來源：國際呼吸雜志2020年第08期
作者：王宛瑩 周雨燕 王曉月 卜小寧
首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科 100020
通信作者：卜小寧 Email：13641000837@163.com
摘要
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種呼吸系統(tǒng)常見的慢性疾病，炎癥反應在其發(fā)生、發(fā)展過程中是導致一系列病理生理改變的重要機制。根據(jù)病程可分為穩(wěn)定期和急性加重期，目前的研究表明對于易出現(xiàn)急性加重的患者，一年內(nèi)長期使用阿奇霉素或紅霉素可減少急性加重風險(A級證據(jù))，至于長期使用抗生素的安全性和有效性仍待更多的研究?，F(xiàn)針對穩(wěn)定期COPD的抗生素治療作一綜述，探討不同給藥方式及抗生素種類對COPD患者的益處、不良反應以及耐藥性的影響，旨在為臨床工作提供參考。
最新的流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國40歲以上COPD的發(fā)病率為13.7%[1]，預計COPD患病人數(shù)接近1億，是一種嚴重威脅我國人民身體健康的常見疾病。COPD的病理生理特點是持續(xù)的氣道炎癥，由于受損氣道上皮的慢性細菌定植，導致了細菌和宿主介導的促炎因子持續(xù)釋放，進一步加重氣道上皮的損傷[2,3]。與健康人相比，穩(wěn)定期COPD患者的呼吸道細菌負荷增大，且隨著疾病嚴重程度的加重，細菌載量也隨之增加[4]。預防性使用抗生素可以減少氣道細菌定植，延緩疾病進展，打破上述惡性循環(huán)[5]。近年來，探索抗生素在穩(wěn)定期COPD患者中治療價值的研究不斷涌現(xiàn)，現(xiàn)將該方面的研究進展綜述如下。
1 穩(wěn)定期COPD患者抗生素治療方案
01 1.1 給藥方式及藥物種類
目前穩(wěn)定期COPD患者預防性使用抗生素的方式主要包括：連續(xù)使用抗生素(每日服用)[5,6,7,8,9,10,11,12,13]，間歇使用抗生素(每周3次，隔日使用)[14,15]，脈沖使用抗生素(每月服用3 d或每8周服用5 d)[16,17]。所使用的抗生素種類主要包括阿奇霉素、紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、多西環(huán)素、莫西沙星等。
01 1.2 研究方案
已發(fā)表的關(guān)于穩(wěn)定期COPD患者使用抗生素的研究中，我們篩選了14項研究包括3 932例經(jīng)肺功能確診的COPD穩(wěn)定期患者，年齡范圍為65～72歲，均為肺功能慢性阻塞性肺疾病全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)分級Ⅱ級以上。研究隨機將患者分為抗生素治療組及安慰劑組，研究時間從3個月到36個月?；颊呤褂每股鼗虬参縿┲委熤辽?個月后進行隨訪，主要觀察指標包括發(fā)生急性加重的情況，年惡化率、肺功能改變、全因死亡率和因呼吸疾病死亡率，以及抗生素耐藥情況及不良反應等.
2 穩(wěn)定期COPD患者抗生素治療效果評價
02 2.1 對急性加重的影響
2.1.1 急性加重率
4項連續(xù)使用抗生素[5,6,7,8]、2項間歇使用抗生素[14,15]和1項脈沖使用抗生素[17]研究，均得出預防性使用抗生素可顯著減少發(fā)生一次或多次COPD急性加重(OR＝0.57，95%CI：0.42～0.78；患者＝2 716；I2＝42%，中等質(zhì)量證據(jù))。安慰劑對照組發(fā)生COPD急性加重人數(shù)比例為61%，而抗生素治療組為47%(95%CI：39～55)。對這一結(jié)果的亞組分析表明，連續(xù)和間歇使用抗生素比脈沖使用抗生素方案更能降低急性加重率(P＝0.02，I2＝73.3%)。
2.1.2 至第一次發(fā)生急性加重時間
結(jié)果表明連續(xù)使用抗生素方案可延長至第一次急性加重發(fā)作的中位時間。在Martinez等[5]的研究中，抗生素的使用將第一次發(fā)生急性加重發(fā)作的中位時間由174 d(安慰劑組)推遲至266 d(抗生素組)(P<0.001)；在He等[7]的研究中，由86 d(安慰劑組)推遲至155 d(抗生素組)(P＝0.032)；在Seemungal等[8]的研究中，由89 d(安慰劑組)推遲至271 d(抗生素組)(P＝0.02)。并且在Martinez等[5]的研究中將受試者分為22個亞組，結(jié)果顯示預防性使用抗生素在戒煙人群(P＝0.012)、未接受激素吸入治療人群(P＝0.032)及年齡65歲以上的人群中(P＝0.012)，使用抗生素對延長至第一次發(fā)生急性加重中位時間的作用更加顯著。
間歇使用抗生素治療方案是否可延長至第一次發(fā)生急性加重的中位時間目前報道不一。在Uzun等[15]的研究中抗生素治療組第一次急性加重發(fā)作的中位時間為59 d，而使用安慰劑組為130 d(P＝0.001)，而在Berkhof等[14]的研究中，并沒有得到顯著統(tǒng)計學差異。脈沖使用抗生素方案[17]對第一次發(fā)生急性加重時間的推遲在治療組和安慰劑組中沒有明顯差異。
2.1.3 急性加重持續(xù)時間
