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作者單位：330008 江西省胸科醫(yī)院（雷建平）；解放軍第三О九醫(yī)院全軍結(jié)核病研究所（吳雪瓊）；復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科（張文宏）
【摘要】 抗結(jié)核治療中藥物性肝損傷較為常見，其發(fā)生原因復(fù)雜多樣，應(yīng)熟悉相關(guān)危險(xiǎn)因素，完善實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)手段，探討合理的調(diào)整抗結(jié)核治療、護(hù)肝治療及停藥措施，努力實(shí)現(xiàn)治療和管理措施與時(shí)俱進(jìn)。
【關(guān)鍵詞】 肝損傷； 藥物性； 診斷標(biāo)準(zhǔn)； 預(yù)防； 危險(xiǎn)因素
Risk factors related to anti-tuberculosis drug-induced liver injury and countermeasures of clinical treatment LEI Jian-ping*, WU Xue-qiong, ZHANG Wen-hong. *Chest Hospital of Jiangxi Province，Nanchang 330008，China.
【Abstract】 The Anti-tuberculosis drug-induced liver injury is common. It has complex and diverse reason. Its risk factors should be known, the laboratory examination methods should be improved. Explore the reasonable adjustment of anti-tuberculosis treatment, therapy for the liver protects and the measure of stop anti-tuberculosis medicine. Make the measure of tuberculosis treatment and management to keep pace with the times.
【Key words】 Liver injury； Drug-induced； Diagnostic standard； Prevention； Risk factor
藥物性肝損傷是由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝功能檢測(cè)異常，屬于藥物引起的肝臟毒性，不包括非藥物成分引起的肝臟損傷[1-2]，是抗結(jié)核治療中的常見問題。臨床表現(xiàn)多變，以乏力、納差、尿黃、惡心及右上腹不適為主，部分可出現(xiàn)黃疸[3]。在美國(guó)，藥物性肝損傷患者占住院患者的0.1%～3.0%，為引起急性肝衰竭并導(dǎo)致死亡的第一位因素[4]，同時(shí)也是常見的上市后藥品退出市場(chǎng)應(yīng)用的原因之一[5]。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道接受抗結(jié)核治療者發(fā)生可逆性中度轉(zhuǎn)氨酶升高者占15％～30％[6-8]。有學(xué)者對(duì)1996—2005年近10年文獻(xiàn)報(bào)道的抗結(jié)核藥物所致不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，平均達(dá)12.62％。其中肝損傷發(fā)生率為11.90％[9]。
抗結(jié)核治療中藥物性肝損傷的診治，目前尚缺乏臨床診治指南和專家共識(shí)。這既是臨床工作者的迫切需要，也是業(yè)界亟需共同努力解決的問題。
抗結(jié)核藥物肝損傷的類型
抗結(jié)核藥物所致肝損傷的機(jī)制大致分為中毒性和免疫性兩方面[6-11]。
1.中毒性肝損傷機(jī)制：（1）干擾肝細(xì)胞內(nèi)代謝過程，導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高、肝內(nèi)膽汁淤積、肝細(xì)胞脂肪變性和壞死；（2）通過損傷肝細(xì)胞基本結(jié)構(gòu)，破壞肝細(xì)胞，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。中毒性肝損傷的發(fā)生與藥物種類和用藥劑量密切相關(guān)。
2.免疫性肝損傷機(jī)制：（1）Ⅲ型超敏反應(yīng)在肝內(nèi)形成抗原抗體復(fù)合物，在補(bǔ)體的參與下引發(fā)破壞肝細(xì)胞和肝內(nèi)毛細(xì)膽管細(xì)胞的超敏反應(yīng)；（2）Ⅳ型超敏反應(yīng)可形成針對(duì)攜帶靶抗原的肝細(xì)胞的溶細(xì)胞效應(yīng)；（3）慢性乙型
肝炎（簡(jiǎn)稱“乙肝”）患者接受抗結(jié)核治療時(shí)，抗結(jié)核藥物的肝損傷作用有可能降低肝組織對(duì)乙肝病毒復(fù)制的免疫控制，激發(fā)乙肝暴發(fā)；（4）免疫力低下或自身免疫缺陷者的肝損傷（如淤膽性
肝炎）。臨床上還可遇到多型超敏反應(yīng)重疊的情況。此種肝損傷的發(fā)生與用藥劑量無密切關(guān)系。
抗結(jié)核治療肝損傷相關(guān)危險(xiǎn)因素
一、抗結(jié)核治療中引起肝損傷的的藥物相關(guān)危險(xiǎn)因素
與藥物本身的體內(nèi)代謝特點(diǎn)相關(guān)，主要在肝內(nèi)代謝的藥物更容易引發(fā)肝損傷；脂溶性影響藥物的親和細(xì)胞類型；血漿蛋白結(jié)合程度影響游離藥物濃度；多種抗結(jié)核藥物的聯(lián)合使用或藥物使用劑量過大。
（一）藥物種類
