本文作者：司繼剛 ，孫敏 (淄博市中心醫(yī)院藥學(xué)部)
人體腸道微生物構(gòu)成比大致為厭氧菌約占腸道總菌量的99％，需氧菌不足1%，乳酸桿菌和雙歧桿菌是微生態(tài)體系中的重要組成部分，并與宿主終生伴隨。正常生理狀態(tài)下，人體腸道菌群具有穩(wěn)定的生物層，其中深層雙歧桿菌和乳酸桿菌為腸道益生菌，可形成穩(wěn)定的粘膜屏障，防止中層和表層病原菌的定植，抗菌藥物尤其是廣譜抗菌藥物對雙歧桿菌和乳酸桿菌均有抑制作用，可破壞粘膜屏障，導(dǎo)致外源菌入侵和感染[1]。抗菌藥物相關(guān)性腹瀉(antibiotic-associated diarrhea, AAD)，是指使用抗菌藥物后繼發(fā)的腹瀉，臨床表現(xiàn)為水樣便、血便、粘液膿血便或見斑塊條索狀偽膜，可伴隨發(fā)熱、腹痛及周圍血白細(xì)胞升高等，為較常見的藥物不良反應(yīng)，其發(fā)生率視不同抗菌藥物而異，約為5%～39%[2]。AAD的發(fā)生與抗菌藥物的抗菌譜、抗菌活性、使用時(shí)間以及患者的年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、抑酸劑的使用、醫(yī)療操作（手術(shù)、鼻胃管、灌腸、內(nèi)鏡檢查）等因素有關(guān)[3]。合理應(yīng)用抗菌藥物是避免發(fā)生AAD的關(guān)鍵因素，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡是AAD預(yù)防和治療的基礎(chǔ)。
微生態(tài)制劑（microecologics），是指利用正常微生物或促進(jìn)微生物生長的物質(zhì)制成的微生物制劑。學(xué)者Szajewska等的研究表明[4]，微生態(tài)制劑的使用將AAD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率從28.5%降到11.9%，并且平均每7個(gè)接受抗菌藥物治療的兒童中有1個(gè)兒童避免發(fā)生AAD。在抗菌藥物治療初期和中期給予微生態(tài)制劑，都可以明顯減少AAD的發(fā)生率，顯著減少患者的日均腹瀉次數(shù)和縮短腹瀉持續(xù)時(shí)間。
1 AAD的發(fā)病機(jī)制
幾乎所有的抗菌藥物都可誘發(fā)AAD，以林可霉素類、廣譜青霉素類、第三、四代頭孢菌素類，非典型β-內(nèi)酰胺類等報(bào)道較多[5]。以往發(fā)生率較高的氯霉素、四環(huán)素類相關(guān)性腹瀉現(xiàn)已罕見，這與用藥減少有關(guān)[6]。
抗菌藥物相關(guān)性腹瀉的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚不完全清楚，比較公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制是，抗菌藥物的應(yīng)用破壞了腸內(nèi)菌群的自然生態(tài)平衡，即生理性細(xì)菌明顯減少而需氧菌及兼性厭氧菌等致病菌數(shù)量增加，引起腸道黏膜損傷和炎癥，影響消化吸收功能，從而導(dǎo)致腹瀉。其他方面，①糖和膽汁酸的代謝異常。由于抗菌藥物的使用，腸道的正常生理性菌群明顯減少，使得糖類不能被發(fā)酵成易吸收的短鏈單糖，初級膽汁酸不能生成次級膽汁酸，積滯在腸腔導(dǎo)致滲透性腹瀉[7]；②抗菌藥物的變態(tài)反應(yīng)、毒性作用對粘膜的直接作用，影響吸收功能；③抗菌藥物藥理學(xué)效應(yīng)致腸道動(dòng)力的改變，如紅霉素是胃動(dòng)素受體的興奮劑，可使胃腸蠕動(dòng)加快，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)性腹瀉[8]?？咕幬镏履c道菌群紊亂是AAD發(fā)生的主要機(jī)制，也是AAD發(fā)生和發(fā)展的基礎(chǔ)機(jī)制。重建腸道菌群的生態(tài)平衡，是有效治愈AAD的基礎(chǔ)。
2 微生態(tài)制劑的分類及作用機(jī)制
