多囊卵巢綜合征診斷標準及其不孕癥的治療
發(fā)表者：洪青青
關(guān)鍵詞：多囊卵巢綜合征 不孕癥
多囊卵巢綜合征( PCOS)為育齡婦女常見的極為復(fù)雜的內(nèi)分泌疾病，是引起無排卵性不孕的最常見原因之一。近年來，隨著診斷手段的發(fā)展，人們對該疾病的認識日趨深入且不斷進展，使治療更具針對性。
一、診斷標準
1935年，Stein-Leventhal首次歸納其癥候群為閉經(jīng)、多毛、肥胖不孕和雙側(cè)卵巢囊性增大，稱為Stein-Leventhal綜合征。1962年Goldzieber和Green總結(jié)1079個病例后認識到疾病中許多非典型征象，如無多毛，甚至有排卵功能等。從此稱之為多囊卵巢綜合征(PCOS)。1990年，美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health，NIH)會議上列出關(guān)于PCOS的診斷標準：高雄激素的臨床和/或生化證據(jù)，長期無排卵，可伴有/或不伴有超聲診斷多囊性卵巢。但在不同國家和地區(qū)之間診斷標準差異甚大，故無法比較各國研究數(shù)據(jù)。所有研究方法均存在爭議。
2003年，歐洲人類生殖學(xué)會和美國生殖醫(yī)學(xué)會在荷蘭鹿特丹舉行聯(lián)合會議，會上通過新的PCOS診斷標準：除外其它相關(guān)疾病的前提下，在長期無排卵、高雄激素和多囊性卵巢三個表現(xiàn)中，必須有兩個或兩個以上的表現(xiàn)才可確診。具體如下：
1. 長期無排卵：亦稱持續(xù)無排卵，表現(xiàn)為閉經(jīng)或功能失調(diào)性子宮出血。正常月經(jīng)周期的第20-24天，血清孕酮﹥18nmol/L(5.6ng/ml)時，看作有排卵的指征。長期無排卵為垂體－下丘腦－卵巢（H-P-O）軸功能失調(diào)所致的卵泡發(fā)育障礙，卵巢內(nèi)可見不同生長發(fā)育階段的卵泡。
2. 高雄激素：排除相關(guān)疾病，臨床癥狀和/或生化檢查提示雄激素過高。臨床癥狀：多毛最常見，也可僅表現(xiàn)為痤瘡，甚至脫發(fā)癥等。生化檢查：目前實驗室檢測方法不能準確區(qū)別不同類型雄激素。
3.多囊性卵巢：超聲顯示多囊性卵巢指“每側(cè)卵巢至少有12個直徑為2-9mm的小卵泡，和/或卵巢體積增大(＞10ml)”。定義不涉及人主觀判斷，不適用于服用避孕藥婦女，一側(cè)卵巢符合即足以診斷PCO。肥胖婦女適用陰道超聲。月經(jīng)周期或孕酮撤退出血的第3-5天進行檢查較合適 。超聲有助于預(yù)測克羅米芬治療結(jié)果、卵巢過度刺激綜合征發(fā)生和體內(nèi)卵母細胞成熟時機。
4. 胰島素抵抗(IR)：胰島素抵抗(IR)指胰島素介導(dǎo)的糖利用減少。約有50％PCOS婦女表現(xiàn)IR。胰島素抵抗試驗對PCOS診斷并非必需，不影響治療方案選擇。應(yīng)對肥胖患者做代謝綜合征篩選，包括口服糖耐量試驗篩選葡萄糖不耐受者。對不肥胖患者需做進一步研究以確定是否使用上述試驗，但在IR額外危險因素(如糖尿病家族史)存在時需加以考慮 。
5. 黃體生成素( LH)：血清LH水平測定并非臨床診斷PCOS所必需。但對于瘦型患者或作研究時，LH作為二線參數(shù)有一定價值。
二、PCOS不孕治療
PCOS是無排卵性不孕的最常見原因之一。現(xiàn)有多種治療方法，概述如下：
1.減輕體重：肥胖加重PCOS患者胰島素抵抗，減重可降低體內(nèi)胰島素及雄激素濃度，增加性激素結(jié)合蛋白 (SHBG)濃度，幫助恢復(fù)排卵，使異常激素水平趨于正常。肥胖患者減重6個月， 在體重減輕5％-10％后，55％-100％的患者恢復(fù)排卵。因此，減重成為治療肥胖患者的首選方法。
2.克羅米芬：近80％PCOS患者服用克羅米芬后排卵，但妊娠率僅35-40％。血清LH濃度高是導(dǎo)致克羅米芬治療低反應(yīng)的原因之一。其次，克羅米芬的抗雌激素作用，影響子宮內(nèi)膜增生和宮頸黏液性狀，造成排卵與妊娠間矛盾；且子宮內(nèi)膜生長抑制與藥物劑量無關(guān)呈異質(zhì)性，內(nèi)膜厚度<8mm時妊娠可能很小。輔助用藥可改善治療結(jié)局： 5000-10000IU人絨毛膜促性腺激素 (HCG)可避免因LH峰缺乏或延遲而導(dǎo)致的不排卵。