不同藥物的肝毒性不一樣，與其在肝內(nèi)的聚集濃度、在肝內(nèi)代謝的方式和程度等多種因素相關(guān)。
1.利福霉素類：利福霉素類藥物中以利福平（RFP）對(duì)肝臟的毒副反應(yīng)最大。RFP主要經(jīng)膽汁排泄，其膽汁中的濃度可為血漿的2000倍，主要干擾膽紅素和葡萄糖醛酸結(jié)合及排泄，導(dǎo)致血非結(jié)合型膽紅素（又稱間接膽紅素或游離膽紅素）增高、黃疸和排泄色素功能受損，使用 RFP發(fā)生黃疸的比例是其他抗結(jié)核藥物引起黃疸合計(jì)比例的10倍以上[8,11]。
2.異煙肼(INH)：在肝內(nèi)通過Ｎ-乙酰轉(zhuǎn)移酶作用與乙?；Y(jié)合成乙酰化異煙肼，隨后在肝內(nèi)被水解為毒性較強(qiáng)的乙酰肼，后者通過肝細(xì)胞內(nèi)微粒體酶轉(zhuǎn)變成反應(yīng)介質(zhì)，再與細(xì)胞蛋白結(jié)合導(dǎo)致肝細(xì)胞變性和壞死。代謝過程中生成低分子自由基，也可誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，引起藥物性
肝炎[8,12-13]。在RFP問世之前，INH的成人用量是每天10～20 mg/kg，不良反應(yīng)的發(fā)生率高；現(xiàn)在成人用量為每天5～10 mg/kg，不良反應(yīng)的發(fā)生率極低，幾乎不會(huì)引起肝損傷。目前的INH使用說明書上建議最高用量不超過0.3 g/d是不恰當(dāng)?shù)?，這將是造成低劑量用藥過程中誘導(dǎo)耐藥產(chǎn)生的重要原因。
3.吡嗪酰胺：通過影響蛋白質(zhì)合成等環(huán)節(jié)使肝細(xì)胞胞質(zhì)膜或亞微細(xì)胞器受損，導(dǎo)致細(xì)胞膜的完整性喪失，進(jìn)而肝細(xì)胞發(fā)生變性和壞死[12]。
4.乙胺丁醇：約10%～20%在肝臟代謝，常見視神經(jīng)損傷，如球后視神經(jīng)炎、視神經(jīng)中心纖維損傷。與乙硫異煙胺合用可增加黃疸性
肝炎等并發(fā)癥[11]。
5.喹諾酮類：主要通過腎臟代謝。環(huán)丙沙星肝功能異常發(fā)生率為1.5%，多為一過性生化指標(biāo)升高，如天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GGT）、總膽紅素升高等，諾氟沙星肝損傷發(fā)生率為2％～4%，左氧氟沙星長(zhǎng)期應(yīng)用的患者肝損傷的發(fā)生率有增加，尚未有具體的數(shù)據(jù)報(bào)告[13]。拜耳公司說明書中指出，莫西沙星禁用于肝功能受損(Child Pugh C級(jí))和轉(zhuǎn)氨酶比正常值上限高5倍以上的患者(拜耳公司警告莫西沙星導(dǎo)致嚴(yán)重肝損害和皮膚反應(yīng)[EB/OL]. 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥物警戒快訊，2008，（5）：2.(2008-06-18)[2013-09-10]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0389/32615.html.）。加拿大衛(wèi)生部對(duì)莫西沙星的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，表明莫西沙星可能導(dǎo)致罕見但可致命的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，包括肝衰竭。2010年3月22日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布有關(guān)修改處方類抗菌藥莫西沙星藥品說明書的通知，增加了該藥品會(huì)導(dǎo)致罕見的嚴(yán)重肝損傷風(fēng)險(xiǎn)這一重要安全信息（加拿大修訂說明書警示莫西沙星嚴(yán)重肝損傷風(fēng)險(xiǎn)[EB/OL].國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥物警戒快訊,2010,(7):2.（2010-06-07）[2013-09-10]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0389/51137_1.html.）。
6.氨基糖苷類：在人體內(nèi)不代謝滅活，約90%的藥物以原形經(jīng)腎小管濾過排出，極少引起肝臟不良反應(yīng)[14]。
7.對(duì)氨基水楊酸(PAS)：在肝中代謝，50%以上經(jīng)乙酰化成為無活性代謝物。給藥后85%在7～10 h內(nèi)經(jīng)腎小球?yàn)V過和腎小管分泌迅速排出；14%～33%以原形經(jīng)腎排出，50%為代謝物。PAS有效地延緩和阻滯INH在體內(nèi)的乙酰化過程，可能影響RFP的吸收。可干擾肝內(nèi)凝血酶原的合成，造成出血傾向，停藥后可恢復(fù)。使用PAS約有0.3％～5%可發(fā)生超敏反應(yīng)，其中40%有轉(zhuǎn)氨酶升高[11]。
8.對(duì)氨基水楊酸異煙肼[15]：INH與PAS的化學(xué)合成物。本品的抗結(jié)核療效顯著優(yōu)于INH，抗結(jié)核效力約為INH的5倍，10mg/kg/d的治療效果顯著優(yōu)于INH(20mg /kg/d)+PAS(200mg/kg/d)的物理混合?？稍鰪?qiáng)甲氨蝶呤、乙硫異煙胺的不良反應(yīng)。其對(duì)肝臟的不良反應(yīng)作用遠(yuǎn)低于常規(guī)用量的的INH或PAS。
9.丙硫異煙胺：主要在肝內(nèi)代謝。經(jīng)腎排泄，1%為原形，5%為有活性代謝物，其余均為無活性代謝產(chǎn)物。與INH及其他抗結(jié)核藥合用時(shí)可延緩耐藥菌株的產(chǎn)生，但同時(shí)也可能加重其不良反應(yīng)。
（二）藥物劑量