微生態(tài)制劑，又稱微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，分為益生菌、益生元、合生元。益生菌（probiotics）是指定植于腸道內(nèi)，能對宿主健康產(chǎn)生有益作用的微生物。益生元(prebiotics)是一種膳食補(bǔ)充劑，主要是低聚糖類的物質(zhì)，是由2～10個(gè)單糖分子脫水縮合而成的碳水化合物，與一般可消化低聚糖不同，作為益生元的功能性低聚糖(如雙歧因子)因食后大部分在小腸中不被消化可完整地進(jìn)入大腸，而被大腸中雙歧桿菌、乳酸菌選擇性利用發(fā)酵生成醋酸、乳酸等有機(jī)酸，通過降低pH值，又能促進(jìn)雙歧桿菌等有益菌群的生長，同時(shí)抑制有害菌的生長[9]。合生元是益生菌和益生元的組合制劑。
微生態(tài)制劑在抗菌藥物治療初期和中期均可應(yīng)用，補(bǔ)充正常菌群，提高腸道防御病原菌的能力，維持微生態(tài)的平衡，糾正腹瀉癥狀，給予抗菌藥物治療相關(guān)疾病以積極支持療效。其調(diào)整腸道菌群的機(jī)制[10-11]主要包括：①益生菌可直接補(bǔ)充腸道內(nèi)正常菌群，促進(jìn)腸道有益菌群的增加，從而恢復(fù)腸道菌群平衡；②通過合成生物酶和多種維生素促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，減輕氧自由基對腸黏膜的損傷，加速腸黏膜損傷修復(fù)和再生；③阻止致病菌在腸道定植及對腸黏膜上皮細(xì)胞的破壞，有利于小腸黏膜結(jié)構(gòu)功能的恢復(fù)，在腸道中對病原微生物產(chǎn)生營養(yǎng)競爭、 黏附競爭及生物化學(xué)抑制，恢復(fù)正常胃腸功能及減輕胃腸道癥狀；④恢復(fù)和增強(qiáng)腸道局部吞噬細(xì)胞功能，增強(qiáng)免疫應(yīng)答，且有激活淋巴細(xì)胞增加抗體、產(chǎn)生促進(jìn)淋巴因子分泌以增強(qiáng)免疫和抗感染能力。
3 常用的微生態(tài)制劑的應(yīng)用
益生菌是目前臨床使用最為廣泛的微生態(tài)制劑，針對AAD的預(yù)防和治療，在臨床上應(yīng)用的微生態(tài)制劑的品規(guī)較多，如單種菌群制劑、復(fù)合菌群制劑等。按照菌群來分，主要有雙歧桿菌、乳酸桿菌、芽孢桿菌、糞腸球菌、酪酸梭菌和布拉氏酵母菌等。
3.1雙歧桿菌制劑
雙歧桿菌是人和哺乳動(dòng)物回腸末端及大腸內(nèi)最主要的生理性菌群，是革蘭陽性無芽孢桿菌，專性厭氧菌，不具抗酸性，容易被胃酸、抗菌藥物破壞。因此最恰當(dāng)?shù)姆梅椒ㄊ秋埡鬁厮头?，同時(shí)多飲水，以便雙歧桿菌更快地通過胃部到達(dá)腸道，減少在胃部的破壞[12]。目前上市的主要有雙歧桿菌活菌膠囊（麗珠腸樂?）以及復(fù)方制劑有雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（思連康?）、雙歧桿菌三聯(lián)活菌（培菲康?）。根據(jù)雙歧桿菌的作用機(jī)制[13]，雙歧桿菌制劑不宜與瀉下藥如酚酞片、石蠟油、蓖麻油、甘露醇等合用，因?yàn)闉a下藥加快腸道排空，不利于雙歧桿菌的定植粘附及定植作用的發(fā)揮。但是蒙脫石散等止瀉藥能輔助雙歧桿菌特異性粘附于腸上皮細(xì)胞，促進(jìn)其定植增長，二者合用治療小兒秋季腹瀉效果明顯優(yōu)于單用蒙脫石散[14]。對雙歧桿菌不敏感的抗菌藥物如氨基糖苷類、喹諾酮類、磺胺類等，可同時(shí)合用，但是對雙歧桿菌敏感的抗菌藥物如青霉素、萬古霉素、林可霉素、頭孢菌素等不得同時(shí)合用[15]。閆翔等[16]進(jìn)行了雙歧桿菌三聯(lián)活菌片預(yù)防抗菌藥物相關(guān)性腹瀉的對照組研究，結(jié)果預(yù)防組（雙歧桿菌三聯(lián)活菌片）腹瀉發(fā)生率、腹瀉次數(shù)、腹瀉持續(xù)時(shí)間與對照組（蒙脫石散）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，雙歧桿菌三聯(lián)活菌片在預(yù)防抗菌藥物相關(guān)性腹瀉效果明顯。
