性尿酸腎病
即慢性尿酸性間質(zhì)性腎炎，腎髓質(zhì)沉積大量雙折光針形尿酸鈉晶體，其周圍有炎性細(xì)胞浸潤，久之導(dǎo)致間質(zhì)纖維化及腎小管萎縮。早期除腎外的臨床表現(xiàn)之外，無癥狀，后期因間質(zhì)小管損害明顯，出現(xiàn)多尿夜尿，尿濃縮功能減退，少量蛋白尿（小分子蛋白尿），最后發(fā)生慢性腎功能衰竭。
（六）急性尿酸腎病
本癥不是原發(fā)性高尿酸血癥的表現(xiàn)，是繼發(fā)性高尿酸血癥的一種特殊的急癥。主要見于體內(nèi)大量細(xì)胞破壞，核酸分解代謝亢進(jìn)的疾病，如多發(fā)性骨髓瘤、白血病或惡性腫瘤病人。尤其在進(jìn)行化療或放療時，血漿尿酸濃度急劇增高，腎小管內(nèi)過飽和的尿酸析出大量結(jié)晶，使腎小管、集合管廣泛阻塞，導(dǎo)致急性腎功能衰竭。其臨床特點為突發(fā)少尿或尿閉，常伴有血尿及腰部酸痛。血肌酐、尿素氮及尿酸明顯迅速增高，在早期血清尿酸增高遠(yuǎn)較肌酐增高為顯著。
五、高尿酸血癥導(dǎo)致慢性腎衰
長期高尿酸血癥（血漿尿酸≥416.5μmol/L）血漿尿酸呈過飽和狀態(tài)，易析出晶體沉積于組織，引起炎癥反應(yīng)和組織損害。腎間質(zhì)血流量大，且其pH 較低，故更易導(dǎo)致晶體沉積。尿酸鹽晶體具有趨化白細(xì)胞作用（leucotactic），單核細(xì)胞及白細(xì)胞浸潤，并釋出白三烯、白介素-1（IL-1），IL-4、IGF-1、FGF、溶酶體酶、氧自由基和一種糖蛋白趨化因子。由于細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)相互作用，最后趨向慢性化及纖維化，出現(xiàn)慢性尿毒癥。由于腎小管、集合管中尿液含有高濃度尿酸，在酸性尿中析出尿酸晶體，造成集合系統(tǒng)的微結(jié)石形成，使其管腔閉塞，腎盞、腎盂及輸尿管結(jié)石所致的梗阻，均能使腎單位內(nèi)壓增高，腎小球濾過率顯著降低，加重、加速腎實質(zhì)和腎功能損害。患痛風(fēng)腎病者高血壓常見，高血壓可加重腎損害。尿酸結(jié)石易誘發(fā)腎盂腎炎，痛風(fēng)關(guān)節(jié)病人常長期服用消炎鎮(zhèn)痛劑，也可導(dǎo)致腎間質(zhì)損害，這些都是促使痛風(fēng)腎病腎功能加速惡化的因素。
六、尿酸腎病的診斷
高尿酸血癥的診斷較易，血清尿酸濃度在男性≥420μmol/L，女性≥390μmol/L，即可診斷。診斷原發(fā)性高尿酸血癥之前必須排除繼發(fā)性高尿酸血癥。后者主要見于下列疾病時：
1.腎臟病繼發(fā)高尿酸血癥當(dāng)慢性腎臟病腎功能減退時，尿中尿酸和肌酐排泄量減少，血肌酐和尿酸即開始增高。筆者認(rèn)為當(dāng)肌酐清除率<30ml/min時，血清尿酸開始增高。雖然腎功能不全繼發(fā)高尿酸血癥時，血尿酸濃度可達(dá) 600μmol/L以上，但很少發(fā)生痛風(fēng)，更無多年的痛風(fēng)發(fā)作史。這種高尿酸血癥也極少加重腎損害或產(chǎn)生尿酸結(jié)石。
2.骨髓增生性及惡性腫瘤疾病繼發(fā)高尿酸血癥原發(fā)性疾病如多發(fā)性骨髓瘤，惡性貧血，紅、白血病，淋巴瘤及某些癌腫等，由于核酸周轉(zhuǎn)加速，尿酸生成大增，尤其是接受化療和放療時，血尿酸濃度顯著增高。除發(fā)生急性腎功能衰竭之外，在慢性過程中尿酸結(jié)石很常見，在骨髓增生性疾病中約占30% ～45%。這與尿酸濃度增高有密切關(guān)系。這種繼發(fā)性高尿酸血癥由于原發(fā)病癥狀明顯，故漏診者不少。