與血藥濃度直接相關(guān)，更與藥物的游離濃度有關(guān)、與藥物在肝內(nèi)的濃度相關(guān)。
藥物的聯(lián)合使用
（1）WHO推薦的標(biāo)準(zhǔn)短程化療方案中聯(lián)用RFP、INH、吡嗪酰胺等，在肝損傷等不良反應(yīng)方面有協(xié)同效應(yīng)[11-12,16]。（2）與其他對(duì)肝臟有毒副作用的藥物（如大環(huán)內(nèi)脂類抗菌藥物）合用，將增加肝臟不良反應(yīng)的發(fā)生率[6-11]。INH類與乙酰氨基酚（撲熱息痛）合用可誘導(dǎo)CYP2E1酶活性增強(qiáng)，生成有毒代謝產(chǎn)物N-乙酰-P-氨基苯唑-醌亞胺；RFP與乙酰氨基酚合用，可誘導(dǎo)產(chǎn)生CYP3A4，CYP3A4在肝臟微粒體內(nèi)使乙酰氨基酚轉(zhuǎn)化為對(duì)肝臟毒性很強(qiáng)的N-乙酰-P-氨基苯唑酮。合并使用其他主要在肝內(nèi)代謝或影響肝臟代謝的藥物，如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、安定、巴比妥等，對(duì)女性影響更明顯。
（三）藥物過敏性肝損傷相關(guān)危險(xiǎn)因素
1．不同藥物的變應(yīng)原性不同
（1）尚未見抗結(jié)核藥物本身作為變應(yīng)原直接引發(fā)過敏性肝損傷的報(bào)告。（2）間斷使用利福平的患者RFP結(jié)合在血漿大分子上形成復(fù)合抗原，促使抗RFP抗體產(chǎn)生。這種抗原抗體復(fù)合物形后，當(dāng)RFP一次較大劑量使血中藥物濃度驟然升高，而RFP抗體相對(duì)較少時(shí)，引起一系列免疫損傷（只有抗原略多于抗體的情況下才產(chǎn)生中等可溶性免疫復(fù)合物），累及肝臟功能或直接損傷肝細(xì)胞。
2．過敏反應(yīng)的泛化反應(yīng)。在抗結(jié)核治療中，有的過敏反應(yīng)的始動(dòng)因子不是抗結(jié)核藥物，而是因進(jìn)食某種過敏性食物或其他曾引發(fā)過敏的藥物。由過敏食物或其他藥物引發(fā)過敏反應(yīng)，由于泛化反應(yīng)引發(fā)同時(shí)在使用的抗結(jié)核藥物的過敏反應(yīng)。
3．與患者過敏體質(zhì)相關(guān)，主要與抗結(jié)核藥物過敏有關(guān)。
4．與免疫增強(qiáng)劑的使用不合理有關(guān)。
5．過敏性肝損傷主要發(fā)生于Ⅲ、Ⅳ型超敏反應(yīng)，如RFP可引起多種類型的超敏反應(yīng), 在大劑量間歇用藥的患者中,大多數(shù)在血清中可檢測(cè)到抗RFP抗體，其形成的抗原抗體復(fù)合物可引發(fā)Ⅲ型超敏反應(yīng)造成肝細(xì)胞損傷；Ⅳ型超敏反應(yīng)也可導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷。過敏性肝損傷也可并發(fā)于Ⅰ、Ⅱ型超敏反應(yīng)。最常引起嚴(yán)重?fù)p傷甚至危及生命的是Ⅱ或Ⅲ型超敏反應(yīng)，尤其以Ⅱ型超敏反應(yīng)（溶血細(xì)胞包括紅細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞）對(duì)生命威脅最大。重癥Ⅲ型和Ⅳ型超敏反應(yīng)可引發(fā)急性肝壞死、急性肝衰竭。
6．肝內(nèi)膽汁淤積的免疫學(xué)研究提示,藥物性肝內(nèi)膽汁淤滯與包括微絲系統(tǒng)在內(nèi)的肝細(xì)胞骨架受損有關(guān)，細(xì)胞骨架的受損造成膽汁排泄系統(tǒng)結(jié)構(gòu)發(fā)生障礙，膽汁不能順利排泄，出現(xiàn)膽汁淤積。
二、患者因素
1． 先天性肝藥酶因素。許多基礎(chǔ)研究提示，N-乙?；D(zhuǎn)移酶、細(xì)胞色素氧化酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、肝細(xì)胞內(nèi)微粒體酶等缺陷影響藥物代謝[17-22]。
2． 過敏體質(zhì)、自身免疫病或潛在自身免疫缺陷者，更容易發(fā)生過敏性或免疫缺陷性肝損傷。
3． 器官老化導(dǎo)致肝臟和（或）腎上腺皮質(zhì)代償能力下降[22]。
4． 不良生活習(xí)慣如嗜酒引起酒精中毒性慢性肝病，導(dǎo)致肝臟代償能力下降或已存在潛伏性肝損傷。
5． 基礎(chǔ)疾病。
1）常見肝臟基礎(chǔ)疾?。郝愿尾〉脑蚝芏?，有病毒性
肝炎、酒精中毒、膽汁淤滯、循環(huán)障礙（慢性心衰，縮窄性心包炎、其他影響血液循環(huán)的慢性心臟疾?。⒚庖呶蓙y、代謝紊亂、工業(yè)毒物或藥物、營(yíng)養(yǎng)障礙、血吸蟲病性肝纖維化、原因不明的隱源性肝硬化等。（1）慢性
肝炎：主要為乙肝和丙型
肝炎（簡(jiǎn)稱“丙肝”）。1984—1987年,在黑龍江、河北、河南、湖南、上海五個(gè)?。ㄊ校┱{(diào)查，報(bào)告慢性
肝炎患病率為158.25/10萬，與病毒性
肝炎有關(guān)的肝病死亡(包括肝癌)標(biāo)化率為22.65/10萬。病毒性
肝炎或
肝炎病毒攜帶者，大多已經(jīng)存在不同程度的或隱性的肝損傷，抗結(jié)核藥物的使用對(duì)肝細(xì)胞的毒副作用還可能激發(fā)病毒性
肝炎（大多為乙肝）的暴發(fā)和進(jìn)展。合并病毒性
肝炎或攜帶