3.2乳酸桿菌制劑
乳酸桿菌是近年來研究較多的益生菌之一，為兼性厭氧菌，在無芽孢桿菌中耐酸性最強(qiáng)，常用的益生乳酸桿菌主要有嗜酸乳酸桿菌、保加利亞乳酸桿菌、發(fā)酵乳酸桿菌、植物乳酸桿菌等。文獻(xiàn)報(bào)道，復(fù)合乳酸菌膠囊聯(lián)合蒙脫石散可顯著縮短腹瀉時(shí)間，提高治療效果[17]。乳酸桿菌制劑儲(chǔ)存溫度不得超過20℃，對于乳酸桿菌不敏感的抗菌藥物如青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類、四環(huán)素類、喹諾酮類可以合用[18]，但是，鉍劑、藥用炭等因?yàn)閷θ樗峋哂幸种啤⑽交驓缱饔?，所以不能與乳酸桿菌制劑合用。毛華軍等[19]通過臨床對照研究表明，復(fù)合乳酸菌膠囊能有效降低小兒肺炎患者抗菌藥物相關(guān)性腹瀉的發(fā)病率及縮短病程，應(yīng)用具有積極的臨床意義。
3.3 芽孢桿菌制劑
是一類需氧菌，能夠形成芽孢，與普通的乳酸桿菌相比，有諸多優(yōu)點(diǎn)，如耐高溫，可以常溫儲(chǔ)存（＜40℃），耐酸堿，不易被胃酸、膽汁酸破壞；可以消耗大量的氧，維持腸道厭氧環(huán)境，抑制病原菌的增長，保證腸道的微生態(tài)平衡，具有平衡和穩(wěn)定乳酸桿菌的作用；可以產(chǎn)生蛋白酶、淀粉酶、脂肪酶及多種氨基酸，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)和消化，改善腸道吸收。目前使用的菌株主要有枯草芽孢桿菌、地衣芽孢桿菌、蠟樣芽孢桿菌。芽孢桿菌進(jìn)入腸道后，抑制葡萄球菌、酵母樣菌等致病菌的生長，可通過奪氧生物效應(yīng)使腸道缺氧，有利于厭氧菌大量生長，促進(jìn)雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌、消化鏈球菌等益生菌生長[20]。臨床常用的枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊(美常安?)對阿莫西林耐藥，可與其同時(shí)使用；但對多種抗菌藥物如克林霉素、環(huán)丙沙星、頭孢噻肟等敏感，合用時(shí)應(yīng)錯(cuò)開使用時(shí)間[21]。余紹青等[22]報(bào)道，老年人在靜脈聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物治療合并口服枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊能減少AAD的發(fā)生率。
3.4酪酸梭菌制劑
酪酸梭菌屬于厭氧菌。酪酸梭菌制劑是新一代微生態(tài)活菌制劑，可常溫儲(chǔ)存，耐受胃酸。酪酸梭菌的主要代謝產(chǎn)物酪酸(丁酸)，是腸道上皮組織細(xì)胞再生和修復(fù)的重要營養(yǎng)物質(zhì)，促進(jìn)受損的腸粘膜修復(fù)，加強(qiáng)腸道上皮屏障功能，抵御有害細(xì)菌及毒素侵入[23]；酪酸可提供能量，使腸粘膜敏感性降低、耐受性增強(qiáng)，有效消除腹瀉、腹痛和腹部不適等癥狀；可以產(chǎn)生B 族維生素、維生素K、消化酶等物質(zhì)，促進(jìn)機(jī)體對營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收，增加患兒食欲，起到營養(yǎng)保健作用[24]。 文獻(xiàn)報(bào)道，酪酸梭菌對青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類抗菌藥物敏感，而對于頭孢菌素、氨基糖苷類、磺胺類抗菌藥物耐藥[14]。因此，必須使用抗菌藥物時(shí)，應(yīng)注意避免聯(lián)用，使得療效降低。酪酸梭菌制劑可以調(diào)理人體胃腸功能，能大幅度降低偽膜性腸炎的發(fā)病率；對菌群失調(diào)引起的腹瀉，抗菌藥物相關(guān)性腸炎等有良好療效[25].