3.其他因素繼發(fā)的高尿酸血癥在確診原發(fā)性高尿酸血癥之前，必須注意到影響尿酸排泄的因素。例如，病人處于脫水、脫鹽狀態(tài)，尿酸在腎小管重吸收增加，就可呈現(xiàn)高尿酸血癥。長期使用利尿劑在腎臟病、高血壓者是很通常的事，但利尿劑本身可抑制腎對尿酸的排泄，同時由于胞外液量減少，尿酸、鈉及水在近曲小管重吸收增強，甚至可誘導(dǎo)痛風(fēng)發(fā)作。此外，許多有機酸通過腎臟排泄時，能競爭性抑制尿酸分泌，如乳酸、β-羥丁酸、乙酰乙酸或游離脂肪酸等血濃度增高，抑制尿酸排泄，致使血漿尿酸增高。因此，痛風(fēng)病人常因大量飲酒、DM 酮癥、饑餓、劇烈運動或妊娠高血壓等促使痛風(fēng)發(fā)作，鉛及其他重金屬攝入也可引起高尿酸血癥?？傊?，這些誘發(fā)因素去除后血漿尿酸即迅速恢復(fù)正常。
七、尿酸腎病的防治
（一）飲食治療
1.限制含嘌呤食物體內(nèi)尿酸主要來源為細(xì)胞核蛋白分解代謝，食物中外源性核蛋白經(jīng)消化液中的水解酶水解，嘌呤在腸黏膜內(nèi)再分解后排出體外，很少被吸收到體內(nèi)。健康人食用無嘌呤食物，僅使血漿尿酸降低59.5μmol/L。所以有人認(rèn)為食用過多的高嘌呤食物不是產(chǎn)生高尿酸血癥的原因。筆者認(rèn)為，臨床實踐證明，食用富含嘌呤的食物而誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作屢見不鮮。因此，不能將痛風(fēng)病人與健康人等同起來。臨床醫(yī)師應(yīng)勸告痛風(fēng)病人限制或少食富含嘌呤的食物，如沙丁魚、肝、腎、肺、舌、鴿肉、鯡魚、鳳尾魚、馬哈魚、鮭魚、瘦豬肉、貝肉、酵母、扁豆、花生米、大豆及菠菜等。多吃些低嘌呤食物，如谷類、麥類、蛋類、油脂類、蔬菜及水果等。雞肉、羊肉、青魚、鯽魚、鱸魚及蝦類含嘌呤較低，也可經(jīng)常食用。
2.節(jié)制食量痛風(fēng)病人多較肥胖且常伴有高甘油三酯血癥和高血壓。因此，低熱量飲食使體重降至標(biāo)準(zhǔn)范圍，對防治痛風(fēng)發(fā)作和并發(fā)癥起重要作用。
3.禁止酗酒飲酒可使血尿酸迅速增高，易誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作，此系腺核苷酸周轉(zhuǎn)加速，尿酸生成增加，酒精可使血中乳酸增高，抑制尿酸排泄，所以酗酒易誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作。
4.多飲水多飲水使每日尿量保持在2L以上，促進(jìn)尿酸從尿中排泄，防止過飽和的尿酸及尿酸鹽在腎內(nèi)沉積。
堿化尿液以提高尿酸及尿酸鹽在腎內(nèi)的溶解度，有利其排泄。一般認(rèn)為將尿 pH 維持在6～6.5之間為宜，這樣可使尿酸在尿液中的溶解度提高 10倍。尿液過分堿化也不相宜，如尿 pH >7.0則鈣鹽易沉積，可導(dǎo)致磷酸鈣及碳酸鈣結(jié)石形成。常用堿性藥，如碳酸氫鈉1～2g或shohl溶液20～30ml，每日3～4次服用。
（二）藥物治療