肝炎病毒是抗結(jié)核治療中的重要危險(xiǎn)因素[23-30]。（2）酒精中毒性慢性肝?。何覈?guó)常見的肝臟疾病之一，嚴(yán)重危害人民健康。20世紀(jì)80年代至90年代嗜酒者在一般人群中的比例從0.21%升至14.3%；本世紀(jì)初，中國(guó)南方及中西部省份流行病學(xué)調(diào)查顯示，飲酒人群增至30.9%～43.4%。成人群體酒精性肝病患病率為4.3%～6.5%，酒精性肝病占同期肝病住院患者的比例從1991年的4.2%增至1996年的21.3%。歐美國(guó)家因酒精性肝病引起的肝硬化占肝硬化總數(shù)的60%～70%。我國(guó)酒精性肝硬化在肝硬化的病因構(gòu)成比從1999年的10.8%上升到2003年的24.0%。酒精所致的肝臟損傷已經(jīng)在中國(guó)成為一個(gè)不可忽視的問題[31-33]。（3）非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)：成人非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患病率介于12%～24%。是一種與胰島素抵抗( insulin resistance, IR)和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，其病理學(xué)改變與酒精性肝病(ALD)相似，但患者無過量飲酒史，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性
肝炎(NASH)，及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌。NAFLD是歐美等西方發(fā)達(dá)國(guó)家肝功能酶學(xué)異常和慢性肝病最常見的原因，普通成人NAFLD患病率為20%～33%，其中NASH和肝硬化分別占10%～20%和2%～3% 。
肥胖癥患者NAFL患病率為60%～90%、NASH為20%～25%、肝硬化為2%～8%，2型
糖尿病和高脂血癥患者NAFLD患病率分別為28%～55%和27%～92% 。隨著
肥胖癥和代謝綜合征在全球的流行，近20年亞洲國(guó)家NAFLD增長(zhǎng)迅速且呈低齡化發(fā)病趨勢(shì)，中國(guó)的上海、廣州和香港等發(fā)達(dá)地區(qū)成人NAFLD患病率在15%左右[34-36]。（4）代謝紊亂性慢性肝?。后w內(nèi)對(duì)某種物質(zhì)新陳代謝不良所導(dǎo)致的肝病。如甲狀腺功能亢進(jìn)（簡(jiǎn)稱甲亢）、
糖尿病患者等。甲亢患者中甲亢性肝病的發(fā)生率為16.1%～62.5%，隨著年齡的增長(zhǎng)而增長(zhǎng)。
糖尿病并發(fā)肝硬化的發(fā)生率從1%～20%不等。（5）自身免疫性
肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）：是一種由自身免疫介導(dǎo)的肝臟慢性炎癥損傷性疾病。與其他病因引起的慢性
肝炎相比，自身免疫性
肝炎相對(duì)少見。在北歐，自身免疫性
肝炎的年發(fā)病率為“(1～2)/100 000”，年流行率為“(11～17)/100 000”。亞洲地區(qū)尚缺乏本病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，但近年診斷AIH 的患者數(shù)量明顯增多[37-39]。（6）其他慢性肝?。貉h(huán)障礙性肝病、膽汁淤積[40]、工業(yè)毒物或藥物、營(yíng)養(yǎng)不良、血吸蟲肝病、原因不明的隱源性肝硬化等，尚缺乏流行病學(xué)相關(guān)資料。
2）嚴(yán)重結(jié)核病、合并其他嚴(yán)重的全身性疾病：這些均可影響肝臟解毒功能，易出現(xiàn)抗結(jié)核藥物肝損傷[22]。
3）低蛋白血癥及營(yíng)養(yǎng)不良：低蛋白血癥不僅反映肝臟合成蛋白質(zhì)的能力下降，低蛋白血癥和低血紅蛋者均可導(dǎo)致游離藥物濃度升高，增加肝毒性的發(fā)生[6-8,11]。
4）內(nèi)分泌疾病：如腎上腺皮質(zhì)功能下降、女性內(nèi)分泌改變期等，可導(dǎo)致肝組織抗感染、抗超敏反應(yīng)和抗毒性反應(yīng)能力降低。
三、醫(yī)護(hù)及管理因素
（1）由于部分醫(yī)護(hù)人員的知識(shí)局限，對(duì)肝損傷相關(guān)危險(xiǎn)因素、應(yīng)檢查項(xiàng)目、診斷和防范方法缺乏了解或不了解。（2）由于部分醫(yī)護(hù)人員不能正確地把握降低醫(yī)療費(fèi)用和合理檢查的尺度，放棄了必要的檢測(cè)和監(jiān)測(cè)。（3）由于部分醫(yī)護(hù)人員對(duì)規(guī)范化治療的概念存在認(rèn)識(shí)誤區(qū)，不知道必須遵循一般和個(gè)體化相結(jié)合的原則，片面地將一般原則當(dāng)作規(guī)范化原則。（4）未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療肝臟基礎(chǔ)疾病和全身性疾病。（5）免疫調(diào)節(jié)劑的使用不合理[39]。
四、防控策略上的原因
防治策略在與時(shí)俱進(jìn)上還存在差距。（1）防治策略中缺乏控制抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的內(nèi)容。目前國(guó)家結(jié)核病防治策略主要是依據(jù)世界衛(wèi)生組織的發(fā)展中國(guó)家的結(jié)核病防治策略，其目標(biāo)是用有限的資源控制結(jié)核病傳染源（主要治療和管理排菌患者），并治愈盡可能多的患者，但藥物不良反應(yīng)常會(huì)影響防治策略的實(shí)施效果。因此，防治策略中應(yīng)重視抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的控制。（2）對(duì)使用抗結(jié)核藥物之前的檢查項(xiàng)目和治療中的應(yīng)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目缺乏規(guī)范指導(dǎo)。從前述肝損傷危險(xiǎn)因素分析可以看出，許多臨床檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)列入監(jiān)測(cè)管理范疇。目前，我國(guó)結(jié)核病防治指南中未將抗結(jié)核治療前和治療中藥物性肝損傷列入監(jiān)測(cè)內(nèi)容。