3.5布拉氏酵母菌制劑
與前述的細(xì)菌性微生態(tài)制劑不同，屬于非致病性真菌類生物止瀉劑，是通過隨機(jī)、雙盲、對照試驗(yàn)證實(shí)有效的微生態(tài)制劑。在腸道，可以充當(dāng)益生菌，輔助重建腸道微生態(tài)菌群的平衡，獨(dú)特的作用機(jī)制[26-27]包括：①釋放短肽蛋白中和或降解細(xì)菌毒素，從而直接抑制致病微生物的生長繁殖及其對黏膜上皮細(xì)胞的黏附和侵襲；②激活網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和補(bǔ)液系統(tǒng)，提高人小腸免疫球蛋白的產(chǎn)生，增強(qiáng)宿主的免疫功能；③激活鋅結(jié)合蛋白酶的活性，使腸道通過代謝釋放多胺類物質(zhì)，促進(jìn)黏膜再生修復(fù)，改善宿主的腸道吸收功能；④具有抗微生物和抗毒素的作用，增強(qiáng)腸道的免疫功能，并對腸粘膜有營養(yǎng)作用。
布拉氏酵母菌較細(xì)菌性微生態(tài)制劑相比，具有抗胃酸、膽酸，耐受抗菌藥物，存活時(shí)間長，可常溫儲(chǔ)存等諸多優(yōu)點(diǎn)。近年來對于布拉氏酵母菌防治腹瀉的關(guān)注日益增加，其臨床療效的相關(guān)研究也越來越多。布拉氏酵母菌作為抗菌藥物相關(guān)性腹瀉的預(yù)防或治療用藥，與對照組相比，明顯降低AAD發(fā)生率，減少日大便次數(shù)，縮短腹瀉持續(xù)時(shí)間，具有顯著的療效[28-29]。
4 微生態(tài)制劑使用注意事項(xiàng)
微生態(tài)制劑是一類比較安全的藥物，特別是雙歧桿菌、乳酸桿菌是構(gòu)成人體腸道正常菌群的主要菌種。作為益生菌制劑最基本的條件之一是益生菌菌株是安全的，不會(huì)引起感染。
微生態(tài)制劑與抗菌藥物的配伍問題一直是研究者關(guān)注的焦點(diǎn)，微生態(tài)制劑體外藥物敏感性試驗(yàn)，為臨床提供了用藥依據(jù)。對于存在配伍禁忌的抗菌藥物和微生態(tài)制劑，臨床上可采用間隔序貫療法[30]，即先用抗菌藥物對癥支持治療，間隔2～3小時(shí)后給予微生態(tài)制劑，這樣可減少抗菌藥物對微生態(tài)菌群的破壞，提高療效。需要提及的是，部分中草藥如黃芩、黃連、板藍(lán)根、連翹等中藥會(huì)影響部分微生態(tài)制劑的活性，服用時(shí)分開服用[31]。微生態(tài)制劑宜用低于40℃的溫開水送服，以防止其有效成分受高溫破壞[32]。
抗菌藥物相關(guān)性腹瀉防治的關(guān)鍵是避免抗菌藥物的不合理應(yīng)用，尤其是廣譜抗菌藥物，嚴(yán)格掌控療程，并及時(shí)停藥，同時(shí)給予微生態(tài)制劑，以重建腸道微生態(tài)平衡，并采用營養(yǎng)支持對癥治療。
參考文獻(xiàn)略。
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