1.無癥狀性高尿酸血癥無臨床癥狀，無尿酸結(jié)石、尿酸腎病、痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎及痛風(fēng)石等并發(fā)癥及病史者可不予藥物治療，適當(dāng)控制嘌呤飲食就可。如果血清尿酸持續(xù)在 600μmol/L以上，或尿中尿酸持續(xù)在6mmol/d以上者應(yīng)立即給予治療。必須指出，由原發(fā)性腎臟病導(dǎo)致慢性腎衰，都存在高尿酸血癥，腎臟排泌尿酸明顯減少，腎皮質(zhì)髓質(zhì)濃度梯度消失，故尿酸加重腎損害及結(jié)石形成的可能性極少，使用降尿酸藥物利少弊多，以不用為宜。
2.慢性尿酸性腎病 首要的是控制高尿酸血癥。降低血尿酸的藥物，可分為兩類：
（1）別嘌醇（allopurinol） 為黃嘌呤氧化酶抑制劑，口服吸收后約 70% 氧化成氧嘌呤醇（ox-ipurinol），后者仍有抑制黃嘌呤氧化酶的作用，故半衰期較長，約 18～33小時。每日服用別嘌醇0.3g，24～48小時即見血尿酸及尿尿酸開始降低，第4天后血尿酸明顯減低，持續(xù)服用可使血清尿酸維持在178.5～238μmol/L。經(jīng)6～12月可使痛風(fēng)石、關(guān)節(jié)病變及腎內(nèi)病變減輕。尿液尿酸排泄量減少，但尿中次黃嘌呤和黃嘌呤增高，因此，長期服用別嘌醇應(yīng)警惕黃嘌呤在腎及組織內(nèi)沉積。腎功能減退而常規(guī)服藥，氧嘌呤醇的血濃度明顯增高，易產(chǎn)生毒、副反應(yīng)，如皮疹、胃腸功能紊亂（惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退、腹痛）、轉(zhuǎn)氨酶增高、發(fā)熱、白細(xì)胞和（或）血小板減少及類結(jié)節(jié)病樣反應(yīng)或血管炎樣反應(yīng)。初始服用時易誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作，可給秋水仙堿以預(yù)防。一般認(rèn)為內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）在60ml/min或 20ml/min時別嘌醇每日量為0.15g或 0.1g。皮疹與胃腸反應(yīng)發(fā)生率各為5% ～10%，與氨芐西林合用時更易發(fā)生皮疹。與細(xì)胞毒藥物合用，使 后者毒性增強。
（2）促排尿酸藥本類藥主要作用于腎小管抑制尿酸重吸收或增強其分泌，使尿液尿酸增加，血尿酸降低。目前常用藥物有三種：
1）丙磺舒（probenecid）：主要干擾腎小管對尿酸分泌后重吸收，使尿酸排泄增加，血尿酸降低。初始劑量0.25g每日2次，數(shù)日后加量，每日1～2g，可使血漿尿酸降至416.5μmol/L以下。腎功能減退者療效差，GFR<30ml/min時無效。長期使用可使痛風(fēng)石縮小，痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)減少，但能增加尿鈣排泄，故腎結(jié)石時不宜使用。本品與磺胺類有交叉過敏反應(yīng)，少數(shù)病人可有藥物熱或皮疹。開始使用時可誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作。為減少腎結(jié)石發(fā)生，可服碳酸氫鈉或枸櫞酸合劑，睡前服乙酰唑胺0.25g，使尿液堿化。
2）磺吡酮（sulfinpyrazone）：為保泰松的衍生物。口服吸收完全。抑制腎小管對尿酸分泌后重吸收的作用比丙磺舒大6倍。此藥有抑制血小板聚集，防止血栓栓塞作用。故對伴有高血壓或冠心病的病人更適宜。初始劑量50mg，每日2次，逐漸加量可用至0.3～0.4g/d。毒、副作用有胃腸反應(yīng)及骨髓抑制，但耐受性較丙磺舒為好。