臨床工作者缺乏指南的指導(dǎo)，肝臟功能監(jiān)測(cè)項(xiàng)目開展主要取決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)，這就給抗結(jié)核治療可能發(fā)生的不良反應(yīng)留下了隱患。（3）對(duì)醫(yī)務(wù)人員培訓(xùn)不足，以致許多醫(yī)務(wù)人員、特別是基層醫(yī)務(wù)人員對(duì)于結(jié)核病治療中肝損傷的危險(xiǎn)因素認(rèn)識(shí)不足、對(duì)肝功能的判斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)識(shí)不夠。（4）組合藥問題。對(duì)當(dāng)前“規(guī)范化”的概念有必要重新認(rèn)識(shí)。其實(shí)對(duì)任何一個(gè)患者的治療都存在一個(gè)“一般原則”和“個(gè)體化原則”相結(jié)合的問題?！耙话阍瓌t”和“個(gè)體化原則”相結(jié)合才是較為完整的規(guī)范化。我國(guó)廣大群眾愚昧無知的文盲時(shí)代已經(jīng)過去、無醫(yī)保的時(shí)代已經(jīng)過去、法盲時(shí)代已經(jīng)過去。組合藥制劑是我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展特殊時(shí)期的特殊產(chǎn)物，不利于采取個(gè)體化治療和防止不良反應(yīng)的發(fā)生。
（五）還沒有針對(duì)抗結(jié)核治療中藥物不良反應(yīng)的補(bǔ)償機(jī)制
在結(jié)核病治療中一旦發(fā)生不良反應(yīng)或死亡患者，常令結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)陷入醫(yī)療糾紛，影響到國(guó)家結(jié)核病防治規(guī)劃的落實(shí)。
對(duì)肝損傷判斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)識(shí)
一、藥物性肝損傷的判斷標(biāo)準(zhǔn) 目前臨床上使用的藥物性肝損傷的判斷標(biāo)準(zhǔn)，仍然是1989年歐洲和美國(guó)專家巴黎國(guó)際共識(shí)會(huì)議對(duì)藥物性肝損傷達(dá)成的巴黎共識(shí)[41]，將肝損傷定義為：血清ALT或結(jié)合膽紅素水平升高至正常上限值（ULN）的2倍以上，或AST、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)和總膽紅素水平同時(shí)升高，且其中1項(xiàng)指標(biāo)高于2×ULN。上述指標(biāo)增高在2×ULN以內(nèi)的，稱之為“肝功能檢查異?！薄８鶕?jù)酶學(xué)指標(biāo)將藥物性肝損傷分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型3種。肝細(xì)胞損傷型ALT≥2×ULN且ALT活動(dòng)度/ALP活動(dòng)度比值等于或超過5（ALT活動(dòng)度=ALT實(shí)際值/ALT 1×ULN；ALP活動(dòng)度=ALP實(shí)際值/ALP 1×ULN）。二、肝損傷的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 關(guān)于肝損傷的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)至今尚不統(tǒng)一。目前，目前國(guó)際上用于診斷藥物性
肝炎的常用診斷標(biāo)準(zhǔn)表，如Maria評(píng)分表，1993年改良的Danan評(píng)分表，日本DDw-J診斷標(biāo)準(zhǔn)等在國(guó)內(nèi)基本上沒有被應(yīng)用[9]。不同學(xué)者分別將ALT檢測(cè)值≥5×ULN、≥8×ULN、≥10×ULN作為重度肝損傷的標(biāo)準(zhǔn)。雖然不同文獻(xiàn)對(duì)抗結(jié)核藥物引起肝損害的定義不盡相同，但Tostmann等[10]指出，比較受認(rèn)同的定義是：在抗結(jié)核藥物治療中，無
肝炎癥狀的患者，ALT升高至正常上限值的5倍以上；或有
肝炎癥狀的患者，ALT升高至正常上限的3倍或者膽紅素升高至正常上限的2倍以上，同時(shí)需要除外病毒性
肝炎，自身免疫性
肝炎和其他原因引起的肝損傷。其嚴(yán)重程度可以是無癥狀的輕度肝轉(zhuǎn)氨酶升高，重癥者可以出現(xiàn)急性肝衰竭。三、肝衰竭的判斷標(biāo)準(zhǔn) 2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組制定的《肝衰竭診療指南》[42]對(duì)肝衰竭的定義為：多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損傷，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。其中，急性起病，2周以內(nèi)出現(xiàn)以Ⅱ度以上肝性腦病為特征的肝衰竭為急性肝衰竭；起病較急，15 d至26周出現(xiàn)肝衰竭的臨床表現(xiàn)為亞急性肝衰竭；在慢性肝病基礎(chǔ)上，出現(xiàn)急性肝功能失代償為慢加急性(亞急性)肝衰竭；在肝硬化基礎(chǔ)上，出現(xiàn)慢性肝功能失代償為慢性肝衰竭。指南中急性肝衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：急性起病，2周內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ度及以上肝性腦病(按Ⅳ度分類法劃分)并有以下表現(xiàn)者。（1）極度乏力，并有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴(yán)重消化道癥狀。（2）短期內(nèi)黃疽進(jìn)行性加深。（3）出血傾向明顯，凝血酶原活動(dòng)度(prothrombin activity，PTA)≤40%[或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR31.5）]，且排除其他原因。（4）肝臟進(jìn)行性縮小。