3.芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI)：芳香化酶是雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素過程中關(guān)鍵酶。芳香化酶抑制劑(AI)通過抑制該酶活性來阻斷雌激素合成。非甾體類第三代AI有以下特點使其在促排卵治療中優(yōu)于常規(guī)促排卵藥物(如克羅米芬)：(1)半衰期短(45h)，可被機體迅速清除，無殘留抗雌激素作用；(2)特異性高，對子宮內(nèi)膜無不利影響，盡管排卵時雌激素水平比克羅米芬低2-3倍，但不消耗雌激素受體，保證子宮內(nèi)膜對卵泡晚期高水平雌激素有良好反應(yīng)，排卵時能達到受精卵種植所需厚度；(3)對宮頸黏液狀態(tài)無不利影響，有利于精子穿過。國外的研究發(fā)現(xiàn)，克羅米芬治療失敗(10個周期無排卵，或LH高峰時內(nèi)膜厚度≤5mm)的12例PCOS患者，月經(jīng)第3-7天服用來曲唑2.5mg/d，平均用藥12個周期，同另外用克羅米芬治療的18個周期相比：排卵率分別為75％、44％，妊娠率為25％、0?？梢妬砬蚰茏鳛閺浹a克羅米芬不足的一線促排卵藥物。
4.促性腺激素治療：通常以累積妊娠率評估逐步遞增促性腺激素治療PCOS的效果。多囊性卵巢(PCO) FSH閾值與正常卵巢相同，但對低劑量FSH刺激敏感的卵泡數(shù)目是正常卵巢中的兩倍。一旦FSH劑量超越PCO閾值，即造成多卵泡發(fā)育，導(dǎo)致發(fā)生多胎妊娠和卵巢過渡刺激風(fēng)險增加。為獲單個優(yōu)勢卵泡，根據(jù)“閾值理論”設(shè)計的長期低劑量逐步增加FSH方案嚴格遵循維持卵泡發(fā)育所需FSH劑量、但不超越這一劑量的原則。最經(jīng)典方案是FSH 75IU啟動周期，14天后根據(jù)需要至少每隔7天增加37.5IU，直至卵泡開始發(fā)育。
5.二甲雙胍：高胰島素血癥和IR可加劇PCOS內(nèi)分泌和代謝紊亂，加重高雄激素血癥和無排卵等一系列臨床表現(xiàn)，因此降低胰島素濃度具有重要意義。二甲雙胍可有效降低患者高血糖，但不導(dǎo)致血糖正常者低血糖的發(fā)生。已有大量研究證實二甲雙胍的有效性，即可降低LH、血胰島素及血清雄激素濃度，提高胰島素敏感性和血SHBG濃度。PCOS患者孕3月內(nèi)流產(chǎn)率高達30％-50％，高胰島素血癥是孕早期流產(chǎn)的重要原因之一。
6.體外受精-胚胎移植(IVF-ET)：如上述方法無效，IVF-ET仍可取得理想結(jié)果。所獲卵母細胞中僅小部分受精，但妊娠率仍與獲卵數(shù)相匹配。Jiann-Loung的研究中，60個周期共獲卵1089個， 行IVF 541個， ICSI(intracytoplasmic sperm injection) 548個，受精率為44.8±25.1 ： 72.3±15.5%，認為PCOS患者ICSI受精率更高。PCOS卵母細胞體外成熟(IVM)技術(shù) 為需接受IVF的患者提供更多機會。法國的調(diào)查顯示：33位患者接受45個IVM周期， 11位婦女血清β-hCG陽性(穿刺周期妊娠率26.2％， 移植周期妊娠率27.5％)，其中9位臨床妊娠(穿刺周期妊娠率20.0％， 移植周期妊娠率22.5％)。已出生嬰兒中未發(fā)現(xiàn)出生缺陷。但IVM在PCOS治療中的地位需通過更多的隨機對照試驗加以明確。
結(jié)論
PCOS患者體重處于理想狀態(tài)之后，來曲唑可考慮是首選藥物，如促排卵失敗或未妊娠，可采取下列方法：低劑量HMG治療，二甲雙胍與來曲唑或HMG聯(lián)合應(yīng)用，最后是IVF-ET。無論何種方法，目前很少有PCOS患者僅僅因無排卵而不孕。要解決PCOS患者流產(chǎn)率高， IVF時不成熟卵多等問題尚需進行更多研究與探索。