3）苯溴馬?。╞enzbromarone）：主要作用于腎小管對尿酸分泌后重吸收，使尿酸排泄增加，降低血尿酸濃度。實驗證明，本品尚有非競爭性抑制黃嘌呤氧化酶及增強腺嘌呤和次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)換酶活性作用。在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物benzarone仍有排尿酸作用。微晶（micronized）片服后60%被吸收，2～3小時血漿濃度達(dá)高峰。非微晶（nonmicronized）片服后50%被吸收，5～6小時血漿濃度達(dá)峰值。開始用量，微晶片 40mg或非微晶片 100mg（相當(dāng)于丙磺舒 1～1.5g療效），后者100mg每日1次，7日后按血清尿酸水平，逐漸加量。本品100mg降尿酸的效果比丙磺舒1g或別嘌醇0.3g為好。腎功能減退時療效降低，肌酐清除率<20ml/min時無效。初用時可誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作，故初始量為50mg/d，長期使用可致尿酸腎結(jié)石。偶有胃腸不耐受反應(yīng)。
促排尿酸藥主要用于尿尿酸量不高的高尿酸血癥，若每日尿尿酸量≥4.76mmol者，用藥后尿尿酸濃度更高，易促使結(jié)石形成。3.尿酸結(jié)石主要使用別嘌醇以減少尿酸生成，使血漿及尿液的尿酸濃度降低。尿尿酸降至1.5mmol左右為宜。長期服用可使結(jié)石縮小，甚至消失。多飲水及使用堿性液體也有利于尿酸結(jié)石的溶解，睡前1次服用乙酰唑胺0.25g，使夜間尿液保持堿性則效果更好。但不能使尿液 pH >6.8，否則鈣鹽溶解度降低，有鈣性結(jié)石形成的危險。結(jié)石導(dǎo)致尿路梗阻、腎積水或經(jīng)常絞痛發(fā)作等應(yīng)采取手術(shù)治療或體外震波碎石。多發(fā)性結(jié)石在手術(shù)后可做腎造口，使用1.5%碳酸氫鈉液沖洗，將殘余結(jié)石溶解。
4.急性尿酸腎病首要在于預(yù)防。骨髓或淋巴增生性疾病或惡性腫瘤伴高尿酸血癥者，在化療或放療之前即使用別嘌醇0.6～0.8g/d，同時大量飲水或補液，并用碳酸氫鈉或枸櫞酸鈉，睡前服乙酰唑胺，使尿液堿化。已發(fā)生急性腎衰竭，應(yīng)早期行透析療法。
5.痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎發(fā)作 秋水仙堿為解除痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作的特效藥。一般在服后 6～12小時起效，約90%病人在2天內(nèi)得到緩解。給藥方法是每小時0.5mg或每2小時1mg，直至癥狀緩解或病人出現(xiàn)腹瀉及腹部不適為止；如已連用6mg，疼痛不止，改用靜脈注射。秋水仙堿2mg以生理鹽水稀釋10ml，緩慢靜脈注射（>5分鐘），必要時6小時后再給1mg，總劑量一日不超過4mg。必須注意，藥液滲漏至皮下，可引起組織壞死。非甾體類抗炎藥以吲哚美辛使用最多，50mg每6小時1次，待疼痛緩解后48小時，減少至25mg每日3次。潑尼松也能使發(fā)作迅速緩解，10mg每日4次，單關(guān)節(jié)炎病人，亦可用潑尼松龍混懸液，甲潑尼龍混懸液或曲安西龍混懸液注入關(guān)節(jié)內(nèi)，可使疼痛迅速緩解。
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