亞急性肝衰竭和慢加急性(亞急性)肝衰竭:起病較急，2~26周出現(xiàn)一下表現(xiàn)者：（1）極度乏力，并有明顯的消化道癥狀。（2）黃疸迅速加深，血清總膽紅素大于正常值上限10倍或每日上升17.1 μmol/L（1×ULN）。（3）伴或不伴有肝性腦??；（4）出血傾向明顯，凝血酶原活動(dòng)度（PTA）≤40%（或INR31.5）并排除其他原因者。轉(zhuǎn)氨酶水平并非肝衰竭的判斷標(biāo)準(zhǔn)。
應(yīng)對(duì)或控制相關(guān)危險(xiǎn)因素的決策思考
針對(duì)前述抗結(jié)核治療中肝損傷的危險(xiǎn)因素包括藥物因素、患者因素、醫(yī)務(wù)人員因素、防治策略因素的分析，提出以下決策思考建議。
一、在抗結(jié)核治療之前必須排查肝臟基礎(chǔ)疾病，規(guī)范病史采集內(nèi)容。
使用抗結(jié)核藥物前應(yīng)當(dāng)全面詢問患者的肝臟基礎(chǔ)疾病及可能影響肝臟功能的相關(guān)全身性疾病。包括：⑴飲食習(xí)慣；⑵飲酒史；⑶各型
肝炎史特別是乙型
肝炎、丙型
肝炎病史及其潛在感染史；⑷膽管疾病史；⑸營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)病史；⑹內(nèi)分泌及代謝性疾病史；⑺引發(fā)肝臟病變的寄生蟲接觸史及發(fā)病史；⑻中毒史；⑼用藥不良反應(yīng)史；⑽過敏史及過敏性疾病家族史；⑾是否有便秘；⑿當(dāng)前是否在服用治療其他疾病的藥物，等等。
二、抗結(jié)核治療前和治療中應(yīng)規(guī)范檢測(cè)和監(jiān)測(cè)的實(shí)驗(yàn)室及相關(guān)輔助檢查項(xiàng)目
從前述肝損傷危險(xiǎn)因素分析可以看出，許多臨床檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)列入監(jiān)測(cè)管理范疇。我國(guó)結(jié)核病防治指南中應(yīng)將抗結(jié)核治療前和治療中藥物性肝損傷列入監(jiān)測(cè)內(nèi)容。臨床工作者要正確面對(duì)患者不一定合理的降低醫(yī)療費(fèi)用要求的壓力，堅(jiān)持合理檢查。
當(dāng)前要將針對(duì)抗結(jié)核治療中肝損傷隱患的檢測(cè)項(xiàng)目全面普及開展還是不現(xiàn)實(shí)的，但應(yīng)逐步開展和完善。
三、治療前應(yīng)檢測(cè)肝病危險(xiǎn)因素相關(guān)項(xiàng)目
1.常規(guī)項(xiàng)目：⑴血常規(guī)；⑵肝功能（包括轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、白蛋白、球蛋白、堿性磷酸酶、膽堿脂酶、凝血酶原活動(dòng)度等）；⑶病毒性
肝炎（特別是乙型
肝炎、丙型
肝炎等
肝炎）抗原抗體檢查；⑷慢性膽管疾?。òㄒ饶懝芗膊。z查；⑸脂肪肝以及肝硬化等相關(guān)指標(biāo)的檢查。
2.選擇項(xiàng)目：（1）針對(duì)病史采集及常規(guī)檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)的肝病危險(xiǎn)因素進(jìn)行相應(yīng)的檢查。（2）病毒性
肝炎抗原陽性者應(yīng)檢測(cè)相應(yīng)
肝炎病毒的病毒載量（DNA拷貝數(shù)）。（3）有代謝性疾病及內(nèi)分泌疾病者應(yīng)檢查是否存在非酒精性脂肪肝。（4）有過敏反應(yīng)史或過敏性家族史者應(yīng)做過敏體質(zhì)和過敏反應(yīng)類型的相關(guān)檢測(cè)。有條件的單位可酌情開展免疫球蛋IgE、IgM、IgG、IgA、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4檢測(cè)，T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+ 檢測(cè)。以備鑒別超敏反應(yīng)及判斷超敏反應(yīng)類型。（5）逐步創(chuàng)造條件開展肝毒性相關(guān)的藥物代謝酶基因型檢測(cè)進(jìn)行肝毒性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。
四、治療中應(yīng)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目
1．常規(guī)項(xiàng)目：（1）肝腎功能。（2）血常規(guī)。
2.選擇項(xiàng)目：（1）有病毒性
肝炎者應(yīng)將相應(yīng)
肝炎病毒抗原與抗體、病毒載量列入治療中的監(jiān)測(cè)內(nèi)容。（2）酌情開展已存在的全身性疾病的監(jiān)測(cè)。（3）有條件的單位應(yīng)酌情開展抗結(jié)核藥物的血藥濃度檢測(cè)。（4）凝血酶原活動(dòng)度檢測(cè)。（5）出現(xiàn)超敏反應(yīng)者檢測(cè)免疫球蛋IgE、IgM、IgG、IgA、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4，以及T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+ 檢測(cè)等。
五、規(guī)范治療中應(yīng)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目的檢測(cè)時(shí)間間隔。
