醫(yī)藥地理/Cheryl Chen & Daniel
近期，TauRx制藥公司的阿爾茨海默癥（AD）新藥LMTM的III期臨床研究面臨失敗。該藥與AD標(biāo)準(zhǔn)治療藥物聯(lián)合治療患者在認(rèn)知方面功能障礙時未見受益。影像學(xué)檢查結(jié)果也未發(fā)現(xiàn)兩個受試劑量的治療能減緩患者腦萎縮進(jìn)程。LMTM是亞甲基藍(lán)的衍生物，通過抗tau蛋白抑制神經(jīng)纖維纏結(jié)，而這是AD的主要病理變化之一。
本次臨床試驗(yàn)以失敗告終，但亞組分析結(jié)果給我們很多啟示。盡管總體上891例患者未達(dá)到臨床終點(diǎn)，但其中單藥治療組15%（136例）的患者接受ADAS-cog和ADCS-ADL評分均呈現(xiàn)劑量依賴性顯著改善、腦室擴(kuò)大減緩。由于樣本量太少，我們無法直接下定論，所有假設(shè)需要后續(xù)研究進(jìn)一步驗(yàn)證，但是LMTM仍充滿希望。
科學(xué)家們并不認(rèn)為此次臨床試驗(yàn)的失敗代表tau蛋白這一靶點(diǎn)的失敗。 “臨床試驗(yàn)未達(dá)到終點(diǎn)的因素很多，可能是候選藥物不夠好，也可能是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理，或者是這個靶點(diǎn)的機(jī)制有誤。”阿爾茨海默癥協(xié)會創(chuàng)始人James Hendrix說，“但要否定這一靶點(diǎn)，我們還需要更多的證據(jù)?！?/p>
由于目前沒有很好的候選藥物靶向β淀粉樣蛋白（Aβ），加上tau蛋白成像技術(shù)的發(fā)展，抗tau蛋白的產(chǎn)品線仍在不斷開發(fā)。近年來，各大制藥企業(yè)至少有5個抗tau蛋白療法進(jìn)入I期臨床研究，其中包括疫苗、抗體和小分子藥物。
抗tau藥物產(chǎn)品線中，進(jìn)展最火熱的是疫苗類藥物，通過激活免疫系統(tǒng)幫助患者清除過多的tau蛋白。ACI-35（楊森/AC Immune）是一種磷酸化tau蛋白特異性疫苗，目前處于I期臨床試驗(yàn)。AXON公司的AADvac1的II期臨床研究今年正式啟動，AADvac1可激發(fā)身體產(chǎn)生抗體來針對病變tau蛋白進(jìn)而治療AD和其它病理tau蛋白。Tau蛋白的纏結(jié)一般在確診前就有多年的累積，疫苗的優(yōu)勢在于它能形成長效的預(yù)防和保護(hù)。
另一類抗tau藥物是抗體，能精確調(diào)控并靶向不同形式的tau蛋白，繼而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。2014年BMS公司的抗tau抗體BMS-986168進(jìn)入了I期臨床試驗(yàn)。該抗體的開發(fā)利用了來源于AD患者的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，并靶向胞外tau蛋白N端片段。該抗體也在進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）患者上開展I期臨床試驗(yàn)，與AD不同的是，PSP是tau蛋白病變的神經(jīng)退行性疾病，不伴隨有Aβ的聚集。這一臨床試驗(yàn)?zāi)芨又苯犹禺惖卣f明抗tau抗體的療效，將于明年中旬完成。艾伯維也于2015年開始 C2N-8E12在PSP患者上的 I 期試驗(yàn)，這款藥物由艾伯維與 C2N Diagnostics 共同開發(fā)，靶向胞外聚集型tau蛋白。另外，基因泰克和AC Immune 合作研發(fā)的抗體RO7105705也在輕度AD患者和健康人群身上進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)。
抗體藥物靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)面臨最大的挑戰(zhàn)是如何透過血腦屏障而達(dá)到療效，對于tau蛋白來說更困難的是，這些蛋白纏結(jié)存在于細(xì)胞內(nèi)，抗體藥物難以到達(dá)。Genentech的Gai Ayalon表示，其近期的研究結(jié)果與過去的報(bào)道相反，抗tau的抗體藥物只需要結(jié)合胞外的tau蛋白即可起效，因?yàn)閠au蛋白主要在神經(jīng)元中穿梭而不是在胞內(nèi)纏結(jié)。另外，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中胞外tau蛋白水平相對較低，即使僅有少量的抗體能透過血腦屏障也足夠抑制穿梭于胞外的tau蛋白。
默克公司與Alectos公司合作開發(fā)基于小分子的間接抑制tau蛋白的療法。O-linked N-acetylglucosaminidase（O-GlcNAcase）是一種被認(rèn)為參與了AD病程發(fā)展的酶，通過抑制O-GlcNAcase能抑制O-GlcNAc從tau蛋白上剪切下來，從而間接抑制 tau蛋白的過度磷酸化。O-GlcNAcase抑制劑MK-8719已完成I期臨床試驗(yàn)，將在PSP患者上開展II期試驗(yàn)。另外，過去還有多個公司開發(fā)小分子抑制劑靶向GSK3（糖原合成酶激酶3），GSK3調(diào)控tau蛋白的翻譯后修飾，能使tau蛋白過度磷酸化。Noscira公司的GSK3抑制劑II期臨床試驗(yàn)宣告失敗，隨后Noscira公司也面臨倒閉。其他公司如賽諾菲和阿斯利康也終止了該靶點(diǎn)的研究。
AD治療藥物的療效驗(yàn)證是非常困難的，許多處于晚期臨床試驗(yàn)的候選藥物都未能滿足主要終點(diǎn)，但是多個制藥企業(yè)仍不惜一切代價(jià)地努力攻破這一難關(guān)，期待在不久的將來AD治療能迎來新篇章。