Seemungal等[8]的研究顯示，連續(xù)抗生素的使用可顯著減少急性加重持續(xù)時間，治療組為9 d(四分位數(shù)間距IQR 6～13 d)，而安慰劑組為13 d(IQR 6～24 d)。Jersild Jespersen等[16]對575例患者進行了研究，在36個月期間每月脈沖使用阿奇霉素3 d，阿奇霉素組急性加重時間的中位數(shù)(在家或住院)為93 d，而安慰劑組為111 d(P＝0.04)。其中，顯著減少需要在家治療的急性加重天數(shù)，治療組和安慰劑組分別為31 d和42.5 d(P＝0.01)。
02 2.2 對年惡化率的影響
研究表明，連續(xù)使用抗生素[5,6,7,8]和間歇使用抗生素方案[15]，與安慰劑組相比，均可降低患者年惡化率(OR＝0.67，95%CI：0.54～0.83；患者＝1 384；中等質(zhì)量證據(jù))。其中Martinez等[5]和Sethi等[17]研究，將患者根據(jù)GOLD 2011嚴重程度分組，結(jié)果顯示預防性使用抗生素對年惡化率的影響在GOLD B、C、D 3組之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。
02 2.3 對生活質(zhì)量的影響
多元分析顯示預防性使用抗生素對于生活質(zhì)量[以圣喬治呼吸問卷(St.George′s Respiratory Questionnaire，SGRQ)總分評價]的改善差異有統(tǒng)計學意義[5,6,7,14,15,17,18]，但這差異小于四個單位的改進，而一般認為大于四個單位的改進才具有臨床意義(MD＝－1.94，95%CI：－3.13～－0.75；患者＝2 237；高質(zhì)量證據(jù))。連續(xù)使用抗生素(MD＝－1.96，95%CI：－3.45～－0.47；患者＝991)[5,6,7,18]與間歇使用抗生素(MD＝－4.59，95%CI：－8.83～－0.36；患者＝184)[14,15,18]兩種方案，均可以改善患者生活質(zhì)量評分，其中間歇使用抗生素方案對生活質(zhì)量的改善更加顯著。然而，脈沖使用抗生素對SGRQ總分沒有統(tǒng)計學和臨床意義上的改善(MD＝－1.22，95%CI：－3.00～0.55；患者＝1 062)[17,18]。
02 2.4 對肺功能的影響
研究顯示，與安慰劑組相比，預防使用抗生素(連續(xù)性、間歇性或脈沖性)對第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)(MD＝20 ml，95%CI：－26～67；患者＝658；中等質(zhì)量證據(jù))及FEV1%pred(MD＝0.33，95%CI：－1.56～2.22；患者＝1 737)的影響差異均無統(tǒng)計學意義[6,8,11,12,14,15,16,17,18]，這一影響在各亞組間差異無統(tǒng)計學意義。
02 2.5 對全因死亡和因呼吸疾病死亡的影響
研究結(jié)果顯示抗生素治療組與安慰劑組在全因死亡率方面差異無統(tǒng)計學意義(OR＝0.87，95%CI：0.66～1.15；患者＝3 309；I2＝0%；中等質(zhì)量證據(jù))[5,12,14,15,16,17]。其中Martinez等[5]及Sethi等[17]的研究提供了因呼吸疾病死亡的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)均顯示與安慰劑組相比，預防性使用抗生素對因呼吸疾病死亡率的減少沒有顯著性影響(OR＝1.17，95%CI：0.6)。
3 COPD穩(wěn)定期患者抗生素治療不良反應及耐藥性
03 3.1 抗生素的不良反應
目前研究表明，預防性使用抗生素與安慰劑組之間的不良事件發(fā)生總數(shù)差異無統(tǒng)計學意義[5,6,7,8,14,17,18]，最常見的不良反應為胃腸道反應。其中，莫西沙星脈沖治療研究[17]顯示，治療組發(fā)生胃腸道不良反應包括腹瀉、惡心和嘔吐癥狀，顯著多于安慰劑組(P<0.001)。使用阿奇霉素治療的研究[5]顯示，與安慰劑組相比出現(xiàn)明顯的聽力損害，但多數(shù)情況下是可逆或部分可逆的；另外一些不良事件包括QT間期延長、耳鳴等，部分患者因上述不良反應而終止治療。
03 3.2 抗生素耐藥性
Brill等[18]的研究顯示，分別使用多西環(huán)素、阿奇霉素、莫西沙星3種抗生素，經(jīng)過13周的治療后，3種抗菌藥物均能降低細菌載量，但分離菌的耐藥程度也均有不同程度的提高。其他使用紅霉素、克拉霉素的研究[7,13]中，也發(fā)現(xiàn)了不同程度的耐藥性。一項研究[5]發(fā)現(xiàn)，在研究期間出現(xiàn)新發(fā)定植菌的患者，其使用抗生素后發(fā)生細菌耐藥的情況提高。另外，已知假單胞菌定植的COPD患者服用莫西沙星后，往往會導致細菌快速耐藥[17]。
4 展望
雖然有越來越多的證據(jù)支持在穩(wěn)定期COPD患者中預防性使用抗生素，但考慮到使用抗生素帶來的不良反應及耐藥性的增加，更好地識別將從預防性抗生素的使用中獲得最大益處的患者，在未來的研究中是至關(guān)重要的。另外，有必要進一步進行間歇或脈沖使用抗生素方案與連續(xù)使用抗生素方案之間的對比研究，因為減少抗生素的使用將提高患者依從性、減少不良反應的發(fā)生、降低患者及醫(yī)療系統(tǒng)的成本。
利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突
參考文獻 略