（1）有肝臟基礎(chǔ)疾病者，治療開始階段宜2周復(fù)查一次肝腎功能、血常規(guī)。經(jīng)1～2個(gè)月監(jiān)測(cè)未見異常者改為每月監(jiān)測(cè)。（2）無肝臟基礎(chǔ)疾病者，每月監(jiān)測(cè)一次肝腎功能、血常規(guī)。（3）治療中發(fā)現(xiàn)肝損傷者，在采取護(hù)肝措施（包括使用合理的護(hù)肝藥和調(diào)整抗結(jié)核藥物）的同時(shí)，要求每2周復(fù)查肝功能、血常規(guī)。其中膽紅素每日上升達(dá)1×ULN者應(yīng)1～3 d 內(nèi)監(jiān)測(cè)一次肝功能。（4）初次處方結(jié)核藥時(shí)要告知患者，治療中如出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀及乏力等全身不適反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)復(fù)查肝腎功能和血常規(guī)，不受以上檢查時(shí)間間隔的約束。（5）伴有病毒性
肝炎者，在抗病毒治療的同時(shí)，每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次病毒抗原；治療初期每月監(jiān)測(cè)一次病毒DNA拷貝數(shù)，待病毒拷貝數(shù)轉(zhuǎn)陰性后每2～3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次。
六、制定針對(duì)已測(cè)知危險(xiǎn)因素的應(yīng)對(duì)措施
1.治療合并的肝臟基礎(chǔ)疾?。喊ú《拘?a target="_blank" >
肝炎，如乙型
肝炎、丙型
肝炎的抗病毒治療。（1）并存乙型
肝炎當(dāng)病毒載量≥2 000 IU/ml（相當(dāng)于DNA≥104拷貝/ml）者同時(shí)給予抗乙型
肝炎病毒治療；治療前已有肝功能異常且乙型
肝炎病毒載量高于可檢測(cè)水平者也同時(shí)給予抗乙型
肝炎病毒治療；乙型
肝炎肝硬化者即使乙型
肝炎病毒DNA檢測(cè)陰性也同時(shí)給予抗乙型
肝炎病毒治療[26-27]。（2）合并丙型
肝炎者，同時(shí)給予利巴韋林抗病毒治療[28-30]。（3）酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝者、肝內(nèi)膽汁淤積癥者、自身免疫性
肝炎患者也應(yīng)同時(shí)給予相應(yīng)的診斷和處理[31-40]。
2.糾正低蛋白血癥和營(yíng)養(yǎng)不良：包括靜脈補(bǔ)充、改善食欲、提高消化功能、改善食物營(yíng)養(yǎng)結(jié)構(gòu)等措施。
3.避免聯(lián)合使用增強(qiáng)肝毒性的其他藥物：如乙酰氨基酚、紅霉素、阿奇霉素等。
4.選擇對(duì)肝臟毒副反應(yīng)較小的抗結(jié)核藥物組成聯(lián)合方案：有肝臟基礎(chǔ)疾病者聯(lián)合方案中將RFP改為利福噴丁。部分不能使用吡嗪酰胺者可用左氧氟沙星替代。
5.酌情使用護(hù)肝藥：水飛薊賓、雙環(huán)醇、甘草酸苷、葡醛內(nèi)酯、復(fù)方聯(lián)苯雙酯、肌苷、還原型谷胱甘肽等均是很好的護(hù)肝藥，其中有高血壓和
糖尿病者不可使用甘草制劑護(hù)肝。膽紅素升高者可選用熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸和甘草酸鎂制劑等藥物治療。
6.加強(qiáng)治療中肝功能的監(jiān)測(cè)：如上所述。
7.患者注意事項(xiàng)：治療期間禁止飲酒，避免過度的疲勞并保證良好的生活習(xí)慣。
8.避免不適當(dāng)?shù)厥褂妹庖哒{(diào)節(jié)劑[39]：合理使用免疫制劑的建議指導(dǎo)意見如下：（1） 在結(jié)核病活動(dòng)性尚未有效控制階段，乙型
肝炎HBsAg陽性、HbsAg和HbeAg均陽性及病毒復(fù)制尚未得到有效控制的
肝炎患者，應(yīng)避免使用促炎性反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)劑如γ-干擾素等。（2）過敏體質(zhì)者盡量避免使用免疫調(diào)節(jié)劑。（3）需要使用免疫調(diào)節(jié)劑者，應(yīng)待炎性反應(yīng)高峰期緩解之后，如抗結(jié)核治療或（和）抗病毒治療4周后再使用。
七、出現(xiàn)肝損傷時(shí)的應(yīng)對(duì)措施
抗結(jié)核治療中出現(xiàn)肝損傷達(dá)到何種程度時(shí)應(yīng)該停用抗結(jié)核藥，尚無統(tǒng)一判斷標(biāo)準(zhǔn)，掌握的難度也很大。有學(xué)者將達(dá)到肝損傷標(biāo)準(zhǔn)（ALT≥2×ULN或（和）總膽紅素≥2×ULN）作為停藥標(biāo)準(zhǔn)；也有建議如果ALT≥2×ULN或者血膽紅素升高，INH和RFP就應(yīng)停用。郭英江等[8]曾報(bào)告轉(zhuǎn)氨酶達(dá) 8×ULN、總膽紅質(zhì)達(dá)4×ULN的患者在嚴(yán)密觀察下給予INH、RFP和吡嗪酰胺，同時(shí)靜脈滴注還原型谷胱甘肽0.6 g/d，治療10 d后一般癥狀明顯好轉(zhuǎn)，總膽紅素恢復(fù)正常。筆者2001年曾報(bào)告總膽紅素≥4×ULN者，給予激素治療和短期停用抗結(jié)核藥，1～2周內(nèi)肝功能基本恢復(fù)，在給予護(hù)肝藥和糖皮質(zhì)激素短程治療法保護(hù)下，再將原方案中RFP改為利福噴丁繼續(xù)抗結(jié)核治療，肝功能未再出現(xiàn)異常。亦有報(bào)告用RFP后黃疸指數(shù)升高，經(jīng)并用激素和更改方案，持續(xù)治療成功者。筆者近10年來，對(duì)ALT＜8×ULN或（和）總膽紅素＜5×ULN時(shí)不輕易停止抗結(jié)核治療，酌情選擇對(duì)肝臟不良反應(yīng)較小的抗結(jié)核藥物聯(lián)合方案在護(hù)肝、利膽等保護(hù)措施下繼續(xù)抗結(jié)核治療均取得較好的效果。
筆者認(rèn)為出現(xiàn)肝損傷時(shí)的應(yīng)采取以下措施：
1.加強(qiáng)肝腎功能和血常規(guī)的監(jiān)測(cè)：治療中出現(xiàn)肝功能異?；驌p傷者2周內(nèi)監(jiān)測(cè)肝功能。膽紅素升高較快者應(yīng)每天監(jiān)測(cè)膽紅素升高的速度，以便防止肝衰竭的發(fā)生、及時(shí)救治肝衰竭。
2.調(diào)整抗結(jié)核藥物聯(lián)合方案：需結(jié)合肝臟基礎(chǔ)疾病檢查和肝功能、免疫學(xué)參數(shù)檢測(cè)結(jié)果作出綜合判斷，分級(jí)處理。（1）治療中轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)到肝損傷者，將聯(lián)合方案中的RFP改換為利福噴丁，同時(shí)給予適當(dāng)?shù)淖o(hù)肝藥物治療，而不停止抗結(jié)核治療。（2）當(dāng)總膽紅素≥2×ULN時(shí)，除將利福平改換為利福噴丁外，常加用保肝退黃利膽藥（如熊去氧膽酸等），然后根據(jù)繼續(xù)監(jiān)測(cè)情況確定是否停用利福噴丁或（和）吡嗪酰胺。
3.以下情況應(yīng)暫?？菇Y(jié)核治療：（1）在肝損傷的處理和觀察過程中，如果ALT和總膽紅素繼續(xù)升高，并達(dá)到ALT≥6×ULN或（和）總膽紅素≥3×ULN時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況考慮是否暫時(shí)停用抗結(jié)核藥物；當(dāng)ALT≥8×ULN或（和）總膽紅素≥5×ULN時(shí)應(yīng)暫時(shí)停用抗結(jié)核藥物，給予護(hù)肝及利膽藥物治療；首診即發(fā)現(xiàn)ALT≥8×ULN和（或）總膽紅素≥5×ULN者亦應(yīng)暫時(shí)停用抗結(jié)核藥物，給予護(hù)肝及利膽藥物治療，待肝功能恢復(fù)正常后再逐漸使用除RFP之外的抗結(jié)核藥物，形成新的聯(lián)合方案。根據(jù)隨后的監(jiān)測(cè)結(jié)果再確定是否需要使用或替換吡嗪酰胺。（2）對(duì)于有超敏反應(yīng)引起肝損傷者（血清IgM或IgG水平較治療前顯著升高且伴有補(bǔ)體水平升高，或CD8+ T細(xì)胞治療后異常升高），立即停用抗結(jié)核藥物及正在使用的各種藥物，給予大劑量糖皮質(zhì)激素抗變態(tài)反應(yīng)治療。待過敏反應(yīng)完全過去之后，再與患者和家屬協(xié)商，考慮是否逐個(gè)選擇未曾使用過的抗結(jié)核藥物恢復(fù)抗結(jié)核治療。（3）出現(xiàn)肝衰竭早期表現(xiàn)者，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行人工肝治療[42-43]。在人工肝治療控制肝衰竭后，可同時(shí)繼續(xù)抗結(jié)核藥物聯(lián)合方案治療。但要特別注意，人工肝血漿置換術(shù)雖然可有效減輕肝衰竭所致血液中毒性物質(zhì)對(duì)全身器官組織的毒性作用，卻難以阻斷已經(jīng)啟動(dòng)的過敏性肝壞死的過程。阻斷過敏性肝壞死過程必須使用大劑量糖皮質(zhì)激素，Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)者可使用大劑量丙種球蛋白中和抗原抗體復(fù)合物或競(jìng)爭(zhēng)性阻斷Ⅲ型超敏反應(yīng)。
4．人工肝和肝移植技術(shù)
人工肝和肝移植技術(shù)已是藥物性肝衰竭的重要救治手段[42-44]。人工肝可為肝衰竭病人延續(xù)生命，為實(shí)現(xiàn)肝移植爭(zhēng)取時(shí)間，肝移植可能令肝衰竭患者獲得新生。
八、加強(qiáng)抗結(jié)核治療肝損傷相關(guān)基礎(chǔ)研究和新技術(shù)的應(yīng)用
提高實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)水平。（1）逐步將肝藥物代謝酶（N-乙?；D(zhuǎn)移酶、細(xì)胞色素氧化酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、肝細(xì)胞內(nèi)微粒體酶等）基因型檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用于臨床。（2）將血藥濃度檢查列入臨床監(jiān)測(cè)內(nèi)容。（3）建立過敏藥物體外試驗(yàn)手段。
九、必須進(jìn)一步共同關(guān)注的事宜
（1）加強(qiáng)結(jié)核病防治工作人員抗結(jié)核治療肝損傷相關(guān)知識(shí)的培訓(xùn)教育。（2）實(shí)現(xiàn)結(jié)核病防控策略的與時(shí)俱進(jìn)。（3）建立針對(duì)藥物不良反應(yīng)的補(bǔ)償機(jī)制。
展 望
提高和普及結(jié)核病治療中肝損傷相關(guān)知識(shí)，完善檢測(cè)手段，規(guī)范監(jiān)測(cè)內(nèi)容、完善合理的治療應(yīng)對(duì)措施，特別是建立和完善抗結(jié)核治療中肝損傷的防治規(guī)范，必然會(huì)減少抗結(jié)核治療中肝損傷的發(fā)生，提高結(jié)核病的治療質(zhì)量，降低醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。既有利于提高人民的健康水平，保護(hù)患者的合法權(quán)益，也可減少“醫(yī)-患”矛盾和降低醫(yī)療賠款的重大負(fù)荷。寄希望于全體同道和全社會(huì)的共同努力，更好地造福人類。
